メラトニンがインフルエンザウィルスによるCOPD急性増悪を改善する可能性

2024年5月7日 10:02

Xu, Meng-Meng, Jia-Ying Kang, Qiu-Yan Wang, Xing Zuo, Yuan-Yuan Tan, Yuan-Yuan Wei, Da-Wei Zhang, Ling Zhang, Hui-Mei WuとGuang-He Fei. 「Melatonin improves influenza virus infection-induced acute exacerbation of COPD by suppressing macrophage M1 polarization and apoptosis」. Respiratory Research 25, no. 1 (2024年4月27日): 186. https://doi.org/10.1186/s12931-024-02815-0 .

背景
インフルエンザAウイルス（IAV）は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）の急性増悪（AECOPD）において非常に一般的な呼吸器ウイルスです。IAV感染は異常なマクロファージの極性化を引き起こし、サイトカインストームを増幅させる可能性があります。メラトニンは抗炎症および抗IAV感染の潜在的効果を発揮しますが、IAV感染誘発AECOPDに対するその効果は十分に理解されていません。

方法
COPDマウスモデルは、連続24週間のたばこ煙暴露によって確立され、肺機能の検出によって評価されました。AECOPDマウスモデルは、COPDマウスにインフルエンザA/H3N2株を気管内霧化して確立され、メラトニン（Mel）を腹腔内注射しました。次に、肺胞マクロファージ（AMs）の極性化は、気管支肺胞洗浄（BAL）細胞のフローサイトメトリーによって分析されました。さらに、IAV感染したたばこ煙抽出物（CSE）で刺激されたRaw264.7マクロファージで、メラトニンのマクロファージ極性化への効果を分析しました。また、メラトニン受容体（MTs）の役割は、MTs拮抗薬であるルジンドールを用いて、マクロファージの極性化とアポトーシスを調節する能力について決定されました。

結果
現在の結果は、IAV/H3N2感染が肺機能（FEV20,50/FVCの減少）を悪化させ、COPDマウスにおいてより高いAMsの二重極性化を伴う肺損傷を悪化させたことを示しました。メラトニン療法は、IAV核タンパク質（IAV-NP）の蛋白質レベルと肺マクロファージのM1極性化を減少させることによって、AECOPDマウスの気流制限と肺損傷を改善しました。さらに、CSEで刺激されたRaw264.7細胞では、IAV感染はMT1の発現減少を伴いマクロファージの二重極性化をさらに促進しました。メラトニンは、ルジンドールの追加によって反映されたMTs経由でSTAT1のリン酸化、M1マーカー、およびIAV-NPのレベルを減少させました。重組IL-1βはメラトニンのIAV感染およびSTAT1駆動M1極性化への抑制効果を減少させたが、その変換酵素阻害剤VX765はそれらへのメラトニンの抑制効果を強化しました。さらに、メラトニンは、MTs経由でIL-1β/STAT1シグナリングを抑制することによって、IAV感染誘発アポト

ーシスを抑制しました。

結論
これらの発見は、メラトニンがMTs依存的な方法でIL-1β/STAT1駆動マクロファージM1極性化およびアポトーシスを抑制することにより、IAV感染、肺機能、およびAECOPDの肺損傷を改善することを示唆しています。メラトニンは、インフルエンザウイルス感染誘発AECOPDの潜在的治療剤として考慮されるかもしれません。

グラフィカルアブストラクトたばこ刺激とIAV感染によるAECOPDモデルにおけるメラトニンによるマクロファージ極性化およびアポトーシスの調節効果の概略的メカニズム。

