妊娠可能年齢のてんかん患者：臨床実践ガイドライン AAN/AES/SMFM
以下、要約・翻訳 Gemini-advanced
Pack, Alison M., Maryam Oskoui, Shawniqua Williams Roberson, Diane K. Donley, Jacqueline French, Elizabeth E. Gerard, David Gloss, ほか. 「Teratogenesis, Perinatal, and Neurodevelopmental Outcomes After In Utero Exposure to Antiseizure Medication: Practice Guideline From the AAN, AES, and SMFM」. Neurology 102, no. 11 (2024年6月): e209279. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000209279.
この診療ガイドラインでは、抗てんかん薬（ASMs）と葉酸サプリメントが、妊娠可能年齢のてんかん患者（people with epilepsy of childbearing potential (PWECP)）から生まれた子供の主要な先天性奇形（MCM）、有害な周産期転帰、神経発達転帰の有病率に及ぼす影響に関して、最新のエビデンスに基づいた結論と推奨事項を提供します。多面的専門家委員会がシステマティックレビューを行い、2017年版のAmerican Academy of Neurology Clinical Practice Guideline Process Manualで概説されているプロセスに従って、診療推奨を作成しました。
システマティックレビューには2022年8月までの研究が含まれています。推奨事項は、システマティックレビューからのエビデンス、関連エビデンス、ケアの原則、およびエビデンスからの推論を統合する体系的な根拠によって裏付けられています。以下は主要な推奨事項の一部です。
PWECPを治療する際、臨床医は妊娠した場合に発作コントロールと胎児の転帰の両方を最適化するASMsと用量を、可能な限り妊娠前の早い段階で推奨すべきです。臨床医は、PWECPにおける妊娠中の痙攣発作の発生を最小限に抑え、出産親と胎児への潜在的なリスクを最小限に抑える必要があります。PWECPがすでに妊娠している場合、臨床医は、全般性強直間代発作または焦点から両側性強直間代発作の制御に効果的なASMの除去または置換を試みる際には注意を払う必要があります。
臨床医は、PWECPにおいて、患者のてんかん症候群、発作コントロールを達成する可能性、併存疾患に基づいて適切な場合、ラモトリギン、レベチラセタム、またはオクスカルバゼピンを使用することを検討し、MCMのリスクを最小限に抑える必要があります。
臨床医は、PWECPにおけるMCMまたは神経管欠損（NTDs）のリスクを最小限に抑えるために、臨床的に可能な場合はバルプロ酸の使用を避ける必要があります。
臨床医は、PWECPにおいて、胎児が在胎週数に対して小さくなるリスクを最小限に抑えるために、臨床的に可能な場合はバルプロ酸またはトピラマートの使用を避ける必要があります。
PWECPから生まれた子供の自閉スペクトラム症候群や低いIQなどの神経発達不良のリスクを減らすために、臨床医は臨床的に可能な場合は、PWECPにおけるバルプロ酸の使用を避ける必要があります。
臨床医は、NTDsのリスクを減らし、おそらく子孫の神経発達転帰を改善するために、ASMで治療されたPWECPに対して、妊娠前および妊娠中に少なくとも0.4mgの葉酸サプリメントを毎日処方する必要があります。
妊娠可能年齢のてんかん患者に対する抗てんかん薬に関する診療ガイドライン
全般
