痛風：脳リザーブ機能低下・脆弱性と関連
痛風：脳神経変性に対する脳予備能機能温存と脆弱性とでもなるのか？わかりにくい
痛風・高尿酸血症が、アルツハイマー病や血管性認知症などの具体的病名ではなく、脳の器質的変化、特に脳のリザーブ機能に関する神経変性に対する脆弱性と関連するかもしれないという提案
抗酸化作用も有する尿酸の二価性影響がどのように作用するかはこれでは明快に説明されていない。
Topiwala, Anya, Kulveer Mankia, Steven Bell, Alastair Webb, Klaus P. Ebmeier, Isobel Howard, Chaoyue Wang, et al. “Association of Gout with Brain Reserve and Vulnerability to Neurodegenerative Disease.” Nature Communications 14, no. 1 (May 18, 2023): 2844. https://doi.org/10.1038/s41467-023-38602-6 .
痛風における神経変性疾患リスクに関する研究は矛盾している。洞察が得られるかもしれない脳構造の神経画像マーカーとの関係も不明である。ここでは、痛風、脳構造、神経変性疾患発症との関連について検討した。痛風患者は、観察的アプローチと遺伝的アプローチの両方を用いて、全体的および局所的な脳の体積が小さく、脳の鉄分が多いというマーカーを示した。また、痛風患者は、全死因性認知症、パーキンソン病、本態性振戦の発症率が高かった。リスクは時間依存性が強く、認知症発症との関連は痛風診断後3年間で最も高かった。これらの結果は、痛風が脳構造のいくつかの指標と因果関係があることを示唆している。痛風患者の脳予備能の低さは、複数の神経変性疾患に対する脆弱性の高さを説明する可能性がある。運動障害と認知障害は、痛風患者、特に診断後数年間において影響を及ぼす可能性がある。
序文要約 written with ChatGPT4
痛風は最も一般的な炎症性関節炎で、人口の約1～4%に影響を及ぼします。この症候群は、急性の関節痛や腫れという特徴を持ち、これは関節や周囲の組織に一酸化ウリ酸結晶が沈着することで急性の炎症反応が引き起こされるためです。他の多くの臓器系とは対照的に、一般的には脳は影響を受けないと考えられています。しかし、高尿酸血症と神経変性疾患との間に矛盾した関連性を報告する新たな研究が現れています。観察研究では、特にアルツハイマー病のリスクが高尿酸血症で低下すると報告されています。尿酸の抗酸化特性がこの神経保護の可能なメカニズムとして提案されています。しかし、因果関係を探ることができるメンデルランダム化研究では、アルツハイマー病については結果が一致していません。また、高尿酸血症と痛風が高い脳卒中リスクと関連しているとも報告されています。高尿酸血症が治療可能な目標であることを考慮すると、脳への影響を明確にすることは極めて重要です。
痛風と神経変性疾患との関係についての洞察は、これまで探求されていない脳構造との関連性から得られる可能性があります。MRIマーカーは、神経精神疾患の定量的で感度の高い中間エンドフェノタイプを提供します。少数の研究で血清尿酸と脳卒中や認知症のバイオマーカーとの間の関連性が調査されていますが、ほとんどが関連性がないと結論付けています。しかし、これまでに痛風を調査した研究はありません。尿酸分析は小規模で（n < 2500）、多くの潜在的な交絡変数を考慮に入れず、脳構造の一部の側面だけを探求し、観察的アプローチだけを使用しています。私たちは、痛風患者における神経画像マーカーの最初の調査を行いました。観察とメンデルランダム化（MR）のアプローチを組み合わせて、より強力な因果関係の推測を行いました。さらに、痛風と関連する神経変性疾患との関係を探りました。この研究の目的は、痛風と脳構造との関連性が、神経変性疾患リスクとの関連性に洞察を提供するかどうかを評価することでした。
筆者は、痛風と神経変性疾患との関連性について深く探ることが重要であると強調しています。特に、痛風と脳構造との関連性を調査することで、神経変性疾患リスクとの関連性についての洞察が得られる可能性があると指摘しています。また、高尿酸血症は治療可能な対象であり、脳への影響を明らかにすることの重要性も強調しています。
Bardで要約してもらった
英国の人々を対象とした研究で、痛風の人は痛風でない人に比べて脳の体積が小さく、脳内の鉄分濃度が高いことが判明しました。
また、痛風は、特に診断後3年間の認知症リスクの高さと関連していた。
研究者らは、痛風が炎症や酸化ストレスを引き起こすことで脳にダメージを与える可能性があると考えている。
また、痛風は、脳の損傷を補う能力である脳予備能を低下させることで、認知症のリスクを高める可能性があると考えられるという。
この研究は、痛風が脳の健康に重大な影響を及ぼす可能性のある深刻な疾患であることを示す、さらなる証拠となります。
discussion要約 written with ChatGPT4はうまく要約できないよう・・・
この英国の前向きコホート研究では、痛風の既往歴を持つ参加者は、全体的および地域的な脳容量が小さく、脳内鉄分が高かったことが示されました。MR分析から、痛風が脳構造に因果的に関連していることが示唆されました。痛風は、診断後最初の3年間で特に多い、いくつかの神経変性疾患の発症率が高かった。痛風患者の脳のリザーブが低いため、認知症に対する脆弱性が説明されるかもしれません。
