Empagliflozin or プラセボ 長期使用二重盲検中止トライアル ：持続性効果明確に、ただ、中止後リバウンドの可能性あり
Empagliflozin or プラセボ 長期使用二重盲検中止トライアル
臨床的視点何が新しいのか？
-EMPEROR-Reduced試験（Empa-gliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction）とEMPEROR-Preserved試験（Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Preserved Ejection Fraction）の終了時、 プラセボまたはEmpagliflozin10mg/日を1～3年間投与する群に無作為に割り付けられた心不全患者6799例を対象に、前向きに（プロトコールにより）約30日間休薬し、休薬直前と休薬後に盲検下で臨床的、生理学的、検査学的評価を行った。 -プラセボから離脱した患者と比較すると、エンパグリフロジンの治療から離脱した患者は、1～3年前の治療開始時にみられたものとは逆の生理学的・検査学的変化とともに、主要な心不全イベントのリスク上昇と健康状態の悪化を示した。
臨床的意義は？
心不全患者において、Empagliflozinの持続的な効果が、治療開始後何年経っても持続することを証明した。
SGLT2阻害薬の近位尿細管作用は、counterregulatory downstream antinatriuretic と antiaquaretic mechanismsに対抗し、突然の休薬によりこれらの機構がリバウンドを引き起こす可能性がある。
Packer, Milton, Javed Butler, Cordula Zeller, Stuart J Pocock, Martina Brueckmann, João Pedro Ferreira, Gerasimos Filippatos, Muhammad Shariq Usman, Faiez Zannad, and Stefan D Anker. “Blinded Withdrawal of Long-Term Randomized Treatment With Empagliflozin or Placebo in Patients With Heart Failure.” Circulation, August 24, 2023, 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065748 . .
https://www.ahajournals.org/doi/epdf/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065748
【背景】 心不全におけるNa-グルコース共輸送体2阻害薬の有用性が治療開始後何年経っても持続するかどうかは不明である。
【方法】 EMPEROR-Reduced（Empagliflozin Outcome Trials in Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction）試験およびEMPEROR-Preserved（Empagliflozin Outcome Trials in Chronic Heart Failure With Preserved Ejection Fraction）試験において、心不全患者はプラセボまたはエンパグリフロジン10mg/日に無作為に割り付けられ（二重盲検）、それぞれ中央値で16ヵ月および26ヵ月間投与された。試験終了時、6799例（プラセボ3381例、エンパグリフロジン3418例）が盲検下で前向きに治療から離脱し、そのうち3981例（プラセボ2020例、エンパグリフロジン1961例）が≈30日間の治療離脱後、事前に規定された対面評価を受けた。
【結果】 閉鎖開始から二重盲検治療終了までの90日間で、心血管死または心不全による入院の年換算リスクは、エンパグリフロジン投与群でプラセボ投与群より低かった（それぞれ100患者年あたり10.7［95％CI、9.0-12.6］イベント対13.5［95％CI、11.5-15.6］イベント、ハザード比0.76［95％CI、0.60-0.96］）。
試験薬を30日間休薬した場合、心血管死または心不全による入院の年率換算リスクは、エンパグリフロジンを休薬した患者では増加したが、プラセボを休薬した患者では増加しなかった（100患者年あたり17.0［95％CI、12.6-22.1］イベントに対し、エンパグリフロジンおよびプラセボではそれぞれ14.1［95％CI、10.1-18.8］イベント）。
エンパグリフロジンから離脱した患者におけるリスクの変化のハザード比は1.75（95％CI、1.20-2.54）、P＝0.0034であったが、プラセボから離脱した患者におけるリスクの変化は有意ではなかった（ハザード比1.12［95％CI、0.76-1.66］）；期間-治療間の交互作用、P＝0.068。 休薬後、カンザスシティ心筋症質問票のClinical Summary Scoreはエンパグリフロジンの休薬群でプラセボ群に対して1.6±0.4低下した（P<0.0001）。
さらに、エンパグリフロジンの休薬は空腹時血糖、体重、収縮期血圧、推算糸球体濾過量、N-terminal pro-hormone B-type natriuretic peptide
、尿酸、血清重炭酸塩の増加、ヘモグロビンおよびヘマトクリットの減少を伴った（すべてP<0.01）。これらの生理学的および臨床検査値の変化は、同じコホートの患者における治療開始時（約1〜3年前）の試験開始時にみられた薬物の効果の逆であった。
【結論】 これらの所見は、心不全患者におけるエンパグリフロジンの持続的な効果を、長年の治療後にも証明するものであり、休薬後は急速に消失した。
序文予約 written with ChatGPT4
心不全患者におけるレニン-アンギオテンシン系阻害薬、β-ブロッカー、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、ネプリルシン阻害薬、およびSGLT2阻害薬の有効性は、臨床試験によって確認されています。一般的に、これらの薬は耐容性がない限り、患者に無期限で維持されることが推奨されています。しかし、多くの心不全薬には耐容性が発症することが一般的です。
観察研究では、治療を中止した患者と継続した患者を比較していますが、これらは多くの場合、中止の理由によって結果が歪んでいます。薬の効果の持続性を評価する唯一の方法は、特定のプロトコルに基づいて評価することです。
TRED-HF試験は、いくつかの薬のオープンラベルの中止を行いましたが、非虚血性心筋症を有する51人の無症状患者だけを対象にしていました。一方、EMPERORプログラムは、すべての患者が約1〜3年の治療後に約30日間のプロトコル指定の薬剤中止を受けるように設計されました。この設計により、SGLT2阻害薬から中止された患者とプラセボから中止された患者を比較することができました。
Discussion要約 written with ChatGPT4
この論文は、心不全患者約7000人を対象に、プラセボ（偽薬）またはエンパグリフロジンという薬を1～2年以上投与した後、約30日間薬を中止するという二重盲検ランダム化試験を行いました。
主な結果と考察薬を投与していた期間中、エンパグリフロジン群で心血管死や心不全による入院率が低かった。
しかし、薬を中止した30日後には、エンパグリフロジンを中止した患者群でこれらの率が増加。プラセボ群では変化なし。
ハザード比（危険度を示す数値）も、エンパグリフロジン投与中は0.76だったが、中止後は1.18に上昇。ただし、この結果は統計的有意差には達していない（P=0.068）。
また、エンパグリフロジンの中止後、健康状態（KCCQ-CSSスコア）が大きく低下。この低下率は、投与開始後12週で観察された改善率とほぼ同等であった。
薬の中止によって血糖値、尿酸、血中ビカーボネートなども有意に変化。これはエンパグリフロジンが腎臓でのSGLT2とナトリウム-水素交換体3の阻害作用によるものとされている。
薬を中止した後、体重、収縮期血圧、NT-proBNP（心不全のバイオマーカー）がわずかに増加。これは薬の中止による体内のナトリウム貯留と血漿容量の増加を示唆している可能性がある。
注意点と制限薬を中止した後の心不全に関するイベント数は100未満であるため、この結果には慎重な解釈が必要。
全体として、エンパグリフロジンは心不全患者に有用であるが、その効果は薬を中止すると速やかに失われる可能性が高いこと、そしてその中止は健康状態に悪影響を与える可能性があることが示されました。
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