メンデルランダム化解析：特発性肺線維症と喫煙の関連にて病因的役割明確に

Makisey

特発性肺線維症における喫煙の病因的役割を、メンデルランダム化解析を用い、メタアナリシス施行、感度分析も十分に行い、"Sensitivity analyses robust to pleiotrope"にて確認


Zhu, Jiahao, Dan Zhou, Min Yu, and Yingjun Li. “Appraising the Causal Role of Smoking in Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Mendelian Randomization Study.” Thorax, May 22, 2023, thorax-2023-220012. https://doi.org/10.1136/thorax-2023-220012.

IVWの結果、2つのデータセットのメタ解析において、喫煙開始の遺伝的素因（OR（Or）＝1.29、p＝0.002）および生涯喫煙（OR＝1.63、p＜0.001）はIPFリスクの上昇と関連していた（表2）。
効果の方向性はデータセット間で一貫していたが、International IPF Genetics Consortiumにおける関連は有意な閾値に達していなかった。
いくつかの関連については、水平方向の多面性や異質性が示唆された（表3）。
MR-PRESSOでは、MAD1L1のrs6948707（IPF感受性シグナルとして知られている）だけが外れ値として同定され、補正後のIVW法と方向性が一致する効果が示された（表2）。他の感度分析でも、信頼区間は広いものの、結果は比較的安定していた。
逆MR解析では、IPFの遺伝的素因は、喫煙開始（OR=1.00、p=0.720）および生涯喫煙（β=0.002、p=0.378）とヌル相関を示し、推測される関係の一方向性を示した（オンライン補足表4）。leave-one-out解析では、単一のSNP（rs6948707を含む）が全体の推定値に実質的に影響しないことが示された（オンライン補足図1-4）。散布図は、オンライン補足図5-8に示されている。

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methodについてChat-GPTにて解説

genome-wide association studies (GWASs)
一次解析：GWAS and Sequencing Consortium of Alcohol and Nicotine use (GSCAN)にて同定された、378 independent, genome-wide significant (p<5 ×10−8) single-nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with smoking initiation (ever vs never being a regular smoker)
二次解析： 126 independent SNPs associated with lifetime smoking (a continuous measure that takes into account smoking initiation, duration, heaviness, and cessation) as genetic instruments from the UK Biobank with 462 690 participants
instrumental SNPsにて喫煙開始variance 2.3%で説明可能となり、以前のMR研究からF-統計値>10のrobust instrumentsで処理
５つのコホートからのmeta-analysis、年齢、性、研究特異的共役変数補正
すべてはヨーロッパ民族
主な解析はinverse-variance weighted (IVW) methodを用い行い、pleiotropyrobust感度分析施行
(逆分散重み法（IVW法）は、メタ解析（複数の独立した研究結果を組み合わせる統計的手法）に使用される手法の一つです。IVW法は、異なる研究から得られた統計的な推定量（効果サイズ）とその推定量の分散（または逆分散）を使用して、最終的な結果を統合します。IVW法では、各研究の推定量とその逆分散を用いて、重み付け平均を計算します。重み付け平均は、各研究の推定量をその逆分散に比例させて重み付けし、それらの重み付け平均を結合した推定量とします。つまり、より正確な推定量（分散が小さい）を持つ研究は、より高い重みを持ちます。この方法は、独立な研究結果を統合する際に使用され、個々の研究の結果のばらつきを考慮に入れることができます。IVW法は、異なる研究で一貫した結果を得るための有用な手法とされていますが、研究間の異質性（異なる研究間の差異）が存在する場合には注意が必要です。)
「Pleiotropyに対して頑健な感度解析が行われました。これには、重み付き中央値法、MR-pleiotropy残差和と外れ値法（MR-PRESSO）、およびMR-Eggerが含まれています。」
Pleiotropyは、1つの遺伝子または変異が複数の異なる特徴や現象に影響を及ぼす現象を指します。この文脈では、Pleiotropyが因果推論の解析結果に影響を与える可能性があるため、それに対して頑健な感度解析が行われたことを述べています。
頑健な感度解析は、因果推論の結果を異なる統計的手法を用いて検証することで、結果の信頼性や妥当性を評価する方法です。

