COPD: type 2炎症・アラルミン ターゲット治療候補
Rabe, Klaus F, Stephen Rennard, Fernando J Martinez, Bartolome R Celli, Dave Singh, Alberto Papi, Mona Bafadhel, et al. “Targeting Type 2 Inflammation and Epithelial Alarmins in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Biologics Outlook.” American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 208, no. 4 (August 15, 2023): 395–405. https://doi.org/10.1164/rccm.202303-0455CI .
序文
慢性閉塞性肺疾患（COPD）は、たばこの煙やその他の環境因子への曝露が引き金となり発症する、複雑で異質な慢性炎症性気道疾患であり、持続的で可逆性の低い気流制限と、咳、息切れ、喀痰などの重大な呼吸器症状を特徴とする（1, 2）。心血管疾患、糖尿病、喘息などの合併症の有病率が高いことから、喫煙や基礎にある全身性炎症などの共通の病態生物学的プロセスが存在し、多くの関連する肺外疾患に影響を及ぼす可能性があることが示唆される(3-5)。概念的には、COPDの特徴に関する我々の理解は、疾患の初期に関する情報が不足しているため、疾患の後期から得られたものが大部分である(6)。動物モデルは現在の知見に大いに貢献しているが、COPD患者のサンプルを用いた免疫病理学的機序に関する知見にはかなりのギャップがあり、動物モデルでは十分に対応できない。
COPDは、炎症反応に寄与するリンパ球、好中球、マクロファージ、好酸球など複数の炎症細胞の活性化を伴う複雑な病態である(7, 8)。COPDにおける炎症はもともと、CD4+（分化クラスタ4）Tヘルパー細胞1型細胞、CD8+細胞傷害性T細胞、マクロファージ、好中球を含む1型免疫反応のみによって引き起こされると考えられていた(7)； しかし、COPD患者の20〜40％は2型炎症を示し(9-12)、CD4+ T-ヘルパー細胞2型（Th2）細胞、2型自然リンパ球（ILC2）、好酸球、交互に活性化されたマクロファージが関与する喘息によくみられる特徴である(7, 13)。COPDにおける2型炎症と疾患の重症度との関係は不完全に理解されているが、2型炎症は増悪歴のある患者における将来の増悪リスクの高さと関連している(10-14)。さらに、COPD患者ではタイプ3（Th17）の炎症反応も同定されている。
COPDと喘息を併発している患者もいるが（例えば、小児期から喘息があり、喫煙後に肺気腫を発症した患者）、喘息のないCOPD患者でも2型炎症が起こることがある(15, 16)。炎症のパターンがCOPDの表現型、病期、タイプによって異なるかどうかは完全には解明されていないが、2型炎症の存在が治療的介入を可能にする特徴（すなわち、治療可能な特徴）であることは確かである(2)。
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喀痰中の遺伝子発現亢進するeotaxin-3 (an eosinophil chemoattractant), calcium-activated chloride channel regulator (a regulator of chloride transport and mucus production), cystatin-SN (a type 2 cysteine protease inhibitor with a proposed role in regulating eosinophilic inflammation), IL-13とCOPD好酸球高低の関連性
タイプ2炎症は、免疫反応の特異的なパターンであり、古典的には寄生虫感染に対する防御を提供すると考えられていたが、アレルギーや喘息などのアレルギー性疾患、また炎症性腸疾患などの非アレルギー性疾患における役割について最も研究されている。タイプ2炎症は、IL-33やTSLPを含む上皮由来アラミンに反応して、タイプ2炎症性サイトカインであるIL-4、IL-5、IL-13を分泌するTh2細胞やILC2の存在、好酸球、肥満細胞、交互に活性化されたマクロファージの存在によって特徴づけられる(7)。
IL-4とIL-13は2型炎症の主要な促進因子である。IL-4とIL-13は共通の受容体IL-4Rαを介してシグナルを伝達し、気道上皮細胞や自然免疫細胞、適応免疫細胞に発現している。IL-4とIL-13は、気道上皮細胞からの化学誘引物質、特にエオタキシン-3（好酸球走化性タンパク質としても知られている）の放出を介して、好酸球を含む2型炎症細胞の活性化と肺への輸送を促進する(29-31)。IL-4とIL-13は、Toll様受容体シグナルの阻害を介してライノウイルスによるIFN-γ産生を障害し、ライノウイルスの複製を増加させることが示されている(35)。
マウスモデルでは、肺でIL-13を標的発現させると、エオタキシンの産生、単核球および好酸球性の炎症、粘液細胞の転移、気道閉塞がみられた（36）。関連する研究では、IL-13の肺過剰発現により、肺気腫、肺の拡大、粘液細胞分画、COPDに典型的な混合炎症性浸潤を伴う、ヒトCOPDに類似した表現型が示された(26)。前臨床研究では、IL-4とIL-13は2型炎症反応を制御する以外にも、気道のリモデリングと肺実質の破壊に寄与し、粘液細胞の過形成を促進することが示されている(26-28)。