推奨事項1 妊娠可能年齢のてんかん患者（PWECP）のケアの全体的な目標は、個人とその将来の子孫の両方の健康転帰を最適化することです。多くの場合、子宮内での抗てんかん薬（ASM）への曝露は、胎児へのリスク増加と関連する可能性があります。PWECPにおいてASMを中止または変更することにもリスクが伴います。共同意思決定プロセスは、より多くの情報に基づいた選択、利用可能な選択肢のより良い理解、より正確なリスク認識、および個人の価値観に基づいた意思決定の質の向上につながります。この意思決定プロセスでは、個人の妊娠計画を考慮することができます。しかし、米国における1,114人のPWECPを対象としたEpilepsy Birth Control Registryによると、PWECPの妊娠の65%以上が意図しないものです。したがって、妊娠が計画されていないPWECPに使用されるASMレジメンは、受胎時に使用されるレジメンであることが非常に多いです。
1(A) 臨床医は、PWECPと共同意思決定を行い、ASMの選択と投与量のモニタリングにおいて個人の選好を考慮に入れるべきである（レベルB）。
1(B) PWECPを治療する際、臨床医は妊娠した場合に発作コントロールと胎児の転帰の両方を最適化するASMsと用量を、可能な限り妊娠前の早い段階で（例えば、初潮後のASM開始時）推奨すべきである（レベルB）。
推奨事項2 デンマークの200万人以上の妊娠コホートと米国の2,000万人以上の参加者コホートの分析によると、妊娠中の死亡率は、てんかんのない妊婦と比較して、PWECPの方が5～12倍高いです。2013年から2015年にかけて英国で発生した202件の妊娠関連死亡のうち、てんかん関連の13件の死亡の大部分は、てんかんにおける突然の予期せぬ死亡でした。妊娠前のデータを持つすべての参加者は、制御されていない発作を経験していました。死亡した参加者のうち5人は、妊娠中にASMの服用を中止していました。
2A. 臨床医は、PWECPにおける妊娠中の痙攣発作（全般性強直間代発作および焦点から両側性強直間代発作）の発生を最小限に抑え、出産親（例えば、発作関連死亡）および胎児への潜在的なリスクを最小限に抑えなければならない（レベルA）。
2B. PWECPがすでに妊娠している場合、臨床医は、胎児へのリスクに関して最適な選択肢ではない場合でも（例えば、バルプロ酸）、全般性強直間代発作または焦点から両側性強直間代発作の制御に効果的なASMの除去または置換を試みる際には注意を払うべきである（レベルB）。
2C. 臨床医は、個々のASMの薬物動態および患者の臨床症状に基づいて、妊娠中のPWECPのASMレベルを監視すべきである（レベルB）。
2D. 臨床医は、（1）ASM血清レベルの低下または（2）発作コントロールの悪化（観察された、または臨床医の判断および妊娠状態におけるASMの既知の薬物動態に基づいて予測された）に応じて、妊娠中にASMの用量を臨床的な裁量で調整すべきである（レベルB）。
2E. アセタゾラミド、エスリカルバゼピン、エトスクシミド、ラコサミド、ニトラゼパム、ペランパネル、ピラセタム、プレガバリン、ルフィナミド、スティリペントール、チアガビン、またはビガバトリンを使用するPWECPを治療する臨床医は、これらの薬剤に関する妊娠関連転帰のデータが限られていることを患者にカウンセリングすべきである（レベルB）。
抗てんかん薬：主要な先天性奇形
推奨事項3 てんかんのない人から生まれた子供の主な先天性奇形（MCM）の未調整出生有病率は約2.4%～2.9%です。信頼できる結論を導き出すのに十分な曝露数を持つASM（1,000回以上の曝露）のうち、ラモトリギン、レベチラセタム、およびオクスカルバゼピンは、PWECPから生まれた子供の単剤療法におけるMCMの未調整出生有病率が最も低い（それぞれ3.1%、3.5%、3.1%）と関連しています。バルプロ酸曝露は、他のASMと比較して、PWECPから生まれた子供のMCMの未調整出生有病率が最も高い（9.7%）と関連しています。
3A. 臨床医は、てんかん患者に対して、一般集団におけるMCMの出生有病率が約2.4%～2.9%であることをカウンセリングし、個々のリスクの比較の枠組みを提供しなければならない（レベルA）。
3B. 臨床医は、PWECPにおいて、患者のてんかん症候群、発作コントロールを達成する可能性、および併存疾患に基づいて適切な場合、ラモトリギン、レベチラセタム、またはオクスカルバゼピンを使用することを検討し、MCMのリスクを最小限に抑えなければならない（レベルA）。
