誘発喀痰IL-33：喘息およびCOPD　ステロイド抵抗性・喫煙既往との関連

"IL-33は、上皮細胞から分泌されるアラーミンで、タイプ2免疫応答を誘導する役割がある。IL-33が放出されると、IL-13を含む多くのT2サイトカインが増加する。IL-33はIL-13の産生を促進し、IL-13がFeNOの上昇に寄与するため、IL-33とFeNOの間接的な関連が見られる"という表現だと、FeNO、IL-13、IL-33の３要素が線形の関連性がありそうだが、実はIL-33はそう簡単ではなさそう。特に、COPDとの関連においては・・・。
ステロイド治療に反応しないとのことで、新たな、治療オプションになりそう。

Abdo, Mustafa, Frauke Pedersen, Anne-Marie Kirsten, Frederik Trinkmann, Espen E. Groth, Thomas Bahmer, Henrik WatzとKlaus F. Rabe. 「Association of Airway Inflammation and Smoking Status with IL-33 Level in Sputum of Patients with Asthma or COPD」. European Respiratory Journal 64, no. 3 (2024年9月): 2400347. https://doi.org/10.1183/13993003.00347-2024.

• 喘息およびCOPDは炎症性気道疾患である。IL-33は、上皮細胞由来のサイトカインであり、タイプ1およびタイプ2免疫応答を調整する。

• IL-33およびその受容体ST2を標的とするモノクローナル抗体は、喘息およびCOPDにおいて有望な効果を示しているが、IL-33の増加に関連する気道炎症の特性は十分に理解されていない。

• 喫煙状態がIL-33タンパク質レベルに影響を与える可能性があるため、本研究では、喘息およびCOPD患者における喫煙状態と気道炎症の関連性を調査した。

• 80人のCOPD患者、33人の重度喘息患者、20人の健康な対照者を対象に、喀痰および血清中のIL-33濃度を測定した。

• COPD患者において、元喫煙者は現喫煙者よりも高い喀痰IL-33レベルを示し、特に軽度から中等度のCOPD患者では健康対照者よりも有意に高かった。

• 喘息患者では、IL-33レベルはT2マーカーの高低に関わらず、混合型炎症の患者で顕著に増加していた。

• IL-33は、ステロイド治療によって抑制されず、特に重症喘息患者において、IL-33がステロイド抵抗性を示す可能性がある。

• 喫煙状態とCOPD重症度に基づき、抗IL-33療法の適応患者を選別するための重要な知見が得られた。

• 本研究は、小規模なサンプルサイズと横断的デザインという限界を持つが、喘息およびCOPDにおけるIL-33を標的とする治療の潜在的な効果に関する有用な示唆を提供している。

a) 箱ひげ図は、COPD患者の疾患重症度および喫煙状態に基づいて層別化された喀痰中のインターロイキン（IL）-33タンパク質レベルを示している。Pre-COPDの現喫煙者は9人、Pre-COPDの元喫煙者は11人、GOLD I/IIの現喫煙者は33人、GOLD I/IIの元喫煙者は14人、GOLD III/IVの現喫煙者は7人、GOLD III/IVの元喫煙者は6人である。気道好酸球増加症の患者数は、COPD重症度グループ間で有意差はなかった（p=0.26）。Pre-COPDは3人、GOLD I/IIは8人、GOLD III/IVは5人であった。nsは有意差なし（p>0.05）、*はp<0.05、**はp<0.01を示す。 b) 箱ひげ図は、重度喘息患者におけるタイプ2炎症マーカーのレベルに基づいて分類された喀痰中のIL-33タンパク質レベルを示している。T2高は25人、T2低は8人である。

全体として、COPD患者において、喀痰中のIL-33レベルは、現喫煙者（23 (11–53) pg·mL−1）に比べて元喫煙者（64 (32–108) pg·mL−1）で高かった（p=0.002）。事後解析では、Pre-COPDまたは軽度から中等度のCOPD（GOLD I–II）の元喫煙者のみが、健康な対照者に比べて有意に高い気道IL-33レベルを示した（すべてのp値<0.05）（図1a）。しかし、重度のCOPD（GOLD III–IV）患者は、喫煙状態に関わらず、健康な対照者よりも高い気道IL-33レベルを示した（p=0.011、いずれも）（図1a）。COPD患者の92%に気道好中球増加症、21%に気道好酸球増加症が見られたが、気道好中球や好酸球のレベルはIL-33レベルと相関しなかった（どちらもrho=0.11）。結果として、気道または血中の好酸球増加症（≥300 µL−1; n=13）のCOPD患者は、低い血中および気道好酸球数のCOPD患者と比べて、気道IL-33レベルが高くなかった（p値：0.64および0.30）。この結果は、気道および血中好酸球増加症を定義するために使用された異なるカットオフにもかかわらず、一貫していた。吸入療法、特にICS（吸入ステロイド療法）は、IL-33レベルの低下とは関連していなかった。

重度喘息患者では、喀痰中のIL-33レベルは、元喫煙者と非喫煙者の間で差が見られなかった（p=0.56）。さらに、T2マーカーの高低に関わらず、喀痰中のIL-33レベルは同様であった（図1b）。この結果は、異なるカットオフ値でT2マーカーを別々に適用した場合でも一貫していた。しかし、健康な対照者と比較して、混合型好中球性喘息患者は、単独の気道好酸球増加症または好中球増加症の患者よりも有意に高い気道IL-33レベルを示した（32 (24–150) pg·mL−1）（p=0.014）。興味深いことに、全身性ステロイド療法の有無によるIL-33レベルの違いは見られなかった（62.9対72.6 pg·mL−1）（p=0.96）。

我々の知る限り、喘息およびCOPD患者の誘発喀痰における気道炎症表現型およびT2マーカーとIL-33タンパク質レベルとの関連を調査したのは本研究が初めてである。さらに、COPD患者のすべての重症度ステージにおいて、喫煙状態がIL-33タンパク質レベルに及ぼす影響を明らかにした。我々は、COPD患者の誘発喀痰中のIL-33レベルが現喫煙者では低下していることを報告しており、これはCOPD患者における急性増悪の頻度を減少させる抗IL-33療法の効果が、元喫煙者に限定される可能性があるという結果と一致する。喫煙者におけるこの現象の一つの説明としては、COPD患者の現喫煙者において、IL-33の貯蔵庫である基底気道上皮細胞が減少していることが考えられる。しかし、重度のCOPD患者にはこの観察結果は当てはまらず、現喫煙者および元喫煙者の両者が高いIL-33レベルを示したため、COPDの重症度に応じた抗IL-33抗体の臨床的有効性の精密な評価が必要である。さらに、COPDにおける気道および血中好酸球増加症とIL-33レベルとの関連が見られなかった点も興味深い。以前の研究では、IL-33と気道好酸球増加症との関連が報告されている。この相違は、喀気凝縮液中のIL-33およびフローサイトメトリーを用いた好酸球細胞の定量化など、異なるアプローチを使用したことが部分的に説明できるかもしれない。