細胞加齢の概念変更必要とのことgeroconversion:細胞の肥大・機能亢進と増殖能喪失

"geroconversion:ジェロコンバージョン "を促進する同じ経路が、生物の老化や加齢性疾患に関与。細胞の肥大化（hypertrophy）と機能亢進（lysosomalとhyper-secretory）とPP喪失

解説記事：Cellular senescence: When growth stimulation meets cell cycle arrest (medicalxpress.com)

「細胞周期が停止した時点では、細胞はまだ老化していない。細胞培養で数日間、停止した細胞は老化の表現型を獲得している。geroconversion：ジェロコンバージョンの間、何が起こっているのでしょうか？
細胞の肥大化（hypertrophy）と機能亢進（lysosomalとhyper-secretory）がgeroconversion:ジェロコンバージョンの特徴です」と、Mikhail V. Blagosklonny, M.D., Ph.D博士は述べている。

ブラゴスクロニー博士は、その包括的な総説の中で、細胞老化における成長刺激と細胞周期停止との間の複雑な関係( the complex relationship between growth stimulation and cell cycle arrest in cellular senescence
)を探求している。博士は、老化につながるさまざまなメカニズム、老化とジェロコンバージョンのマーカー、そしてアンチエイジング薬の開発にはこれらのメカニズムやマーカーを理解することが重要であることを論じている。

"geroconversion:ジェロコンバージョン "を促進する同じ経路が、生物の老化や加齢性疾患に関与している。ジェロコンバージョンを遅らせる同じ薬剤は、これまで動物で検証されたように、寿命も延ばす。 gerostaticsの標的 (e.g., mTOR, PI3K) は、ミミズから哺乳類までの動物の老化に関与している。したがって、ジェロスタティクスはアンチエイジング薬となる。ジェロコンバージョンのモデルは、アンチエイジング薬を発見するのに有用である」と結論付けている。

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Cellular senescence: when growth stimulation meets cell cycle arrest | Aging

Blagosklonny MV. Cellular senescence: when growth stimulation meets cell cycle arrest. Aging [Internet]. 2023 Feb 19 [cited 2023 Mar 3]; Available from:

図1. 成長の一形態としてのジェロコンバージョン。(A) 増殖する細胞。細胞の肥大化（成長）に続いて細胞分裂が起こる。 mTORは成長のドライバーの1つとして示されている。(B)停止細胞。停止細胞（p21、p16）では、細胞肥大に続いて細胞分裂が起こる。 mTORは、ジェロコンバージョンのドライバーの1つとして示されている。