3C. 臨床医は、MCM（複合転帰）またはNTDsのリスクを最小限に抑えるために、臨床的に可能な場合はPWECPにおけるバルプロ酸の使用を避けなければならない（レベルA）。
3D. 臨床医は、バルプロ酸で治療されている、または開始を検討しているPWECPに対して、MCMのリスクは、研究された他のASMと比較してバルプロ酸で最も高いことをカウンセリングしなければならない（レベルA）。
3E. 心臓奇形のリスクを減らすために、臨床医は臨床的に可能な場合はPWECPにおけるフェノバルビタールの使用を避けなければならない（レベルA）。
3F. 口唇裂のリスクを減らすために、臨床医は臨床的に可能な場合はPWECPにおけるフェノバルビタールとトピラマートの使用を避けるべきである（レベルB）。
3G. 泌尿生殖器および腎臓奇形のリスクを減らすために、臨床医は臨床的に可能な場合はPWECPにおけるバルプロ酸の使用を避けるべきである（レベルB）。
3H. MCMの早期発見とタイムリーな介入を可能にするために、産科医は妊娠中にASMで治療されているPWECPに対して、MCMの胎児スクリーニング（例えば、詳細な解剖学的超音波検査、利用可能な場合）を推奨すべきである（レベルB）。
3I. 先天性心疾患の早期発見とタイムリーな介入を可能にするために、産科医は妊娠中にフェノバルビタールで治療されているPWECPに対して、胎児の心臓検査を推奨すべきである（レベルB）。
抗てんかん薬：周産期転帰
推奨事項4 子宮内でASMに曝露され、PWECPから生まれた子供の間では、単剤療法で使用した場合、ASM間で子宮内死亡の有病率が異なる可能性は非常に低く、単剤療法で使用した場合、ASM間で早産の有病率に違いがない可能性があります。子宮内死亡のリスクは、単剤療法曝露と比較して、多剤併用療法曝露の方が高い可能性があります。胎児発育不全は、周産期罹患率および死亡率のリスクを増加させます。在胎週数に対して小さい（SGA）で生まれた子供の有病率は、ラモトリギンと比較して、バルプロ酸またはトピラマート曝露後の方が高い可能性があります。SGAで生まれるリスクのある胎児を出生前に特定することで、タイムリーな分娩を知らせることにより、周産期転帰が改善されます。
4A. 臨床医は、単剤療法における異なるASM曝露間で子宮内死亡の有病率に差がないことをPWECPにカウンセリングすべきである（レベルB）。
4B. 臨床医は、臨床的に可能な場合は、子がSGAで生まれるリスクを最小限に抑えるために、PWECPにおけるバルプロ酸またはトピラマートの使用を避けるべきである（レベルB）。
4C. 胎児発育不全の早期発見を可能にするために、産科医はバルプロ酸またはトピラマートで治療されているPWECPに対して、妊娠中の胎児発育のスクリーニングを推奨すべきである（レベルB）。
抗てんかん薬：神経発達転帰 推奨事項5 PWECPから生まれた子供の間では、バルプロ酸の子宮内曝露は、単剤療法におけるガバペンチンおよびラモトリギンと比較して、6歳時の全IQの低下と関連している可能性が高いです。バルプロ酸は、単剤療法におけるカルバマゼピン、レベチラセタム、トピラマートと比較しても低下の可能性があり、フェニトインと比較しても全IQに差がない可能性があります。
PWECPから生まれた子供の間では、バルプロ酸の子宮内曝露は、単剤療法におけるガバペンチン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェニトインと比較して、6歳時の言語性IQの低下と関連している可能性が高く、カルバマゼピン、トピラマートと比較しても低下の可能性があります。
PWECPから生まれた子供の間では、バルプロ酸の子宮内曝露は、単剤療法におけるカルバマゼピン、フェニトインと比較して、6歳時の非言語性IQの低下と関連している可能性がありますが、ガバペンチン、ラモトリギン、レベチラセタム、トピラマートと比較しても差がない可能性があります。
PWECPから生まれた子供の間では、妊娠中のバルプロ酸の子宮内曝露は、単剤療法で使用された他の研究対象のASM（カルバマゼピン、クロナゼパム、ラモトリギン、レベチラセタム）と比較して、ASDおよび自閉症特性のリスク増加と関連している可能性があります。
