睡眠障害は必ずしも記憶障害を生じるのではない、PDE4阻害剤やoptogenetic刺激で取り出せるかもしれない情報ストレージの問題

2023年2月14日 10:48

ロフルミラスト（Roflumilast）は経口の選択的長時間型ホスホジエステラーゼ4阻害薬（英語版）の一つである

上記解説表題だと興味を惹かないが、object-location memory:物体位置の記憶のメカニズムで、実は奥が深い話だった.睡眠障害は必ずしも記憶障害の原因となるわけではなく、薬物やoptogenetic刺激がなければ取り出しできない情報storageの最適とはならない事態を生じることらしい

Bolsius YG, Heckman PRA, Paraciani C, Wilhelm S, Raven F, Meijer EL, et al. Recovering object-location memories after sleep deprivation-induced amnesia. Current Biology. 2023 Jan;33(2):298-308.e5.　https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(22)01906-6

学習後に睡眠不足になると、海馬の記憶プロセスが損なわれ、健忘症になることはよく知られている。しかし、睡眠不足が情報の喪失につながるのか、それとも単に取り出しにくい情報を最適な状態で保存することにつながるのかは不明である。本研究では、optogenetic dentate gyrus (DG) memory engram activation：光遺伝学的手法による歯状回（DG）記憶エングラムの活性化、あるいは臨床的に認可されたホスホジエステラーゼ4（PDE4）阻害剤であるロフルミラストの投与により、海馬の物体位置記憶が睡眠不足の条件下でも訓練後数日で正常に取り出せることを明らかにしました。さらに、訓練と睡眠遮断の2日後に、光遺伝学的手法による歯状回記憶エングラムの活性化とroflumilast治療を併用すると、数日後でも（つまり、それ以上の光遺伝学的・薬理学的操作をしなくても）記憶がより持続的に検索できるようになったのである。つまり、睡眠不足は必ずしも記憶喪失を引き起こすわけではなく、薬物治療や光遺伝学的刺激なしには取り出せなくなるような、最適とは言えない情報の保存をもたらすことが、マウスを用いた研究によって明らかにされたのです。さらに、睡眠不足の条件下で統合され、失われたと考えられていた object-location memory:物体位置の記憶が、臨床的に承認されているPDE4阻害剤ロフルミラストを用いて、学習と睡眠不足のエピソードの数日後に再びアクセスできるようになることが示唆された。

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光遺伝学的歯状回（DG）メモリーエングラム活性化ってなんですか？

ChatGPT：
光遺伝学的歯状回（DG）記憶エングラム活性化とは、海馬の歯状回という学習や記憶に関わる重要な脳領域において、光を使って特定のニューロンを選択的に活性化する神経科学的手法のことを言います。

この技術では、海馬の歯状回にある特定のニューロンを遺伝子操作によって改変し、光刺激に応答する光感受性イオンチャネルを発現させます。研究者は、これらの神経細胞に光を照射することで、正確かつ制御された方法で活性化や不活性化を行い、学習・記憶過程におけるこれらの神経細胞の役割を研究することができる。

光遺伝学的DGメモリエングラム活性化は、脳内の記憶の物理的表現と考えられるメモリエングラムの存在を証明し、記憶の形成と想起の基盤となる神経回路の研究に利用されている。この技術は、記憶に影響を及ぼす様々な神経疾患や精神疾患の基礎となるメカニズムを解明し、これらの疾患の新たな治療法の開発に役立つ可能性がある。

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日本では発売されてないのが不思議なくらいの高評価レビュー
(国内pIIIで事前設定アウトカムを達成できなかったのではないか？）

Wedzicha J, Calverley P, Rabe K. Roflumilast: a review of its use in the treatment of COPD. COPD. 2016 Jan;81. 　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4708192/

COPDは、慢性炎症と肺実質破壊を伴う進行性の疾患であり、その結果、気流制限が生じます。COPDは、時間とともに気流制限の悪化とCOPD増悪の頻度を高め、死亡率や罹患率の上昇に繋がります。COPDの影響は肺だけにとどまらず、心血管疾患、糖尿病、骨粗鬆症、うつ病、肺炎など複数の合併症が発生することがあります。COPDの増悪は、ベースライン症状の急激な悪化を伴うため、迅速な対処が必要であり、重症の場合は入院が必要となることもあります。COPDの増悪を起こした患者さんでは、症状のさらなる悪化を防ぐために緊急の管理が必要であり、また、将来の増悪の回数や頻度を減らすための予防的措置が取られることもあります。Roflumilastは、COPDに関連する全身性の炎症をターゲットとする、強力かつ選択的なホスホジエステラーゼ-4酵素阻害剤です。Roflumilastは、炎症性メディエーターや細胞表面マーカーの発現を減少させ、アポトーシスを抑制するなど、様々な抗炎症作用を有しています。COPDの治療においてroflumilastを評価したいくつかの臨床試験では、気管支拡張前後の平均的な強制呼気1秒量や強制生命維持能力の増加など、肺機能がプラセボに対してベースラインから有意に改善することが実証されています。また、roflumilastは中等度から重度の増悪を抑制することが示唆されており、その効果は重症患者において最も顕著に確認されています。これらのエビデンスを踏まえると、長時間作用型気管支拡張剤との併用療法の一環として、roflumilastは慢性気管支炎と増悪歴のある重症から超重症のCOPD患者に対する妥当な治療オプションであると考えられます。

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