痛風の神経画像研究はこれまでになく、尿酸の調査は少数であり、2つの例外を除き、脳血管疾患のマーカーのみを調べました。一つの研究では、尿酸過剰が白質萎縮を増加させることを報告し、別の研究では、海馬体積との間に相関関係がないことを報告しました。私たちはこれらの結果を再現しましたが、尿酸とWMH（白質高信号域）との間の報告された肯定的な関係は再現しませんでした。方法論の違いが原因である可能性があります。UKBでは、WMH体積は自動的に計算されましたが、前の研究では視覚的な評価が使用されました。私たちは、全体的な灰白質、小脳（運動および非運動領域）、脳幹、ストリアトゥム脳体積との関連を見つけました。痛風患者は、本質的な振戦の発症率が高かった。本質的な振戦の神経生物学的相関は不明ですが、小脳萎縮とのリンクが示されています。これは高度に異質なカテゴリを構成する可能性があるため、これらの結果の解釈には慎重です。基底核での鉄分の高さと尿酸過剰との関連は、加齢、アルツハイマー病、パーキンソン病、そして最近のアルコール摂取との関連を反映しています。私たちのMRの結果は、関連性の下にある因果関係を支持します。これらの脳の発見は全体として、尿酸過剰がアルツハイマー病に因果的影響を及ぼすという最近の主張をさらに支持します。
痛風が脳容量にどのように影響を及ぼすかのメカニズムは不明です。尿酸過剰は動脈硬化と関連しているとされ、脳の微小血管損傷と関連しています。これはアロプリノール治療により改善する可能性があります。あるいは、有毒な代謝経路が原因である可能性もあります。興味深いことに、血圧を制御することで、痛風と脳容量との関連が減少することを見つけました。これは潜在的な仲介メカニズムとして示唆されています。尿酸は白質の微細構造の測定値と関連していましたが、WMHとの関連は観察されませんでした。一つの説明として、より健康なUKBの画像化サブセットには選択バイアスがあるため、WMHがまだ表れていない可能性があります。特に注目すべきは、尿酸過剰の最も強い関連性は後頭部脳領域にあったが、WMHの体積計算は前部循環のみを含むことです。少なくとも健康な個体では、尿酸が血液脳関門を通過できるかどうかは不明です。基底核の鉄分濃度が高い原因として、痛風の炎症反応や、腎機能を制御した後に観察された排尿による鉄の排出が低下している可能性があります。逆に、食事によるフェリチン（鉄の血液測定値）が高いことが、尿酸レベルを高める可能性があります。
このサンプルでは、痛風は認知症の発症率が高いことと関連していました。これは、観察研究で保護効果があると以前に主張されていた結果と矛盾しています。最近の小規模なメタ分析では、全体的に痛風との関連は証拠がないとされましたが、2つの研究に基づいてアルツハイマー病に対する可能な保護効果が示唆されました。私たちの知る限り、痛風と認知症との間のMR研究は2つしかありませんでしたが、どちらもアルツハイマー病との間に有意な関連性は報告されていませんでした。低い統計的パワーは、弱い器具バイアスにより、これらの解釈を制限します。血管性認知症などの他の認知症のサブタイプとの間の因果関係は、大規模なGWASが利用できないために制限されています。私たちは痛風が全体的な脳容量を小さくすることと関連していることを見つけましたが、アルツハイマー病や血管性認知症の典型的な画像化マーカー、例えば海馬体積や白質高信号域との関連は観察されませんでした。代わりに、痛風が複数の神経変性病理に因果的な役割を果たしていると提案し、脳の脆弱性モデルを提案します。これは、せん妄などでよく認識されている現象です。全体的な脳容量は通常、脳のリザーブ、つまり一部の人々が認知的な変化が現れる前に脳の病理に対処するための脳の構造的特性の代理として考えられます。痛風後の神経変性病のリスクが時間的に強い勾配を持つことは興味深いです。
我々は3つの仮説を提案します。まず、死亡は競合するリスクです。第二に、選択的な検出バイアスが存在する可能性があります。痛風の診断を受けると、初期には頻繁に医療チェックが行われ、その際に認知問題が発見される可能性があります。第三に、痛風の急性発作で炎症反応が起こると、全体的な衰退が引き起こされる可能性があります。慢性炎症は、アルツハイマー病の発症と進行に重要な役割を果たしていると考えられています。
研究の制約には、UKBの参加者が健康な個体と比べて一般的により健康である選択バイアスがあることが挙げられます。これは尿酸と脳の血管疾患マーカーとの関連性を過小評価している可能性があります。また、我々のMR分析の結果は、共有の遺伝的因子が脳の容量と尿酸に影響を与える可能性があることを示唆しています。我々の結果は、尿酸と脳の白質経路との間の関連性を示していますが、これにはDTIのような高度な画像化手法を使用する必要があります。
結論として、我々の結果は痛風が脳の構造に影響を与え、神経変性疾患のリスクを増加させる可能性を示唆しています。これは痛風の患者が認知症に対して脆弱であるという既存の認識を補強します。さらなる研究が必要ですが、これはアロプリノールなどの尿酸降下薬が認知症のリスクを低減する可能性があることを示唆しています。
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