多くのASMには、神経発達転帰に関する利用可能なデータが限られています。これらの神経発達転帰は、妊娠の初期および後期に決定されます。子供の神経発達障害の早期スクリーニングは、早期診断を可能にし、利用可能な早期介入へのアクセスを促進します。神経発達障害を持つ子供の早期介入は、発達軌道を最適化します。
5A. PWECPから生まれた子供のASDや低いIQなどの神経発達不良のリスクを減らすために、臨床医は臨床的に可能な場合はPWECPにおけるバルプロ酸の使用を避けなければならない（レベルA）。
5B. 臨床医は、バルプロ酸で治療されている、または開始を検討しているPWECPに対して、バルプロ酸の子宮内曝露は、他の研究対象のASM（カルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェニトイン、トピラマート）と比較して、全IQ、言語性IQ、非言語性IQの低下と関連している可能性がある、または関連している可能性が高いことをカウンセリングしなければならない（レベルA）。
5C. 臨床医は、バルプロ酸で治療されている、または開始を検討しているPWECPに対して、バルプロ酸の子宮内曝露は、他の研究対象のASM（カルバマゼピン、クロナゼパム、レベチラセタム、ラモトリギン）と比較して、ASDのリスク増加と関連している可能性があることをカウンセリングしなければならない（レベルA）。
5D. 臨床医は、PWECPから生まれた子宮内でASMに曝露された子供に対して、年齢に応じた発達スクリーニングを実施すべきである（レベルB）。
葉酸
推奨事項6 PWECPにおける葉酸補充の最適な投与量とタイミングは不明です。PWECPから生まれた子供のMCMの予防に特化した葉酸サプリメント（少なくとも0.4mg/日）の明確な利点は示されていません。米国で食品への葉酸添加が広く行われる前に実施された無作為化比較試験では、妊娠前後期のマルチビタミンサプリメントを摂取した一般出産可能年齢層の子孫の間でNTDsが減少することが示されました。一般集団（一般にてんかんではない）の妊婦における葉酸サプリメント（最大1mg/日）の14の研究のシステマティックレビューでは、1,053人の参加者（一部は葉酸サプリメントを摂取しない対照参加者）を含み、0.2mg/日（米国の葉酸添加レベル）の葉酸サプリメントがNTDsのリスクを23%減少させると推定されました。この保護効果は、初期血清葉酸濃度が低い妊婦の方が、血清葉酸濃度が高い妊婦よりも大きかったです。バルプロ酸の子宮内曝露はNTDsの有病率が最も高いですが、催奇形性の因果経路は葉酸代謝の破壊だけではありません。
6A. 臨床医は、子孫におけるNTDsのリスクを減らすために、ASMで治療されたPWECPに対して、妊娠前および妊娠中に少なくとも0.4mgの葉酸サプリメントを毎日処方すべきである（レベルB）。
6B. 臨床医は、子孫におけるASDや全IQなどの神経発達転帰を改善するために、ASMで治療されたPWECPに対して、妊娠前および妊娠中に少なくとも0.4mgの葉酸サプリメントを毎日処方しなければならない（レベルA）。
6C. 臨床医は、ASMで治療されているPWECPに対して、妊娠前および妊娠中の推奨される葉酸サプリメントの遵守が、MCMおよび神経発達不良のリスクを最小限に抑えるために重要であることをカウンセリングすべきである（レベルB）。
注釈
レベルA：複数のランダム化比較試験またはメタアナリシス
レベルB：単一のランダム化比較試験または非ランダム化研究
レベルC：専門家の意見妊娠可能年齢のてんかん患者に対する抗てんかん薬に関する診療ガイドライン
6C. 臨床医は、ASMで治療されているPWECPに対して、妊娠前および妊娠中の推奨される葉酸サプリメントの遵守が、MCMおよび神経発達不良のリスクを最小限に抑えるために重要であることをカウンセリングすべきである（レベルB）。
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