文中で言及されている手法は以下の通りです。

  1. 重み付き中央値法（weighted median）：異なる遺伝子や変異による効果サイズの推定値を重み付けし、中央値を計算する手法です。この手法は、遺伝子や変異のいくつかがPleiotropyによって影響を受けている場合でも頑健な推定結果を提供します。

  2. MR-pleiotropy残差和と外れ値法（MR-PRESSO）：遺伝子や変異のPleiotropyを検出し、それらの影響を考慮して因果推論を行う手法です。外れ値の特定と修正を通じて、Pleiotropyによるバイアスを軽減し、より信頼性の高い結果を得ることを目指します。

  3. MR-Egger：Pleiotropyの影響を最小化しながら、因果関係の推定を行う手法です。Pleiotropyによるバイアスを考慮した回帰解析を行い、因果的な関係を推定します。

これらの手法は、Pleiotropyの影響を検証し、その結果の信頼性を向上させるために使用されます。それぞれの手法には異なるアプローチがありますが、いずれも因果推論の解析においてPleiotropyに対する頑健性を評価するための重要な手段です。

2つのIPFデータセットからの推定値をランダム効果メタ解析を用いて組み合わせました。MR-Eggerの切片とCochranのQ統計量を使用して、水平的プレオトロピーと異質性を検討しました。逆因果関係の可能性を検証するために、IPFと関連のある23のSNPを遺伝子的な手法として使用した逆MRも実施しました。遺伝子的手法の特性は、オンラインの補足表1-3に示されています。統計解析は、R（バージョン3.6.3）を使用して、"TwoSampleMR"および"MRPRESSO"パッケージを用いて行われました。有意な閾値は、両側p<0.05でした。
この文は、特定の研究で行われた解析手法と統計解析の詳細について述べています。

最初に、2つのIPFデータセットからの推定値をランダム効果メタ解析を用いて組み合わせました。メタ解析は、複数の独立したデータセットからの結果を統合するための統計的手法です。ランダム効果モデルは、研究間の異質性を考慮し、推定値の組み合わせに使用されます。
次に、MR-Eggerの切片とCochranのQ統計量を使用して、水平的プレオトロピーと異質性を検討しました。MR-Eggerの切片は、遺伝子的手法におけるプレオトロピー（遺伝子が複数の特徴に影響を与える現象）を評価するために使用されます。CochranのQ統計量は、研究間の異質性を評価するために使用され、異なる研究の結果のばらつきを検証します。
また、逆因果関係の可能性を検証するために、IPFと関連のある23のSNPを遺伝子的な手法として使用した逆MRも実施しました。逆MRは、因果関係の方向性を逆に考え、特定の遺伝子を因子として使用して結果を評価する手法です。
遺伝子的手法の特性は、オンラインの補足表1-3に示されています。これらの特性は、各遺伝子のSNPとIPFの関連性に関する情報を提供します。
最後に、統計解析はR（バージョン3.6.3）を使用して行われました。具体的には、「TwoSampleMR」と「MRPRESSO」パッケージが使用されました。これらのパッケージは、因果推論やメタ解析に関連する統計解析を実行するために使用されます。
有意な閾値は、両側p<0.05とされました。これは、統計的な結果の有意性を判断するための基準です。両側のp値が0.05未満であれば、結果は通常、統計的に有意とされます。



discussionの要約

最近の1標本MR研究では、UKバイオバンクのIPF871症例と52SNPsで構成される機器（喫煙量の分散の0.7%を説明）に基づき、喫煙がIPFの原因因子である可能性は低いと報告されています9。この研究の検出力が限られていたため、因果関係を検出できなかったと考えられます。対照的に、我々の2標本MR解析では、サンプルサイズがはるかに大きく（IPF10 382例）、喫煙の分散をより多く説明する強力な機器を利用したため、IPFに対する喫煙の因果関係の可能性を示す追加の証拠が得られました。IPFの発症におけるタバコの煙の役割は、酸化ストレス、炎症、テロメア短縮など、いくつかの潜在的な経路で説明できる可能性があります。


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