重症喘息：Bio製剤臨床的反応と寛解

Susanne Hansen. 「Clinical response and remission in severe asthma patients treated with biologic therapies」, https://doi.org/10.1016/j.chest.2023.10.046 .

https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(23)05695-7/fulltext?rss=yes

【背景】 重症喘息に対する新規の生物学的標的治療薬の開発により、寛解を新たな治療目標とする機会がもたらされた。
【研究課題】 生物学的製剤による治療を受けた重症喘息患者の何割が臨床的寛解を達成し、何が治療効果を予測するのか？
【研究デザインと方法】 デンマーク重症喘息登録（Danish Severe Asthma Registry）は、デンマークで重症喘息に対して生物学的製剤による治療を受けているすべての成人患者を含む全国規模の登録である。観察コホート研究を実施し、12ヵ月後の治療に対する「臨床的奏効」を、増悪が50％以上減少したこと、および／または必要な場合は経口コルチコステロイドの維持量が50％以上減少したことと定義した。「臨床的寛解」は、増悪およびOCS維持の停止、ならびに治療12ヵ月後の肺機能の正常化（FEV1%>80%）、Asthma Control Questionnaire-6スコア1.50以下によって定義された。
【結果】 生物学的にナイーブな患者501例を12ヵ月間治療した結果、治療に反応しなかった患者は104例（21％）であったが、397例（79％）には臨床的効果が認められた。後者のうち、97例（24％）が臨床的寛解の基準を満たした。寛解は、生物学的製剤による治療を受けた全患者集団において、罹病期間の短さとBMIの低さによって予測された。

---

結果要約 written with ChatGPT4
この研究では、バイオロジックス療法が未経験の775名の患者を対象にしたが、そのうち501名が本研究の基準を満たした。基本的な特性は表1に、バイオロジックス療法を開始する理由はe-Figure 2にまとめられている。バイオロジックス療法の全体的な有効性は図1に示され、治療4か月後の平均ACQ-6スコアはベースラインの2.52（1.22）から1.54（1.15）に減少し、12か月後には1.47（1.19）になり、最小限の臨床的重要差（MCID）を満たした。FEV1は4か月後には2.24L（0.90）から2.49L（0.92）に、12か月後には2.42L（0.90）に改善し、統計的に有意であり、4か月後にはMCIDの0.2Lに到達したが、12か月後にはそうではなかった。バイオロジックス治療を開始してから12か月のフォローアップで、325名の患者（68％）がステロイド経口治療が必要な増悪を経験していなかった。ベースライン時には211名（42％）が経口ステロイドを使用していたが、12か月後には114名（25％）が使用者だった。治療後12か月には、397名（79％）が治療を指示した病状に対する臨床的反応の基準を満たしていたが、104名（21％）は治療に反応がなかった（図2）。臨床的反応を示した397名のうち、97名（反応者の24％、全研究集団の19％）が臨床寛解を達成していた。3つの薬剤クラスでは、臨床的反応の割合が抗IgEで72％、抗IL-5/IL-5Rで78％、抗IL-4Rαで92％と変化し、これらのグループで寛解を達成した患者の割合はそれぞれ6％、19％、30％だった（図3）。全体集団では、バイオロジックス療法に対する臨床的反応の基準値がわずかにあり、非反応者は反応者に比べてベースラインでステロイドをより多く使用し、増悪が少なかった。また、血液中好酸球が0.3×10^9/L以上で、好酸球性肺炎の可能性が低かった。寛解を達成した患者は、男性である可能性が高く、BMIが低く、喘息の発症が高齢で、ステロイド非使用者であり、ACQ-6スコアが低く、FEV1とFEV1％の予測値が高く、中央値の血液好酸球数が高かった。また、COPD、機能的な呼吸障害、鼻ポリープの可能性が低かった。多変量モデルでは、寛解の最も強い予測因子はBMI（1単位増加に対するオッズ比

