腸肝系の重要性：リファキサミンによるアルコール関連肝疾患における肝線維化予防効果

最下段に、候補機序論文の一つ記載あり
あくまで、節酒・禁酒が主だが、どうしてもできない場合など代替的・補助的には有用なのだろう

Israelsen, M. et al. Rifaximin-α for liver fibrosis in patients with alcohol-related liver disease (GALA-RIF): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol. Hepatol. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(23)00010-9 (2023) - DOI - PubMed

Rifaximin-α for liver fibrosis in patients with alcohol-related liver disease (GALA-RIF): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial

【背景】 アルコールは、世界的に肝臓関連死亡の主な原因となっています。腸-肝系は、アルコール関連肝疾患の重要なドライバーと考えられている。Rifaximin-αは、肝硬変患者において、腸管バリア機能を改善し、全身性の炎症を抑制する。我々は、アルコール関連肝疾患患者において、リファキシミン-αの有効性と安全性をプラセボと比較することを目的とした。

【方法】 GALA-RIFは、デンマークのオーデンセ大学病院で行われた医師主導の無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単施設、第2相試験である。参加資格は、現在または過去にアルコールの過剰摂取（女性は1日24g以上、男性は1日36g以上のアルコールを1年以上摂取）、生検で証明されたアルコール関連肝疾患、過去に肝不全のない成人（18～75歳）である。患者は、Webベースの無作為化システムを通じて、リファキシミン-α（550mg）を1日2回経口投与する群とマッチさせたプラセボを18カ月間投与する群にランダムに割り付けられた（1：1）。無作為化は4人のブロックで行われ、線維化ステージとアルコール断ちによって層別化された。参加者、治験依頼者、治験責任医師、治験に参加した看護師は、無作為化の結果についてマスクされていた。
主要評価項目は、Kleiner線維化スコアによる、ベースラインから18ヶ月の治療までの少なくとも1つの線維化ステージの組織学的低下であった。また、ベースラインから18カ月までに少なくとも1つの線維化ステージで進行した患者数を評価しました。
主要解析は、per-protocol集団とmodified intention-to-treat集団で行い、安全性はfull intention-to-treat集団で評価しました。per-protocol集団は、重篤なプロトコール違反がなく、治療薬の75％以上を摂取し、非服従（4週間以上の治療中断）による試験からの離脱がなかった無作為に割り付けられた全患者と定義された。少なくとも1回の介入を受けた参加者は、修正されたintention-to-treat分析に含まれました。この完了した試験はEudraCTに登録されており、番号は2014-001856-51です。

【所見】 2015年3月23日から2021年11月10日の間に、過度の飲酒歴があり、過去に肝不全を起こしたことのない連続した1886人の患者をスクリーニングし、そのうち136人をリファキシミン-α（n=68）またはプラセボ（n=68）にランダムに割り付けた。患者はすべて白人（100％）、114名（84％）が男性、22名（16％）が女性であった。133名（98％）の患者が少なくとも1回の介入を受け、修正intention-to-treat解析に含まれ、108名（79％）がプロトコルに沿って試験を完了した。
per-protocol解析では、リファキシミン-α群54人中14人（26％）、プラセボ群54人中15人（28％）が18ヵ月後に線維化ステージが減少した（オッズ比1-10［95％CI 0-45-2-68］；p＝0-83）。
修正intention-to-treat解析では、リファキシミン-α群67例中15例（22％）、プラセボ群66例中15例（23％）が18ヵ月後に線維化ステージが低下した（1-05 [0-45-2-44]; p=0-91）。per-protocol解析では、線維化ステージの上昇は、リファキシミン-α群の13人（24％）、プラセボ群の23人（43％）で起こりました（0-42 [0-18-0-98]; p=0-044）。
修正intention-to-treat解析において、線維化ステージの上昇は、リファキシミン-α群13例（19％）、プラセボ群23例（35％）に認められた（0-45 [0-20-1-02];p=0-055）．
有害事象（リファキシミン-α群68例中48例［71％］、プラセボ群68例中53例［78％］）および重篤な有害事象（リファキシミン-α群14例［21％］、プラセボ群12例［18％］）の発生患者数は両群間で同様であった。治療に関連すると判断された重篤な有害事象はなかった。試験中に3名の患者が死亡したが、いずれの死亡も治療に関連したものではないと判断された。

【解釈】 アルコール関連肝疾患患者において、リファキシミン-αは肝線維化の進行を抑制する可能性がある。これらの知見は、多施設共同第3相試験で確認する必要がある。

【www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。】
【Funding】 The EU Horizon 2020 Research and Innovation Program and The Novo Nordisk Foundation.