序文要約：

インフルエンザウイルス感染は、世界中で巨大な疾患負担を引き起こす深刻な公衆衛生問題です。WHOは季節性インフルエンザが世界人口の57%に影響を与え、年間約300万から500万件の重症例と29万から65万件の呼吸器関連死亡を引き起こすと推定しています。
インフルエンザウイルスは主にA型、B型、C型の3タイプに分けられ、A型とB型が季節性インフルエンザの流行を引き起こす傾向にあります。中国本土では、A/H3N2型が最も長い平均流行期間を持ち、次いでB型とA/H1N1型が続きます。
インフルエンザウイルス感染は肺上皮の損傷と白血球の浸潤を引き起こしやすく、気道サイトカインストームを誘発する可能性があります。マクロファージは多機能な表現型に極性化することができ、異なる刺激に応じて変化します。
タバコの刺激は、肺マクロファージをM1型（通常はSTAT1シグナルによって引き起こされる）に極性化させ、COPDの肺損傷を悪化させることがあります。一方、M2型マクロファージは、STAT6シグナルによって誘導され、COPDの肺損傷とも密接に関連しています。
メラトニンは主に松果体で合成・放出され、睡眠や概日リズムの調節に関与する一方、その受容体を介して抗炎症・抗酸化作用を発揮します。
COPD患者ではメラトニンの血清レベルが低下し、COPDの症状が悪化するとさらに減少する傾向にあります。メラトニンは、肺アポトーシスや細胞質ストレスを減少させる効果があるとされています。
本研究は、メラトニンがタバコの煙によるCOPDマウスのIAV感染誘発肺急性損傷を改善するかどうか、およびその保護効果に寄与するシグナル伝達メカニズムを特定することを目的としています。

メラトニンによるAECOPDマウスの肺損傷への保護効果。空気群、COPD（CS暴露）群、AECOPD（煙＋H3N2）群、AECOPD＋メラトニン（Mel、30 mg/kg）群の代表的なマウスの肺形態。H&E染色されたセクションのマウス肺組織の代表的な肺胞および気管支の光学顕微鏡写真（b）、各群の肺損傷スコアの個々の値（c）、肺胞中隔肥厚スコア（d）、および肺胞の平均直線間隔（Lm）（e）（元の倍率×50、×250、×500）。各群の肺組織均質液からのMT1/2（f）、IAV-NP、カスパーゼ1（g）からGAPDHへの発現をウェスタンブロット分析で調べた。データは平均±SD（n≥3）で表される。*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001、****p<0.0001

Discussion要約

長期的なタバコの煙曝露は肺に毒素を蓄積させ、プロ炎症性およびプロアポトーシス因子を上昇させ、最終的にCOPDを引き起こします。
細菌およびウイルスの感染はCOPDの症状の悪化を容易に引き起こす。
マクロファージの極性化は、COPD肺組織における「損傷-修復」プロセスとアポトーシスの主な原因です。
メラトニンは抗炎症および抗アポトーシス機能を持つ認識された神経ホルモンであり、この研究でIAV感染を抑制し、肺機能を改善し、タバコの煙誘発のCOPDマウスにおけるIAV感染誘発の肺損傷から保護することが確認されました。
メラトニンは、MTs依存的な方法でIL-1β/STAT1シグナリングを抑制することにより、マクロファージのM1極性化とアポトーシスを抑制します。
COPD患者の肺微小環境においてマクロファージが明らかに増加しており、肺胞マクロファージと肺間質マクロファージが主に含まれています。
タバコの刺激により循環する単球が肺に移動し、肺胞マクロファージに分化します。
COPD患者のBALFには、M1およびM2表現型のマクロファージが大量に存在します。
メラトニンは、ウイルスの侵入と複製を減少させ、NF-κBシグナリングとiNOS、COX2（M1マーカー）の発現を抑制することにより、全身の炎症を抑制します。
メラトニン受容体（MTs）はメラトニンの調節効果に関与しており、H3N2と共刺激された場合、MT1の発現は減少しますが、MT2の変化は顕著ではありません。
高レベルのIL-1βは重度のインフルエンザウイルスまたはSARS-CoV2感染の顕著な特徴であり、IAV感染によりIL-1β mRNAの発現が約200倍に上昇します。
アポトーシスはCOPDの特徴的な特徴であり、肺損傷や肺気腫と密接に関連しています。
タバコの煙はDNA損傷を引き起こす複数の有毒物質を含み、プロ炎症およびプロアポトーシスシグナルを活性化します。
メラトニンは、MTs依存的な方法でIL-1β/STAT1シグナリングを抑制することにより、アポトーシスを抑制します。

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