レッドミート：TMAOは慢性腎臓病（CKD）発症リスクの上昇・腎機能の速い低下と関連

レッドミートの問題点の一つ：ホスファチジルコリンが腸内細菌と肝臓のフラビン含有モノオキシゲナーゼ3（FMO3）によってトリメチルアミン-N-オキシド（TMAO）に代謝

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• 経口投与されたTMAOは、Ang II誘発性高血圧を悪化させます。抗生物質は、TMAOの生成を減少させることにより、Ang II誘発性高血圧を軽減します。
• 高濃度のTMAOは、輸入細動脈と腸間膜動脈を収縮させ、血圧を上昇させます。
• 低濃度のTMAOは、PERK/ROS/CaMKII/PLCβ3/Ca2+経路を活性化することにより、Ang II誘発性の血管収縮と急性血圧反応を増強します。

Metabolite in Red Meat Increases Kidney Disease Risk (medscape.com)

Trimethylamine N-oxide（TMAO）は、食事性のL-カルニチン（主に赤身の肉から）やコリン（様々な動物性食品から）の代謝によって生成される腸内細菌由来の代謝物です。実験モデルでは、TMAOが腎損傷や間質性線維化を引き起こすことが示されています。
この研究では、TMAOは独立して、慢性腎臓病（CKD）の発症リスクの上昇や人間の腎機能の速い低下と関連していました。
これらの発見は、TMAOがCKDの予防と治療のための新たなリスク因子および介入対象である可能性を示唆しています。
【方法論】
研究対象は、基準時にCKDがない（推定糸球体濾過率[eGFR]が60 mL/min/1.73 m^2以上）二つのコミュニティベースの前向きコホートからの10,564人の参加者でした。
発症CKDは、基準時からのeGFRの低下が30%以上で、eGFRが60 mL/min/1.73 m^2未満と定義されました。
【キーポイント】
中央値9.4年の間に979のCKD発症イベントが発生しました。
基準時のTMAOと総肉摂取量の相関は小さいものの統計的に有意でした（ρ = 0.08）。
社会人口統計、ライフスタイル、食事、心血管リスク因子の調整後、高い血中TMAOはCKD発症の2倍以上の増加と関連していました（最上位群と最下位群のハザード比2.24）。
高いTMAOレベルは、より大きな年間eGFR低下（最上位群と最下位群のeGFR変化 = −0.43 mL/min/1.73 m^2/年）とも関連していました。
他の主要なCKDリスク因子と比較した場合、最上位と最下位のTMAO群の関連（−0.43 mL/min/1.73 m^2/年）は、10歳年齢が高いごと（−0.43）や糖尿病の存在（−0.51）、黒人と非黒人の比較（−0.28）、10 mmHgの収縮期血圧（−0.16）と比較しても類似またはそれ以上でした。
【実践での応用】
「TMAOレベルは、食事のようなライフスタイルや薬物介入によって大きく変更可能です。患者のTMAOを下げるための新薬を使用するだけでなく、一般人口のTMAOを下げる食事介入は、慢性腎臓病の発症の低リスクかつコスト効率の良い予防戦略になる可能性があります…これらの発見は、TMAOを下げるライフスタイルや薬物介入がCKDの発症と進行を防ぐかどうかを調査する未来の研究を支持します。」

Wang, Meng, W H Wilson Tang, Xinmin S Li, Marcia C de Oliveira Otto, Yujin Lee, Rozenn N Lemaitre, Amanda Fretts, ほか. 「The Gut Microbial Metabolite Trimethylamine N-oxide, Incident CKD, and Kidney Function Decline」. Journal of the American Society of Nephrology : JASN, 2024年4月9日, 10.1681/ASN.0000000000000344 . .

【背景】Trimethylamine N-oxide（TMAO）は、食事性のホスファチジルコリンおよびカルニチンの腸内細菌由来の代謝産物です。実験的に、TMAOは腎損傷や間質性線維化を引き起こします。特に新発の慢性腎臓病（CKD）に関して、TMAOと腎臓のアウトカムとの間の展望的な関連についてはあまり知られていません。私たちは、高い血中TMAOレベルが新発CKDのリスクの上昇および腎機能の低下速度の増加と関連していると仮説を立てました。
【方法】私たちは、推定糸球体濾過率（eGFR）が60 mL/min/1.73m2以上の2つのコミュニティベースの前向きコホートから10,564人の参加者を含めて新発CKDを評価しました。TMAOは基準時および1回のフォローアップ訪問時に標的質量分析法を使用して測定されました。クレアチニンとシスタチンCはフォローアップ中に最大4回測定され、それらを使用してeGFRを計算しました。新発CKDは、基準時からのeGFRの低下が30%以上で、結果としてeGFRが60 mL/min/1.73 m2未満と定義されました。時間変動のCoxモデルを用いて、社会人口統計、ライフスタイル、食事、心血管疾患リスク因子を調整して、シリアルTMAO測定と新発CKDの関連を評価しました。少なくとも1回のフォローアップeGFR測定がある10,009人の参加者における年間化されたeGFR変化の関連は、リニア混合モデルを用いて評価されました。
【結果】中央値のフォローアップ期間は9.4年（四分位範囲: 9.1-11.6年）で、979件の新発CKDイベントが発生しました。
高いTMAOレベルは、新発CKDのリスクの増加（第2から第5四分位 vs 第1四分位 HR[95%CI]= 1.65 [1.22-2.23], 1.68 [1.26-2.25], 2.28 [1.72-3.02], 2.24[1.68-2.98], それぞれ）およびより大きな年間化されたeGFRの低下（第2から第5四分位 vs 第1四分位の年間化されたeGFR変化= -0.21 [-0.32, -0.09], -0.17 [-0.29, -0.05], -0.35 [-0.47, -0.22], -0.43[-0.56, -0.30], それぞれ）と関連し、量的反応関係が認められました。
これらの関連は、検討された異なる人種/民族グループで一貫していました。eGFRの低下との関連は、糖尿病、10 mmHgの高い収縮期血圧、10歳の高齢、および黒人種といった確立されたCKDリスク因子と同等またはそれ以上でした。
【結論】コミュニティベースの米国成人において、シリアルな血中TMAO測定の高値は、新発CKDのリスクの増加およびより大きな年間化された腎機能の低下と関連していました。

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卵、牛乳、肝臓、赤身の肉、魚は食事性ホスファチジルコリンの豊富な供給源です。ホスファチジルコリンは、腸内細菌と肝臓のフラビン含有モノオキシゲナーゼ3（FMO3）によってトリメチルアミン-N-オキシド（TMAO）に代謝されます。動物研究によると、TMAOは動脈壁のマクロファージおよびフォーム細胞内のコレステロール蓄積を促進し、これが心血管疾患につながる動脈硬化に寄与することがわかっています[1]。

Wang, Zeneng, Elizabeth Klipfell, Brian J. Bennett, Robert Koeth, Bruce S. Levison, Brandon DuGar, Ariel E. Feldstein, ほか. 「Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease」. Nature 472, no. 7341 (2011年4月1日): 57–63. https://doi.org/10.1038/nature09922 .