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Rifaximin

Rifaximin, 総称名リフキシマ一般名リファキシミン
肝性脳症における高アンモニア血症の改善
医療用医薬品 : リフキシマ (リフキシマ錠200mg) (kegg.jp)

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序文

アルコールは肝硬変の主要な原因の一つであり、世界的に見ても肝臓関連死亡の主な原因となっています。肝硬変の前兆である肝線維化は、アルコール関連肝疾患患者の肝臓関連合併症の最も重要な予測因子。 非侵襲的検査が可能になり肝線維化が早期に判明したことから、肝硬変への進行を防ぐ治療薬の必要性は急速に高まっています。。アルコール関連肝疾患患者の肝線維化に対する唯一の治療法はアルコールリハビリテーションですが、成功率は20％から60％で、一時的な再発がよく見られます。したがって、禁酒ができないアルコール関連肝疾患患者の予後を改善するためには、肝線維化の追加治療が必要です。
アルコール関連肝疾患の進行には、腸-肝軸が中心的な役割を果たすと考えられています。肝線維化の重症度、微生物異常、腸管バリア機能の低下との関連は、この仮説を支持しています。
減圧性肝硬変の患者さんには、抗生物質が広く使用されています。リファキシミン-αは、再発性肝性脳症の治療に使用されるリファンピシンの広域スペクトル、殺菌性、非吸収性誘導体。しかし、アルコール関連肝疾患患者におけるリファキシミン-αの線維形成抑制効果や安全性は不明である。
そこで、生検でアルコール関連肝疾患が確認された患者を対象に、リファキシミン-αの18ヶ月間投与による肝線維化に対する有効性と安全性を検討することを目的とした。

