肥満関連CKD：GLP-1受容体作動薬セマグルチド有効性

2024年5月27日 09:56

安くなればなぁ

MMRM（mixed model for repeated measures：反復測定混合モデル）は、経時的なデータ（例えば、ある治療を受けた患者さんの複数時点での測定値）を分析するための統計モデルです。具体的には、介入群と対照群のeGFRを複数時点で測定し、MMRMを用いて、介入の効果、時間の経過による変化、個体差などを考慮して、介入がeGFRに与える影響を推定したという流れになります。

Semaglutide Kidney Benefits Extend to Those Without Diabetes (medscape.com)

GLP-1受容体作動薬であるセマグルチドは、2型糖尿病患者において腎機能改善効果を示すが、新たな研究では、この効果は2型糖尿病をまだ発症していない肥満または過体重の患者にも及ぶことが示された。
SELECT試験の二次解析の結果、セマグルチドは、腎疾患の進行リスクを有意に低下させ、腎機能マーカーを改善することがわかった。この試験は、もともと心血管疾患のある肥満または過体重の成人におけるセマグルチドの心血管転帰を評価することを目的としていた。
セマグルチドの腎臓保護効果が体重減少によるものなのか、薬剤の作用機序によるものなのか、あるいはその他の要因によるものなのかは明らかではない。
今回の結果は、セマグルチドが腎疾患リスクの高い人々において慢性腎臓病の一次予防に役立つ可能性を示唆している。

Colhoun, Helen M., Ildiko Lingvay, Paul M. Brown, John Deanfield, Kirstine Brown-Frandsen, Steven E. Kahn, Jorge Plutzky, ほか. 「Long-term kidney outcomes of semaglutide in obesity and cardiovascular disease in the SELECT trial」. Nature Medicine, 2024年5月25日. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03015-5.

SELECT試験では、糖尿病を合併していない過体重/肥満で心血管疾患のある患者において、セマグルチド群（n = 8,803）はプラセボ群（n = 8,801）と比較して、主要な心血管イベントの発症が20%減少したことが報告されました。今回の研究では、SELECT試験において週1回セマグルチド2.4mgの腎臓アウトカムに対する効果を検討しました。事前に規定した主要な複合腎臓エンドポイント（腎疾患による死亡、慢性腎代替療法の開始、推算糸球体濾過量（eGFR）が15 ml/min/1.73m2未満の持続、eGFRの50%以上の持続的な低下、または持続的な顕性アルブミン尿の発症）の発症率は、セマグルチド群（1.8%）はプラセボ群（2.2%）よりも低かった：ハザード比（HR）= 0.78; 95%信頼区間（CI）0.63, 0.96; P = 0.02。104週時点でのeGFRに対する治療効果は、全体で0.75 ml/min/1.73m2（95% CI 0.43, 1.06; P < 0.001）、ベースラインeGFRが60 ml/min/1.73m2未満の患者では2.19 ml/min/1.73m2（95% CI 1.00, 3.38; P < 0.001）でした。これらの結果は、糖尿病を合併していない過体重/肥満の個人において、セマグルチドが腎臓アウトカムに有益な効果をもたらすことを示唆しています。