細胞停止がすなわち老化というわけではない。例えば、血清除去、contact inhibition、栄養素欠乏、ラパマイシンなどは可逆性のarrestすなわち(quiescence)を生じる。これらの条件では細胞のmassを抑制し、容積増加を抑制し、特に、TOR経路を抑制する。老化誘導には DNA-damaging agents p21 と p16が細胞周期arrestの原因となる。停止直後にはsenescent phenotypeはまだ発現しない。数日後、停止した細胞は大きく扁平な形態になり、β-Gal陽性となり、老化関連分泌物表現型（SASP）を獲得する。arrest細胞内のarrest phenotypeの獲得が gerogenic conversion or geroconversionと呼ばれる現象で、geroconversionとは、細胞周期が阻害されたときに、細胞増殖が継続することである。
細胞周期が阻害されると、細胞質や体積の成長が促進され、mTORなどの成長促進経路によって細胞が老化する可能性がある。老化現象は時間をかけて進行するため、この現象が自動的に発生するため、多くの研究者からこの現象をスルーされてきた
細胞老化においてDNA損傷反応が起こることがありますが、それは必ずしもDNA損傷によるものではない。例えば、p21やp16などのCDK阻害剤がDNA損傷を引き起こさずに細胞周期を阻害することができ、その後、mTORやMAPKなどの成長促進経路によってこの阻害が細胞老化現象に変換される（geroconversion）。細胞老化現象が進行する際に、DNA損傷がなくても、ATMなどの過剰活性化したキナーゼがH2AXをリン酸化することがあります。これは、Rybakらによって提唱され、DNA二重鎖損傷は常にγH2AXを誘導するが、その逆は真でないため、γH2AXはこの損傷の明確なマーカーではないことが示唆された。急性のDNA損傷は細胞周期を阻害することがあるが、それだけでは細胞老化現象を引き起こすわけではない。代わりに、成長促進経路、特にmTORが細胞周期の阻害を細胞老化現象に変換される。一方、慢性的なDNA損傷は細胞周期の阻害につながることはなく、がん細胞の無制限な増殖、頑強性、不死性に寄与することもある。急性のDNA損傷は、成長促進経路の過剰活性化によって細胞老化現象を引き起こすことがある。細胞老化現象が進行する際に、DNA損傷反応が起こる場合があるが、それが必ずしもDNA損傷によるものではないことを理解することが重要である。また、急性のDNA損傷は、成長促進経路の過剰活性化によって細胞老化現象を引き起こす可能性がありますが、慢性的なDNA損傷は、逆に細胞老化現象を阻害することがあることも覚えておくべき。
増殖能（PP）とは、細胞周期が停止した後に再び細胞周期に入り、分裂する能力を指す概念である。停止したばかりの細胞はまだPPを保持しており、再び増殖を開始することができるが、ジェロコンバージョン後、老化した細胞は細胞周期の停止が解除されても増殖する能力を失う。PPの喪失は、老化表現型のマーカーと考えられている。ここで重要なのは、PPを増殖と混同してはいけないということである。例えば、ラパマイシンは増殖を阻害するが、PPは維持される。ある種のCDK阻害剤を誘導すると、1日以内に阻害剤を切り替えた場合、細胞は増殖を再開することができる。しかし、6日後に阻害剤をオフにすると、細胞は老化したままであり、増殖を再開することはできない。血清飢餓とmTOR阻害剤は、ある種のCDK阻害剤によって引き起こされる停止中のPPの喪失を防ぐことができる。ドキソルビシンのようなDNAに損傷を与える薬剤は、細胞周期停止を不可逆的にするため、細胞がPPを保持しているかどうかを知ることが難しくなるため、細胞周期停止の不可逆性とPPの喪失を区別することは重要である。
細胞の肥大化は、細胞培養でも生体でも、老化細胞の特徴である。これは、ジェロコンバージョンが細胞増殖の継続であることから、偶然の一致ではない。p21で停止した細胞のジェロコンバージョンの初期には、細胞質量が指数関数的に増加し、後に線形になる。同様に、パルボシクリブやドキソルビシンによって停止した細胞でも、数日以内に細胞サイズが直線的に増加する。細胞サイズのこの増加は、血清飢餓によって防ぐことができる。ラパマイシンは、p21または合成CDK阻害剤によって誘導された細胞周期停止中の細胞肥大を部分的に抑制する。しかし、汎mTOR阻害剤はラパマイシンよりも肥大の抑制に効果的である。したがって、肥大はラパマイシンに部分的にしか感受性がない。
過剰な細胞増殖が、細胞が老化するプロセスであるジェロコンバージョンのマーカーになり得る。ジェロコンバージョンは、成長刺激が過剰であれば、停止した細胞でも増殖している細胞でも起こりうる。MAPKやmTORなどの成長促進経路の過剰活性化は、過剰な成長とSASP、リソソーム過剰機能、超分化などの他の機能過剰を促進する。これは、p53/p21と細胞周期停止を誘導することができ、停止後、成長はさらに過剰になる。また、成長を減少させる操作は、すべての症状をまとめて駆動するMAPK/mTORネットワークもブロックするため、過剰な成長と他のジェロコンバージョンの発現を分離することは困難である。このことは、成長シグナルが過剰に働いて老化に伴う肥大化を引き起こすのではなく、細胞の大きさが老化を引き起こす可能性を示唆している。
細胞老化は、機能低下でもなく、分子損傷の慢性的な蓄積によるものでもない。一方、細胞老化は、SASPのような普遍的な機能亢進に加え、組織特異的な機能亢進（例として老化したβ細胞）が特徴である。第二に、分子損傷（変異）の蓄積が癌につながるかどうかであるが、癌細胞は不死であることが多い。細胞老化の一般的な定義である増殖能の永久的な喪失は、肥大や機能亢進（SASPなど）といった老化の表現型の最も重要な特徴を再現していない。細胞老化は、非増殖細胞における増殖に似た状態である。mTORやMEK/MAPKなどの成長促進経路は、成長と老化の両方を促進する。実際の成長が完了すると、成長促進経路が細胞の老化を促進する。このように、成長のプログラムは、老化の準プログラムとなる。(quasi-とは、擬似的な、あるいは「似ているが実在しない」という意味である）。David Gems Carina Kernは、細胞老化という言葉を remodeling activation, and SASP with RASP (remodeling-associated secretory phenotype)と言い換えを提言 [20]. hyperactivation, hyperfunction, hypertrophy, hyper-differentiationと捉えるというもの。
geroconversion cell culture modelは"hyperfunction theory of quasi-programmed agingの理解のための"有益なprototypeである。そして、増殖とhyperfunctionのquasi-programであり、それが臓器加齢・加齢関連疾患を含むことになるのかもしれない。
geroconversionを促進する経路と同じ経路が動物種を超えて老化に関与しており、geroconversionを遅らせる薬剤は動物モデルで寿命を延ばすことが示されています。したがって、gerostaticsと同じ経路（mTORやPI3Kなど）を標的とすることで、抗老化薬の開発につながる可能性があります




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