Translated with DeepL

discussionのChatGPT-4による要約

GALA-RIF試験: 18か月間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験
リファキシミンαは肝線維症の進行を減少させる可能性があるが、逆転はしない
無症候性のアルコール性肝疾患患者に対して、リファキシミンαが有益かもしれない
アルコール性肝疾患はアメリカとヨーロッパで肝硬変の主要な原因
試験では、リファキシミンα550mgを1日2回18ヶ月間投与
治療法としてリファキシミンαは有望だが、アルコールリハビリが最初の治療法
この研究の強み: 長期の介入期間、非侵襲的マーカーによる評価限定: 肝線維症の減少という主要エンドポイントで有意差がなかったこと
リファキシミンαの効果は他の人種や民族集団で異なる可能性がある
肝生検確認のアルコール性肝疾患患者では、リファキシミンα18ヶ月投与で肝線維症の進行が減少した
腸内微生物叢と腸バリア機能は、アルコール性肝疾患および肝線維症の患者で変化
腸-肝軸はアルコール性肝疾患患者の肝線維症の進行を停止させるための修正可能な標的
肝線維症の進行率はプラセボ群よりもリファキシミンα群で有意に低かった抗菌薬耐性菌の発生リスクはありますが、リファキシミンαは副作用が少なく許容範囲内
この研究では多剤耐性菌やクロストリジウム・ディフィシルは報告されず
アルコール依存症患者はリファキシミンαを二次予防として使用できる
試験期間中、リファキシミンα群でアルコール摂取量が高かったが、肝線維症の進行が低かった
肝線維症の重症度によって治療目標が異なる可能性があります
今後の研究では、これらの問題に取り組む必要がある
リファキシミンαはアルコール性肝疾患患者において肝線維症の進行を抑制する可能性があり、アルコールの禁酒ができない個人には有益である可能性がある。
多くのアルコール依存症患者は長期禁酒に失敗し、再発期間がある
リファキシミンαは飲酒期間中に二次予防として使用される可能性がある
この研究では、3件の死亡が観察されたが、いずれも介入に関連するものではなかった
リファキシミンαが肝疾患患者において死亡リスクを増加させることは報告されていない
この研究の弱点: 肝線維症の減少という主要エンドポイントで有意差がなかったこと
肝線維症の進行を抑制するリファキシミンαの有益な効果は、第3相の多施設試験で検証されるべき
試験の適格基準では、病院の当直病理学者による組織学的評価を使用
肝線維症の重症度に応じて治療目標が異なる可能性があり、進行リスクも異なる
研究対象者は過度の飲酒をしていたが、過度な飲酒はしていなかった
この研究の患者はすべて白人であり、リファキシミンαは他の人種や民族集団で異なる可能性がある
今後の研究では、これらの問題に対処する必要がある
アルコール性肝疾患患者にとって、肝線維症の進行を抑制する可能性があるリファキシミンαは、アルコールの禁酒が困難な患者にも有益である可能性がある。
リファキシミンα治療の長期的な効果や安全性に関するデータがまだ限定的
今後の研究では、長期的な肝臓の健康への影響や、リファキシミンαの使用による抗菌薬耐性の発生リスクを評価する必要がある
患者の治療遵守が肝線維症の進行を抑制する効果に重要な役割を果たす
アルコール性肝疾患の治療においては、心理的および社会的サポートが必要であり、リファキシミンαはその一部として考慮されるべき
個々の患者の特性やリスク因子に応じて、治療戦略を調整することが重要
リファキシミンαの効果は、アルコール性肝疾患患者の幅広い範囲の肝線維症の重症度に対して研究されるべきである
さらなる研究が必要であるが、現在の知見はアルコール性肝疾患患者において肝線維症の進行を抑制する可能性があるリファキシミンαの使用を支持している
リファキシミンα治療を含む包括的な治療アプローチが、アルコール性肝疾患患者の予後を改善する可能性がある。
これらの点を踏まえると、リファキシミンαはアルコール性肝疾患患者において肝線維症の進行を抑制する可能性があり、特にアルコールの禁酒が困難な患者に対して有益である可能性が示唆されています。ただし、今後の研究でさらに検証が必要な点が多く、リファキシミンαを用いた治療戦略は患者の特性やリスク因子に応じて調整されるべきです。また、アルコール性肝疾患の治療においては、心理的および社会的サポートが重要であり、リファキシミンαはその一部として考慮されるべきです。
今後の研究では、以下のような課題に取り組むことが望まれます。
アルコール性肝疾患におけるリファキシミンαの効果を、さまざまな人種や民族集団で検証する
リファキシミンαと他の治療法との併用療法の効果や安全性を評価する
リファキシミンαの用量や投与期間に関する最適化の検討
治療遵守を向上させるための支援策の開発
このような研究が進められることで、アルコール性肝疾患患者におけるリファキシミンαの使用がより明確になり、より効果的な治療戦略が開発されることが期待されます。現在の知見は、リファキシミンαがアルコール性肝疾患患者において肝線維症の進行を抑制する可能性を示しており、アルコール禁酒が困難な患者にとって特に有益である可能性があります。アルコール性肝疾患の治療には、心理的および社会的な支援が重要であり、リファキシミンαはその一部として考慮されるべきです。患者の特性やリスク因子に応じて、包括的な治療アプローチを検討することが重要です。

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Rifaximin-α reduces gut-derived inflammation and mucin degradation in cirrhosis and encephalopathy: RIFSYS randomised controlled trial

Rifaximin-αは、30日目の循環好中球TLR-4発現（p = 0.021）および血漿腫瘍壊死因子α（TNF-α）（p <0.001）を抑制した。Rifaximin-αはoralisation of the gut(腸の口腔化)を抑制し、ムチン分解性のシアリダーゼに富む種、Streptococcus spp、Veillonella atypica and parvula、AkkermansiaおよびHungatellaのレベルを低下させた。リファキシミン-αは、TNF-αおよびインターロイキン-17Eに富む腸内微小環境を促進し、侵入した病原体に対する抗菌応答を増強し、腸のバリア修復を促進した。リファキシミン-α投与者は感染症を発症しにくかった（オッズ比0.21、95％CI 0.05-0.96）。