序文

肥満は、糸球体濾過量（GFR）の低下とアルブミン尿増加の危険因子です1,2。この関連性の一部は糖尿病およびそれに伴う心臓代謝異常によるものですが、糖尿病のない人でも、肥満は推定糸球体濾過量（eGFR）が60 ml/min/1.73m2未満（つまり、ステージ3以上の慢性腎臓病（CKD））のリスクを増加させます。例えば、CKD Prognosis Consortiumの腎不全またはeGFR低下リスク方程式では、糖尿病のない約450万人を対象とした31の国際コホートに基づき、体格指数（BMI）が予測共変量として用いられました3。
メンデルランダム化研究では、過体重と肥満がCKDと因果関係を持つという証拠が見つかりました。例えば、遺伝的に予測されるBMIが5kg/m2高い場合、CKDのオッズは49%増加し、そのうち30%は既知のメディエーターでは説明できないものでした4,5。
肥満におけるCKDの潜在的なメカニズムには、過剰濾過、炎症の増加、酸化ストレス、尿細管ナトリウム再吸収の増加、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の活性化などが含まれます6,7。肥満に関連する腎臓の病理学的特徴には、異所性脂質蓄積、kidney sinus fatの増加、過剰濾過に関連する糸球体濾過バリア損傷、肥満関連糸球体症（糸球体肥大を伴うか伴わない巣状分節性糸球体硬化症）などがあります2,8。したがって、肥満関連CKDをどのように予防または治療するかが重要な課題です。
肥満関連CKDの理想的な治療法は、体重を減らし、腎臓損傷に関与する経路に直接作用するものです。GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）は、線維化関連遺伝子や炎症関連遺伝子の発現変化、糖化最終産物受容体のダウンレギュレーションなど、腎臓保護効果を直接示す可能性があります9,10,11。 2型糖尿病と高心血管リスクを持つ患者を対象としたGLP-1RAの大規模な心血管疾患（CVD）アウトカム試験の二次解析のメタアナリシスでは、複合腎臓アウトカム指標の改善が示されました12。しかし、セマグルチドのようなGLP-1RAが、糖尿病のない過体重または肥満の人の腎機能に有益な効果をもたらすかどうかは、まだ不明です。 SELECT試験では、糖尿病のないBMI27 kg/m2以上のCVD既往患者において、週1回皮下投与セマグルチド2.4mgがプラセボと比較して、主要な心血管イベント（MACE）を20%減少させることが示されました13。このSELECTの事前規定解析では、セマグルチドの様々な腎臓アウトカムに対する効果を検討しました。

データは、試験期間中に主要な5項目複合腎臓エンドポイントを初めて発症する患者の観測された（つまり、測定された）確率であり、Kaplan-Meier法を用いて分析されたものです。また、推定ハザード比（HR）はCox回帰モデルを用いて分析されました。同値のイベントは、可能な場合はExact法、不可能な場合はEfron法を用いて処理されました。グラフの下の数字は、リスクのある患者数です。P値は両側検定であり、多重性に調整されていません
。a 主要な5項目複合腎臓エンドポイントは、腎臓的原因による死亡、慢性腎代替療法（透析または移植）の開始、持続的なeGFR <15 ml/min/1.73 m2の発症、ベースラインと比較してeGFRが50％以上持続的に低下、または持続的な顕性アルブミン尿の発症を含みます。

データは、試験期間中の観察期間中に主要な5項目複合腎臓エンドポイントに寄与した最初のイベントを経験した患者の観測された（つまり、測定された）n（％）とハザード比（HR）であり、95%信頼区間（CI）はCox回帰モデルを用いて推定したものです。シンボルはHRを表し、エラーバーは95％CIを表します。P値は両側検定であり、多重性に調整されていません。a 透析または腎移植。b 低下率はベースラインからの低下として定義されるため、ベースラインスコアが欠落している患者がいるため分母が減少しています。N/Aは適用不可を意味します。

データは、MMRMを用いて分析された、
eGFR（a）およびUACR（b）の推定ベースライン値からの推定平均変化量（信頼区間：CI）です。UACRの変化は、ベースラインに対する推定平均比として分析されました。
解釈を容易にするために、これらの比率は（推定比-1）×100の式を用いて、ベースラインからの相対的な変化率に変換されました。
グラフの下の数字は、分析に貢献した患者数です。a 登録期間全体にわたる段階的な試験への参加と追跡期間のばらつきにより、156週および208週のデータは、以前の時点と比較してまばらです。

