敗血症腸管：PLK1–mTOR系cross-talkによる治療展望

敗血症において、オートファジーが臓器保護的に働き、さらに、Polo-kike kinase1が腸内オートファジー促進的に働く：治療オプションとして期待される

Cao, Ying-Ya, Yang Qiao, Zhong-Han Wang, Qun Chen, Yu-Peng Qi, Zi-Meng Lu, Zhen WangとWei-Hua Lu. 「The Polo-Like Kinase 1–Mammalian Target of Rapamycin Axis Regulates Autophagy to Prevent Intestinal Barrier Dysfunction During Sepsis」. The American Journal of Pathology, 2022年12月, S0002944022003947. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2022.11.008.
https://ajp.amjpathol.org/article/S0002-9440(22)00394-7/fulltext

腸は敗血症の発症に重要な役割を担っている。腸管上皮細胞におけるオートファジーとアポトーシスのバランスは動的であり、腸管透過性を決定している。本研究では、敗血症による腸管バリアー機能障害におけるオートファジーの潜在的役割に着目し、そのメカニズムをin vivoおよびin vitroで検討した。敗血症マウスでは、腸管上皮の過剰なアポトーシスと腸管バリアの破壊が観察された。ラパマイシンによるオートファジー促進は、腸管上皮のアポトーシスを抑制し、血清中のジアミン酸化酵素（DAO）とfluorescein isothiocyanate-dextran 40（FD40）レベルの低下、zonula occludens-1 (ZO-1) およびOccludinの発現上昇として示される腸管バリア機能の回復を示した。マウスのPolo-like kinase 1（PLK1）ノックダウンにより、敗血症時の腸管上皮のアポトーシスと腸管バリアーが改善されたが、これらの効果はクロロキンで減少し、ラパマイシンで増強された。また、PLK1は細胞のオートファジーを促進し、in vitroでリポポリサッカライドによるアポトーシスと高浸透圧を改善した。さらに、PLK1 は mammalian target of rapamycin (mTOR) と物理的に相互作用し、敗血症時の腸管上皮細胞における相互調節クロストークに関与していることが明らかになった。本研究は、敗血症による腸管バリア機能障害におけるオートファジーの役割について新たな知見を提供し、PLK1-mTOR軸が敗血症の有望な治療ターゲットとなる可能性を示している。

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ポロ様キナーゼ　https://ja.wikipedia.org/wiki/ポロ様キナーゼ
Plkのセリン/スレオニンキナーゼドメインはタンパク質のN末端に位置する[1]。調節ドメインはC末端に位置し、polo box domain（PBD）と呼ばれる2つの特徴的なモチーフを含んでいる[1]。PBDはPlkの基質特異性を助け、有糸分裂時に特定の分裂期構造体へPlkを局在させる[1]。こうした構造体には、M期序盤における中心体、後期の序盤と終盤におけるスピンドルミッドゾーン（spindle midzone、紡錘体の中央領域)、細胞質分裂時の中央体（英語版）が含まれる

解説記事：https://medicalxpress.com/news/2023-01-therapeutic-sepsis.html

集中治療室における最も急性かつ重篤な疾患合併症の一つである敗血症は、様々な感染症によって引き起こされ、生命を脅かす臓器機能不全に陥る。腸管バリアは敗血症の過程で重要な役割を担っており、その破綻は敗血症を悪化させる。The American Journal of Pathology誌に掲載された新しい研究によると、免疫抑制剤であるラパマイシンを用いて、細胞が損傷や異常のあるタンパク質を分解・破壊するオートファジーを促進すると、敗血症時の腸管上皮細胞死が減少し、腸管バリア機能が回復することが判明した。また、オートファジーの負の制御因子であるmTOR（mammalian target of rapamycin）とPLK1（polo-like kinase 1）の相互作用が敗血症によるバリア機能障害に重要であり、敗血症の治療に新たな知見を与える可能性があることも示唆された。
「敗血症の病態生理の理解が進み、先進的な臨床治療が適用されているにもかかわらず、敗血症は依然として世界中で健康を損なう大きな原因であり、健康関連負担も大きい」と研究代表者のWei-Hua Luは述べています。"敗血症におけるmTORとPLK1の機能は依然として不明であるため、さらなる調査が必要である。"
本研究では、マウスに盲腸結紮穿刺（CLP）、つまり盲腸を穿孔して糞便を腹腔内に放出させ、生体内に敗血症モデルを確立しました。
CLPマウスはsham群に比べ、腸管粘膜の損傷が激しく、腸管粘膜の透過性が亢進していた。ラパマイシン処理下では、オートファジーの活性化( 参考：https://www.cosmobio.co.jp/product/detail/apoptosis-and-necrosis-antibodies-pgi.asp?entry_id=36754)により腸細胞のアポトーシスが抑制され、破壊された腸管バリアが回復したことから、オートファジーが敗血症による腸管バリア機能障害に保護的役割を果たすことが示唆された。PLKの保護的役割がオートファジーに依存しているかどうかを調べるために、PLK1遺伝子で改変したマウス（CAG-PLK1マウス）にCLPを実施した。オートファジーの活性化が観察され、アポトーシスが緩和された。しかし、オートファジーの阻害剤であるクロロキンを投与したマウスでは、ラパマイシンを投与したマウスと比較して、これらの改善現象が悪化していた。これらの結果は、PLK1が腸のオートファジーを促進することにより、敗血症によるバリア機能不全から保護することを示している。
さらに、PLK1が腸管上皮細胞においてmTOR経路を介してオートファジーを促進するかどうかを調べるため、研究者らは、ヒト大腸上皮細胞のin vitroモデルにおいてPLK1とmTORの物理的相互作用の様子を観察した。その結果、PLK1が細胞のオートファジーを促進し、オートファジーと高浸透圧化を改善することも明らかにした。さらに、PLK1はmTORと物理的に相互作用し、敗血症時の腸管細胞における相互調節クロストークに関与していることも明らかにした。「PLK1-mTOR軸の相互調節は、敗血症による腸管バリア機能障害に極めて重要です」とLu博士は述べています。"これらの知見は、PLK1-mTOR軸が、敗血症の治療のための有望な治療ターゲットになる可能性を示しています。"

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