（OR）が0.91（95％信頼区間（CI）：0.86, 0.97））と疾患の期間（1年増加ごとのORが0.98（95％CI：0.97, 0.99））だった（表4）。血液好酸球の濃度を2倍にし、FeNOはそれぞれORが1.18（95％CI：0.98, 1.42）と1.02（95％CI：0.81, 1.27）を与え、男性は女性に比べてORが1.57（95％CI：0.88, 2.83）であった。個別の薬剤クラスでは、寛解を予測するバイオマーカーが図3に示され、反応の全予測因子がe-Tables 2-4に提示されている。抗IL-5/IL-5R治療を受けた患者では、寛解はベースラインの血液好酸球と総IgEが高いことによって予測されたが、抗IL-4Rα治療を受けた患者では高いFeNOによって予測された。臨床的反応と寛解を示す患者のバイオロジックス治療に対する時間的反応は図4に示されている。治療に臨床的反応を示す患者では、ベースライン時にACQ-6スコアが1.5以下の患者は17％だったが、これが4か月後には50％に改善し、12か月後には48％にわずかに低下した。寛解を達成した患者では、ACQ-6が1.5以下の割合がベースラインの47％から4か月後には89％になった。FEV1％に関しては、臨床的反応を得た患者の中でFEV1が80％以上の割合はベースラインで25％、4か月後には29％、12か月後には28％だった。寛解を達成した患者では、FEV1が80％以上の割合がベースラインの65％から4か月後には92％に改善された。治療12か月後、臨床的反応を得た患者の65％が増悪を経験しておらず、75％がステロイドの使用をしていなかった。

---

Discussion 要約 written with ChatGPT4

このデンマークの生物学的治療薬を用いた全国患者コホート研究では、重度の喘息患者の大多数（79%）が12ヶ月の治療後に臨床的に有意な反応を示し、約5分の1が完全な寛解に達しました。これには症状の消失、mOCS（経口コルチコステロイド）の不使用、ACQ-6スコアの1.5以下、予測値の80%以上の肺機能の正常化が含まれます。この研究は、バイオロジクスの基準を満たす重度の喘息患者の多くが治療から利益を得ており、寛解が現実的な目標であることを示しています。

他の研究と比較すると、ドイツの実際のデータに基づく研究では異なる定義を使用して32％が寛解に達したと報告されていますが、これは我々の研究よりも高い割合でした。寛解に達したと報告された他の研究もあり、これらの研究では治療の予測因子が我々の研究と同様であったと指摘しています。また、低BMIが寛解を達成するチャンスを増加させることが観察され、これは肥満が喘息のコントロールに悪影響を及ぼし、ステロイドに対する反応性を低下させる可能性があることと一致しています。

バイオマーカーに関しては、2型バイオマーカーの負担が高い重度の喘息患者ほど生物学的治療薬からの恩恵が大きいと以前の研究が示唆しており、我々の研究でも血中好酸球数と寛解との間に正の関連を観察しました。しかしながら、多変量分析では血中好酸球数は独立した予測因子として残りませんでした。タイプ2バイオマーカーを使用して特定の表現型を識別することは重要であり、特にこれらのサイトカインを標的とする介入から恩恵を受けると我々の結果が示唆しています。

我々の研究では、寛解は抗IL-4Rα治療を受けた患者の30%、抗IL-5/IL-5R治療を受けた患者の19%、抗IgE治療を受けた患者の6%によって達成されました。抗IgE治療を受ける患者の低い寛解割合は、IgEが炎症の相対的に下流の媒介者であり、病気の主要な原動力である患者が比較的少ないためである可能性があります。また、寛解割合の低さは、抗IgEが長期間にわたって唯一の利用可能な生物学的薬剤であったため、抗IL-5/IL-5Rまたは抗IL-4Rα治療がより適していたかもしれない患者に処方されていた可能性があると考えられます。

実際の効果については、生物学的治療が臨床試験で観察されたよりも増悪のさらに大きな減少をもたらし、ACQ-6スコアの完全なポイント改善と小さな肺機能の改善を示しました。

この研究の強みは、デンマークの重度の喘息患者を対象とした未選択の500人以上のコホートを使用した点です。研究の大きな制限は、対照群の欠如です。また、欠落データがあり、全情報が利用可能な患者のみが研究に含まれました。寛解はおよそ5人に1人で達成可能であり、バイオロジック治療の早期開始がより良い短期的治療成果につながることが示唆されました。今後は、寛解が長期的な成果、持続する喘息コントロール、肺機能の保存、そして最終的には生物学的治療の削減または中止の可能性につながるかどうかを理解することが重要です。