Discussoin要約

SELECT試験の事前規定解析において、週1回皮下投与セマグルチド2.4mgは、主要な5項目複合腎臓エンドポイントを22％減少させた。
この治療効果は、顕性アルブミン尿の発症率の低下とeGFRの50％以上の持続的な低下の発症の減少によるものである。
他の事前規定複合エンドポイントにおいても一貫した治療効果の方向性が確認され、腎臓複合エンドポイントが18％有意に減少した。
104週時点のeGFR分析では、セマグルチド群はプラセボ群と比較してeGFRの低下が有意に少なかった。ベースラインeGFRが60 ml/min/1.73 m2未満の患者では、セマグルチド群でeGFRの上昇がより大きかった。
試験期間全体でのeGFRに対する年間治療効果は、年間0.39 ml/min/1.73 m2の改善であった。
セマグルチドはUACRに対しても有意な効果があり、正味の効果は10.7%であった。無作為化時のUACRが30 mg/g-1以上および300 mg/g-1以上の患者では、セマグルチド群でUACRの低下がより大きかった。
これらのデータは、GLP-1RA、特にセマグルチドが糖尿病がない場合でも腎臓に有益な効果をもたらす可能性を示唆する最初のエビデンスとなる。
セマグルチドの腎臓アウトカムに対する有益な効果の発見は、セマグルチドおよび他のGLP-1RAの試験からの以前の二次解析と一致している。
セマグルチドの腎臓アウトカムに対する効果のメカニズムは不明であるが、体重減少がある程度寄与している可能性があり、他の介入もeGFRとアルブミン尿の改善をもたらした。
本試験は、糖尿病のない状態でセマグルチドの有益な腎臓効果を示した初めての研究であり、過体重または肥満の個人における潜在的な利益を示している。

ライブラリの選択

統計モデリングに慣れており、柔軟なモデル構築を行いたい場合は Statsmodels がおすすめです。
R の lme4 に慣れている場合は Pymer4 が便利です。
単純な MMRM の計算で十分な場合は Scikit-learn でも対応できます。

MMRM (Mixed Model for Repeated Measures) の理論的な背景を学習するには、以下の資料が参考になります。

書籍

Applied Longitudinal Analysis(Fitzmaurice, Laird, Ware): 縦断データ分析の定番書で、MMRM の理論的な背景から実践的な応用まで幅広く解説されています。Applied Longitudinal Analysis, 2nd Edition | Wiley

Linear Mixed Models for Longitudinal Data(Verbeke, Molenberghs): 線形混合モデルに焦点を当て、MMRM の理論的な基礎を詳しく説明しています。Amazon.com: Linear Mixed Models for Longitudinal Data (Springer Series in Statistics): 9781441902993: Verbeke, Geert, Molenberghs, Geert: Books

Missing Data in Clinical Studies(Molenberghs, Kenward): 欠測データがある場合の MMRM の適用方法について解説しています。Missing Data in Clinical Studies: 9780470849811: Medicine & Health Science Books @ Amazon.com

論文

Laird, N. M., & Ware, J. H. (1982). Random-effects models for longitudinal data. Biometrics, 38(4), 963-974.
Liang, K. Y., & Zeger, S. L. (1986). Longitudinal data analysis using generalized linear models. Biometrika, 73(1), 13-22.

これらの論文は、MMRM の理論的な基礎を築いた重要な論文です。

オンライン資料

UCLA Statistical Consulting Group: MMRM の解説や事例を紹介しています。 OARC Stats – Statistical Consulting Web Resources (ucla.edu)
The Analysis Factor: MMRM の解説記事や動画を提供しています。 [無効な URL を削除しました]

その他

統計学の教科書や講義ノート: 統計学の基礎知識を身につけるために、教科書や講義ノートを参照することも有効です。
統計ソフトウェアのマニュアル: SAS, R, SPSS などの統計ソフトウェアのマニュアルには、MMRM の計算方法やオプションに関する詳細な情報が記載されています。

これらの資料を参考に、MMRM の理論的な背景を深く理解し、実践的な応用につなげてください。

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