喘息バイオ治療：FeNOと血中好酸球は2型炎症の異なる成分と区画に関連し、前者を磁石、後者を爆弾と表現
“FeNOは気道への化学走行性の引力（磁石）を反映し、血中好酸球は利用可能な好酸球の全身プール（爆弾）を反映”
昨日、講演聞いて今ひとつわからなかった部分
信号の強さを解釈するためのプロトタイプノモグラム: 2つのバイオマーカ値を結ぶ線が、爆弾優位の喘息と磁石優位の喘息を識別します。
灰色の破線（—）: FeNOが60ppbで血中好酸球数（Eos）が0.3×10^9/Lの患者に対するノモグラムの結果の例で、磁石駆動の喘息を示唆しています。他の表現型の特性がケースの解釈に影響を与える可能性があるため、詳細は表1を参照してください。
ノモグラム上のカットオフポイントとその位置は、以下の事実に基づいています。(a) 血中好酸球の臨床的カットオフポイントは0.15–0.3×10^9/Lであり、FeNOは20–40ppbであること14 (b) これらのバイオマーカの予測価値は重度喘息試験のプラセボ群においてそれぞれ約0.6×10^9/Lおよび60ppbまで線形であること15 (c) 上限値は対数的に分布していること。
Couillard, Simon, Ian D. Pavord, Liam G. Heaney, Nayia PetousiとTimothy S. C. Hinks. 「Sub‐stratification of Type‐2 High Airway Disease for Therapeutic Decision‐making: A ‘Bomb’ (Blood Eosinophils) Meets ‘Magnet’ ( FeNO ) Framework」. Respirology 27, no. 8 (2022年8月): 573–77. https://doi.org/10.1111/resp.14294.
【要約】
現在、喘息発作を引き起こす免疫反応の異なる側面を抑制する4つのモノクローナル抗体標的戦略があります（図1）。対象となるのは、吸入コルチコステロイド（ICS）の適切な用量で治療しても持続的な気道炎症が見られる患者です。2型炎症の持続は、好酸球を気道上皮に動員する気道粘膜機構がコルチコステロイド耐性であるか、または耐性になっていることを示しています。
この状況では、効果的な治療は他のメカニズムを利用して好酸球性気道炎症を減少させます：
循環好酸球の枯渇（経口コルチコステロイドとIL-5経路を標的とする生物学的療法：メポリズマブ、ベンラリズマブ、レズリズマブ）；
好酸球が血管区画を離れるのを防ぐ（IL-4受容体を標的とし、IL-4/IL-13反応を抑制する：デュピリマブ）
他のメカニズムによってコルチコステロイド耐性の気道粘膜ドライバーの2型炎症を抑制する（再びデュピリマブ、または胸腺ストローマリンホポエチン［TSLP］をテゼペルマブで標的とする）
第六の生物学的製剤（オマリズマブ）は、アレルギー反応の遠位エフェクター（IgE）を標的とし、2型免疫反応に対する影響はわずかです。
Type-2気道炎症は、臨床診療において、呼気中一酸化窒素分率（気道のIL-13活性を反映）および血中好酸球（全身のIL-5活性を反映）を評価することで検出されます。
Type-2炎症の主な機能的結果は、気道粘液閉塞、気道壁の浮腫および肥厚、気道平滑筋の過形成、および気道過敏性の誘導の結果としての気流制限です。
主要な細胞プレーヤー、サイトカイン、ケモカイン、エフェクターメディエーターおよびその受容体が示されています。カラーの十字は、関連する生物製剤によって抑制される経路を示しています（同じ色で表示）。コルチコステロイドは、関連する毒性の代償としてほとんどの経路を抑制します。
複数の生物学的治療オプションが存在し、直接的な比較が行われていないため、適切な患者に適切な生物学的治療を見つけることがますます困難になっています。このコメント記事では、2型炎症性気道疾患を主要な駆動メカニズムに基づいてサブストラタイズすることが一つの進むべき道であると提案しています。この概念は、2型炎症の2つの臨床的に利用可能なバイオマーカーである分画呼気一酸化窒素（FeNO）と血中好酸球数が、異なる側面の2型炎症を特定するため、独立した予後（悪化の予測）および予測（コルチコステロイド反応）の情報を提供することに基づいています。
この考え方のメカニズム的な支持は、高用量のICSを遵守していることが確認された重症喘息患者における誘発喀痰および血清マーカーの2型炎症の最近の横断的分析から得られます。
FeNOが喀痰中の気道2型免疫応答のほぼすべての評価された成分と相関している一方で、血中好酸球数は血清IL-5と相関しているが、気道炎症のいかなる評価された指標とも相関していないことを発見しました。
したがって、FeNOと血中好酸球は2型炎症の異なる成分と区画に関連しています：
FeNOは気道2型活動および気道への化学走行性の引力（磁石）を反映
血中好酸球は利用可能なエフェクター細胞の全身プールおよび循環するIL-5（爆弾）を反映
これらのメカニズムデータの重要な臨床的な相関は、ランダム化臨床試験で観察され、ベースラインのFeNOと血中好酸球の値が高いことが、プラセボ群における喘息発作を予測するために相乗的に作用するということです。この過剰リスクは、適切な2型標的抗炎症療法によって完全に除去されます。
FeNOは気道の2型サイトカイン、ケモカインおよびアラーミンの誘発喀痰レベルの増加と相関しています。対照的に、血中好酸球は血清IL-5と相関しており、喀痰内の評価された指標とは相関していません。
これらの結果は、FeNOと血中好酸球が2型炎症の異なる成分および区画に関連していることを示唆しており、FeNOは気道への化学走行性の引力（磁石）を反映し、血中好酸球は利用可能な好酸球の全身プール（爆弾）を反映しています。両者が同時に発生すると、喘息発作（爆弾の爆発）のリスクが特に高くなります。
磁石駆動の疾患のバイオマーカープロファイルは青い枠線の領域に示され、
爆弾駆動の疾患は黒い枠線の領域に示されており、ランダム化比較試験のプラセボ群のデータに基づく喘息発作の相対リスクを示すグリッドを重ねています。
色コードは喘息発作の相対リスクを反映しており、緑（低リスク）から赤（高リスク）まで示しています。データはCouillardらによるものに基づいています。図はElsevierの許可を得てCouillardらから再現されています。
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