AHAステートメント：CYP2C19遺伝子検査による抗血小板治療の選択 クロピドグレルをいかに使うか
日本人集団におけるCYP2C19の遺伝的多型は大きな変動を示しており、2および3アレルの高頻度のため、低代謝型の個人が多いことが特徴なので、この提言は重要ではないか？
Pereira, Naveen L., Sharon Cresci, Dominick J. Angiolillo, Wayne Batchelor, Quinn Capers, Larisa H. Cavallari, Dana Leifer, ほか. 「CYP2C19 Genetic Testing for Oral P2Y12 Inhibitor Therapy: A Scientific Statement From the American Heart Association」. Circulation, 2024年6月20日, CIR.0000000000001257. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000001257.
以下の通り箇条書き翻訳 written with ChatGPT4o
経口P2Y12阻害剤は、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、脳卒中などの一般的な疾患における虚血性結果を予防するために使用されるが、有効性と安全性には大きな変動がある。
クロピドグレルは最も使用される経口P2Y12阻害剤で、プロドラッグとして主に多型性の高い肝臓のシトクロムCYP2C19酵素によって代謝されて活性化される。
CYP2C19の機能喪失遺伝子変異は一般的で、活性代謝物レベルの低下と治療中の血小板凝集の増加を引き起こし、クロピドグレル治療中の虚血性イベントの増加と関連している。
このような患者はCYP2C19遺伝子検査によって特定でき、代替療法で治療することが可能。
活性化にCYP2C19を必要としないチカグレロルやプラスグレルなどの強力な経口P2Y12阻害剤の普遍的な使用が推奨されているが、これにより出血が増加する可能性がある。
最近の臨床試験およびメタ分析では、機能喪失キャリアにはチカグレロルまたはプラスグレルを、非キャリアにはクロピドグレルを処方するという精密医療アプローチが、出血リスクを増加させることなく虚血性イベントを減少させることが示されている。
これまでの証拠は、急性冠症候群または経皮的冠動脈インターベンションを受ける患者に経口P2Y12阻害剤を処方する前にCYP2C19遺伝子検査を行うことを支持している。
このような遺伝子検査の臨床実施は、以下の複数の要因に依存する：
結果の迅速な提供
予防的遺伝子検査の概念の採用
治療推奨を含む理解しやすい結果の提供
電子健康記録へのスムーズな統合
Perplexityに聞いてみた
CYP2C19に関連する抗血小板薬剤
クロピドグレル (Clopidogrel)
クロピドグレルは、CYP2C19酵素によって代謝されて活性体となる抗血小板薬です。CYP2C19の遺伝子多型（特にロスオブファンクションアレル）により、クロピドグレルの効果が大きく影響を受けることが知られています。CYP2C19の機能が低下している患者では、クロピドグレルの活性化が不十分となり、治療効果が減少する可能性があります[1][3][5]。
プラスグレル (Prasugrel)
プラスグレルもCYP2C19によって代謝されますが、クロピドグレルほどCYP2C19の影響を受けにくいとされています。それでも、CYP2C19の遺伝子多型がプラスグレルの効果に影響を与える可能性があります[4]。
CYP2C19に関連しない抗血小板薬剤
アスピリン (Aspirin)
アスピリンはシクロオキシゲナーゼ-1（COX-1）を阻害することでトロンボキサンA2の合成を抑制し、血小板凝集を抑制します。CYP2C19による代謝は関与しません[3]。
チクロピジン (Ticlopidine)
チクロピジンは、ADP受容体を阻害することで血小板凝集を抑制します。CYP2C19による代謝は関与しませんが、他のCYP酵素（CYP2C19およびCYP2D6）を阻害することがあります[3]。
シロスタゾール (Cilostazol)
シロスタゾールは、ホスホジエステラーゼ3（PDE3）を阻害することで血小板凝集を抑制し、血管拡張作用も持ちます。CYP2C19による代謝は関与しません[3]。
まとめ
CYP2C19に関連する抗血小板薬剤としては、クロピドグレルとプラスグレルが挙げられます。これらの薬剤はCYP2C19の遺伝子多型により効果が変動するため、特にクロピドグレルを使用する際には遺伝子検査が推奨されることがあります。一方、アスピリン、チクロピジン、シロスタゾールなどはCYP2C19に依存しないため、遺伝子多型の影響を受けにくいとされています。抗血小板薬の選択にあたっては、患者の遺伝子型や他の併用薬、疾患の状態などを考慮して、適切な薬剤を選択することが重要です。
Citations:
[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4829114/
[2] https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/atvbaha.114.303413
[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3278069/
[4] https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/circinterventions.111.962142
[5] https://www.omim.org/entry/124020
さらに、日本人の実態についても聞いてみた
以下の通り日本語に訳します。
日本人におけるCYP2C19変異
CYP2C19は、プロトンポンプ阻害薬やクロピドグレルなどの抗血小板薬を含む様々な薬物を代謝する酵素をコードする遺伝子です。CYP2C19の遺伝的多型は、薬物の代謝や有効性に大きな影響を与える可能性があります。ここでは、日本人集団に見られる主要なCYP2C19変異について概説します。
一般的なCYP2C19変異
CYP2C19*1
これは野生型アレルであり、正常な酵素活性と関連しています。日本人集団におけるCYP2C19*1アレルの頻度は約57.9％です[1]。
CYP2C19*2
このアレルにはスプライス欠陥が含まれており、機能しない酵素を生じます。最も一般的な機能喪失アレルの1つです。日本人集団におけるCYP2C19*2の頻度は約27.9％です[1]。
CYP2C19*3
このアレルも、早期終止コドンのために機能しない酵素を生じます。日本人集団におけるCYP2C19*3の頻度は約12.8％です[1]。
CYP2C19*17
このアレルは酵素活性の増加（超速代謝型）と関連しています。しかし、日本人集団では比較的稀で、頻度はわずか1.3％です[1][2]。
CYP2C19変異の影響
低代謝型（PMs）
機能喪失アレルを2つ持つ個人（例：*2/*2、*2/3、または3/*3）は低代謝型に分類されます。日本人集団の約23.6％が低代謝型であり、これはクロピドグレルのような薬物の代謝に大きく影響し、効果が減少する可能性があります[4]。
中間代謝型（IMs）
機能的アレルを1つと機能喪失アレルを1つ持つ個人（例：*1/2または1/*3）は中間代謝型です。通常の代謝型に比べて酵素活性が低下しています。
広範代謝型（EMs）
機能的アレルを2つ持つ個人（例：*1/*1）は広範代謝型であり、正常な酵素活性を持ちます。
超速代謝型（UMs）
少なくとも1つの*17アレルを持つ個人（例：*1/17または17/*17）は超速代謝型です。しかし、*17アレルの頻度が低いため、日本人集団では超速代謝型は稀です[1][2]。
まとめ
日本人集団におけるCYP2C19の遺伝的多型は大きな変動を示しており、2および3アレルの高頻度のため、低代謝型の個人が多いことが特徴です。*17アレルは稀であり、代謝活性の増加と関連しています。これらの遺伝的差異は、クロピドグレルなどのCYP2C19によって代謝される薬物の有効性と安全性に重要な影響を与えるため、個別化医療における遺伝子検査の重要性を示しています。
出典:
[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2291245/
[2] https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/j.1365-2125.2007.03057.x
[3] https://www.researchgate.net/publication/7619021_Genetic_Variations_and_Haplotypes_of_CYP2C19_in_a_Japanese_Population
[4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9631918/
[5] https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00498250601127038
この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？