アセトアミノフェン及び代謝産物はミトコンドリア機能障害・損傷を引き起こす

COVD-19及び一時期インフルエンザのためアセトアミノフェンが市場から消えて、処方も極端に制限せざる得ない状況が続いて、今も、潤沢な状況ではない。市場希少性がでてくると副作用などの懸念が縮小してしまうのは人情か？

Bashir S, Morgan WA. Inhibition of mitochondrial function: An alternative explanation for the antipyretic and hypothermic actions of acetaminophen. Life Sciences. 2023 Jan;312:121194.

Inhibition of mitochondrial function: An alternative explanation for the antipyretic and hypothermic actions of acetaminophen - PubMed

【目的】アセトアミノフェンは、抗炎症作用が限定的であるため、発熱時の治療薬として選択されている。しかし、過剰摂取によりミトコンドリア機能障害や損傷を引き起こすことがあり、しばしばN-アセチル-p-ベンゾキノンイミン（NAPQI）への代謝に関連することがある。これまで、ミトコンドリア機能、特に脂肪酸の取り込みと酸化の阻害が解熱・鎮痛作用の鍵になるかどうか、検討されたことはない。

【方法】 ミトコンドリア機能と脂肪酸酸化（FAO）は、XFp Analyser を用いて単離ミトコンドリアと 3T3-L1 脂肪細胞の酸素消費率（OCR）を測定することにより決定した。ミトコンドリアと3T3-L1脂肪細胞の基底脂肪酸とアドレナリン刺激によるOCRをアセトアミノフェンで評価し、NAPQI、エトモキシル、各種ミトコンドリアストレス化合物と比較検討した。

【主な結果】 XFp Analyserを用いると、アセトアミノフェン（10 mM）は基底状態およびパルミチン酸刺激脂肪細胞でFAOを31 %および29 %減少させた。
NAPQI（50μM）は、基底状態およびパルミチン酸刺激によるFAOを63％減少させた。
アセトアミノフェン（10 mM）は、基底状態およびアドレナリン刺激によるOCRを34 %減少させた。さらに、アセトアミノフェンは 5 mM で複合体 I および II の活性も阻害した。
NAPQI はアセトアミノフェンよりはるかに強力にミトコンドリア呼吸容量、最大呼吸速度、ATP 産生を低下させた。

【意義】 これらの研究は、哺乳類において発熱や低体温を軽減することが示されている濃度で、アセトアミノフェンによるミトコンドリア機能の直接的な阻害を実証している。解熱剤がどのようにミトコンドリア機能と発熱に直接影響を与えるかを理解することは、現在の薬剤の抗炎症性や毒性によって損なわれることのない新しい解熱剤の開発につながる可能性がある。

Keywords: Acetaminophen; Antipyresis; Electron transport chain; Lipolysis; Mitochondria; NAPQI.
Translated with DeepL

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以下、ChatGPTの質問から（各自　裏をとってください）

Mitochondrial function（ミトコンドリア機能）とfatty acid oxidation（脂肪酸酸化）の測定は、酸素消費率（OCR）を測定することで行われ、測定は、XFp Analyzerを使用し、孤立したミトコンドリアと3T3-L1脂肪細胞を用いる。ミトコンドリアは、エネルギー生産に重要な役割を果たしており、脂肪酸酸化は、エネルギー生産に必要な過程の1つです。OCRは、ミトコンドリアにおける酸素消費率を測定する方法であり、ミトコンドリアの機能を評価するために広く使用されている。XFp Analyzerは、OCRを測定するための装置であり、孤立したミトコンドリアや細胞を使用して、ミトコンドリアの機能やエネルギー生産能力を測定することができる。また、3T3-L1脂肪細胞は、脂肪細胞の一種であり、脂肪酸酸化に関与するため、この研究に使用された

N-アセチル-p-ベンゾキノンイミン（NAPQI）は、アセトアミノフェン（アセトミノフェン、パラセタモール）などの一部の薬剤の代謝産物であり、肝臓での代謝に関係。肝臓において、アセトアミノフェンは主にグルクロン酸と硫酸に代謝され、無害な化合物として体外へ排出されます。しかし、大量のアセトアミノフェンを摂取した場合、肝臓の代謝能力を超えることがあり、代謝産物のNAPQIが生成される。NAPQIは、肝臓細胞内のグルタチオン（GSH）と反応して、無毒な代謝物に変換される。しかし、肝臓細胞内のGSHが不足している場合、NAPQIは肝細胞内で蓄積し、細胞の酸化ストレスや細胞死を引き起こすことがある。一方、NAPQIは、肝臓の代謝能力が十分である場合にも、一部は血液中に放出され、血液中のタンパク質と反応して、肝臓以外の臓器に損傷を引き起こすことがある。

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以下、日本で常用される、カロナールや一般市販感冒薬をちょっと調べた分では含有してないようだ。

Cough syrup can harm children—experts warn of contamination risks (medicalxpress.com)

エチレングリコール、ジエチレングリコールって何？

エチレングリコールとジエチレングリコールは、少し甘い味がする有毒なアルコールです。フロントガラスのワイパー液やエンジンの冷却水などに広く使用されています。これらの化合物は、多くの食品素材や医療用溶剤（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、グリセリン／グリセロールなど）にも、ごく微量ながら混入していることがある。これは、製造や試験の基準が低い場合に起こります。医療用溶剤は、医薬品の成分を溶かすために広く使われています。長年にわたるエチレングリコールおよびジエチレングリコールによる汚染中毒は、主にパラセタモールを含む溶液に関連しています。咳止めシロップに含まれるパラセタモールは、感染症の子どもによく効き、安全です。パラセタモールは鎮痛剤で、アスピリンやイブラプロフェンのように胃を刺激することなく、熱を下げるのに有効です。

危険性は？

エチレングリコール、ジエチレングリコールともに毒性があるとされています。致死的な経口投与量は、1kgあたり約1,000〜1,500ミリグラムです。体重20kgの小児の場合、1回の致死量は純粋なエチレングリコールで約28ミリリットル、小さじ6杯分となる。しかし、これよりはるかに少ない量を数日から数週間にわたって摂取することによっても、毒性を発揮する可能性がある。そのため、WHOの安全基準値は1日1キログラムあたり0.5ミリグラムとなっている。これは1日当たりティースプーン1杯の15分の1に相当する。
これらのグリコールが潜在的に非常に危険なのは、汚染症状が現れる前に比較的大量に摂取することで毒性が発現するためである。
さらに、咳止めシロップの危険性は、エチレングリコールやジエチレングリコールの汚染による眠気などの症状が、汚染された薬を飲んでいない子供にも見られることがあり、咳や熱のある子供には正常な症状であると誤解される可能性があることです。保護者や医療関係者は、手遅れになるまで異変に気づかないことがあります。

パラセタモールとグリコールの組み合わせの危険性

最近の研究では、発熱の治療に必要な通常量では、パラセタモールがミトコンドリアを阻害することが明らかになりました。その結果、NAD+のレベルに影響を与え、ひいてはグリコールが毒素に変換されることになる。グリコールに汚染されたパラセタモール製剤を服用する子どもたちは、潜在的に危険にさらされる可能性があるのです。
パラセタモールとグリコールを含む医薬品の組み合わせは、たとえ汚染が比較的低くても、WHOの許容限度である1日当たり0.5mg/kg体重を超える場合は、致死的となる可能性があると考えています。
ミトコンドリア機能を破壊しない他の医薬品や食品とは異なり、標準レベルのパラセタモールを含む製剤は、エチレングリコールとジエチレングリコールの代謝が活発なため、子供にとって有害な結果を招く可能性が高い。