好酸球性炎症は、上皮由来のアラミンによって直接的に、またIL-5とIL-13を産生するILC2の上皮由来のアラミン活性化によって間接的に刺激される。好酸球性炎症は2型肺炎の特徴かもしれないが、COPDで血中好酸球濃度が高い患者において好酸球を標的とした治療の有効性を示すことが困難であることから（24, 25）、このサブグループ（好酸球が多い）の全てがこの治療戦略に等しく反応するわけではないことが示唆される。このことはまた、好酸球以外にもCOPDにおける2型炎症の他の構成因子の役割の可能性を示唆している。喘息の文献で広く引用されている6つのバイオマーカーのうち、4つは血中好酸球数の高いCOPD患者において、血中好酸球数の低い患者と比較して有意に高かった。すなわち、エオタキシン-3（好酸球走化性因子）の喀痰遺伝子発現であった、 カルシウム活性化クロライドチャネル制御因子（クロライド輸送と粘液産生の制御因子）、シスタチン-SN（好酸球性炎症の制御における役割が提唱されている2型システインプロテアーゼ阻害因子）、IL-13の喀痰遺伝子発現であった(37)。これらの結果は、COPD患者のサブセットで観察される2型炎症のパターンには、より広範な2型炎症のプロファイル、特に気道のリモデリングと粘液分泌に寄与すると考えられるIL-13駆動経路が含まれる可能性を示唆している(37)。
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COPDにおけるアラルミンのbiology
上皮由来のアラミンIL-33とTSLPは、1型と2型の両方の炎症に影響を及ぼし、COPDに遺伝的に関与している(38, 39)。IL-33はIL-1ファミリーのメンバーであり、2型および非2型の炎症を引き起こす(40)。上皮障害シグナルは、気道上皮でアラミンとして働くIL-33の発現と分泌を増加させ(41)、その結果、膜貫通型レセプターであるST2（腫瘍化抑制2）を介して自然免疫細胞と適応免疫細胞の両方がリクルートされ、活性化される(40)。IL-33シグナルが免疫細胞に及ぼす具体的な影響としては、IL-4、IL-5、IL-13のTh2分泌（42）、2型交互活性化マクロファージ表現型への偏向（43）、好酸球の脱顆粒と活性酸素種の放出（44）などがある（図1）。
COPDにおけるバイオマーカーによるheterotype分別
血中好酸球数とCOPD増悪率との関連については、実臨床試験がICSの使用や増悪歴の違いによって混乱しているため、一貫した結果が得られていない（13, 58-61）。無作為化臨床試験の非ICS治療群のデータを解析したところ、増悪歴のある被験者において、循環好酸球数の増加と将来の増悪リスクとの間に関連が認められた（14）。血中好酸球数が、全身性コルチコステロイドとICSの両方に対する反応性亢進の予測因子であることは、大規模臨床研究から明らかである(9, 11, 13, 14, 20, 55, 62)。したがって、血中好酸球数は、臨床医がICSを使用する際に、最も効果が期待できる患者に対して、より的を絞ったアプローチを行うことができるバイオマーカーである。
呼気一酸化窒素（FeNO）は、喘息における2型炎症のバイオマーカーであり、IL-13を含むメディエーターによって引き起こされる気道の好酸球性炎症を示す(63)。COPD患者では、元喫煙者は現喫煙者よりもFeNOが高かった(64)。2018年のメタアナリシスでは、COPD患者では健常対照者と比べてFeNOが軽度上昇していることが示された(64)。COPDでは喀痰/血中好酸球とFeNOの間に正の相関が認められた(65-70)。この相関は、安定したCOPD患者、特にGlobal Initiative for Chronic Obstructive Lung DiseaseのカテゴリーDに属する患者と増悪頻度の高い患者の両方で観察された(65)。FeNOがCOPDにおける2型炎症の臨床的バイオマーカーであるというエビデンスが存在し(71-76)、FeNOの低値は肺機能やQOLの低下と関連している(73)。現在までのところ、FeNOとCOPD増悪との関連性に関するデータは一貫していない（70、71、73）。いくつかの研究では、FeNOがCOPDにおけるICS反応性のバイオマーカーであることが確認されており（74、75）、ベースラインのFeNO値は、ICS治療後の肺機能やQOLの改善と有意な相関がある（74）。おそらく、FeNOは増悪しやすいサブグループを同定するための潜在的なバイオマーカーであり、ICS反応性を予測するための有用なバイオマーカーであろう。しかし、現在までのところ、重要な臨床試験において、FeNOはCOPDにおける予測バイオマーカーとして確立されていない。さらに、喫煙はFeNOを低下させることが判明しており、現在喫煙している人と過去に喫煙していた人の両方を含む集団では、喫煙の有無が交絡因子となる(77)。
血清ペリオスチン濃度は、喘息における2型炎症およびICS反応性と関連している。しかし、COPDにおける2型炎症のバイオマーカーとしてのペリオスチンの役割に関するデータは限られている。ある小規模な研究では、COPDの現喫煙者および元喫煙者では、健常喫煙対照者と比べてペリオスチン濃度が上昇しているが、この患者集団における2型炎症、気道リモデリング、ICS反応性の指標とは相関していないことが示された(78)。別の研究では、血中好酸球数の高値と血漿ペリオスチン濃度の高値は、ICS/LABA治療に対する安定したCOPD患者のFEV1の改善と関連していることが明らかにされた(79)。COPDにおけるペリオスチンの潜在的な予測力をよりよく理解するためには、さらなる研究が必要である。
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COPDにおける2型炎症とアラミンを標的とする新規候補薬
現在、COPDの治療薬として、2型炎症とアラームインサイトカインを標的とした多くの新規治療薬が開発中である（表1）。COPD治療薬の新規候補としては、IL-5経路（メポリズマブ、ベンラリズマブ）、IL-4およびIL-13シグナル（デュピルマブ）、IL-33経路（イテペキマブ、トゾラキマブ、アステゴリマブ）、TSLP（テゼペルマブ）を介した好酸球を標的とするものがある（図1）。喘息とCOPDに対するこれらの新規治療薬には重複が存在するが、喘息における知見を単純にCOPDに適用するのではなく、むしろ対象とするCOPDサブグループにおけるこれらの薬剤の有効性を理解することが重要である。
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