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系統的レビュー・メタアナリシス；喘息Reliever治療： ICS-formoterol およびICS/SABA vs SABA

Makisey

合剤としてのICS/formeterolだけでなく、ICS+SABAのreliever治療も、SABA reliever治療と比較している。便宜上合剤の方が便利なのだが、固定的ICS/LABA治療に、reliever治療ICS/formeterolを用いにくい。
結果的に固定ICS/LABAの場合はrelieverとしてSABA使用が一般的なのが日本の現状。on demandも現時点では困難だし・・・

Inhaled Reliever Therapies for Asthma
A Systematic Review and Meta-Analysis
Daniel G. Rayner, et. al.
JAMA. Published online October 28, 2024. doi:10.1001/jama.2024.22700
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2825533

主要なポイント

質問：喘息患者において、短時間作用型β刺激薬（SABA）単独と比較して、SABAと吸入ステロイド薬（ICS-SABA）の併用、およびフォルモテロールと吸入ステロイド薬（ICS-フォルモテロール）の併用は、喘息の転帰を改善するのか？

結果：27件のランダム化比較試験（50,496人の成人および小児患者）が含まれる本系統的レビューとネットワークメタ解析において、SABA単独と比較すると、ICS-SABAは重度の増悪リスクを4.7%減少させ、ICS-フォルモテロールは10.3%減少させた。これらはいずれも有害事象の増加とは関連しなかった。

意味：ICSとSABAの併用およびICSとフォルモテロールの併用はいずれも、SABA単独と比較して重度の喘息増悪リスクを低減させることが示唆された。

概要

重要性：最適な吸入救急療法は依然として不明である。

目的：短時間作用型β刺激薬（SABA）単独、SABAと吸入ステロイド薬（ICS）の併用、および発症が速く長時間作用するβ刺激薬フォルモテロールとICSの併用を比較すること。

データソース：2020年1月1日から2024年9月27日まで、MEDLINE、Embase、CENTRALのデータベースが言語制限なしで検索された。

研究選定：2名のレビュアーが独立して、(1) SABA単独、(2) ICSとフォルモテロール、(3) ICSとSABA（併用または別々の吸入器）の評価を行ったランダム化比較試験を選定した。

データ抽出と合成：2名のレビュアーが独立してデータを抽出し、バイアスリスクを評価した。ランダム効果メタ解析によりアウトカムが統合された。エビデンスの確実性評価にはGRADEシステムが用いられた。

主なアウトカムと評価項目：喘息症状の管理（5項目の喘息管理質問票; 範囲: 0-6, 低いスコアは良好な管理を示す; 最低重要差 [MID]: 0.5ポイント）、喘息関連の生活の質（喘息生活の質質問票; 範囲: 1-7, 高いスコアは良好な生活の質を示す; MID: 0.5ポイント）、重度の増悪リスク、重篤な有害事象リスク。

結果：合計27件のランダム化比較試験（N = 50,496人の成人および小児患者; 平均年齢: 41.0歳; 男性20,288人 [40%]）が含まれた。SABA単独と比較して、ICSを含む救急薬はいずれも重度の増悪が少なかった（ICS-フォルモテロールのリスク比 [RR]: 0.65 [95%信頼区間: 0.60-0.72]; リスク差 [RD]: -10.3% [95%信頼区間: -11.8%から-8.3%]; ICS-SABA RR: 0.84 [95%信頼区間: 0.73-0.95]; RD: -4.7% [95%信頼区間: -8.0%から-1.5%]）。
SABA単独と比較して、ICSを含む救急薬はいずれも喘息管理が改善された（ICS-フォルモテロールのRR改善 [MID] の総スコア: 1.07 [95%信頼区間: 1.04-1.10]; RD: 4.1% [95%信頼区間: 2.3%-5.9%]; ICS-SABA RR: 1.09 [95%信頼区間: 1.03-1.15]; RD: 5.4% [95%信頼区間: 1.8%-8.5%]）。
ICS-SABAと比較した間接比較では、ICS-フォルモテロールは重度の増悪が少なかった（RR: 0.78 [95%信頼区間: 0.66-0.92]; RD: -5.5% [95%信頼区間: -8.4%から-2.0%]）。
SABA単独と比較して、ICS-フォルモテロール（RD: -0.6% [95%信頼区間: -1.3%から0%]）は重篤な有害事象のリスク増加とは関連せず（高い確実性）、ICS-SABA（RD: 0% [95%信頼区間: -1.1%から1.2%]）も重篤な有害事象のリスク増加とは関連しなかった（中程度の確実性）。

結論と関連性：喘息患者を対象とした本ネットワークメタ解析において、ICSとフォルモテロールの併用およびICSとSABAの併用は、いずれもSABA単独と比較して喘息増悪の減少および喘息管理の改善と関連していた。


序文：
喘息は全世界で2億6,200万人に及ぶ有病率を持ち、気道の炎症および変動する気流閉塞を特徴とする疾患である【1】。救急吸入薬には、気管支拡張薬のみの救急薬（短時間作用型β刺激薬[SABA]、アルブテロールなど）や、SABAまたはフォルモテロールを含む吸入ステロイド薬（ICS）が含まれ、これらは呼吸困難、喘鳴、または咳の症状を急性に緩和する目的で喘息患者に推奨されている【1】。グローバル喘息イニシアチブ（GINA）【1】および米国喘息教育・予防プログラム【2】は、SABA単独よりもICS-フォルモテロールを優先する救急薬として推奨しているが、米国食品医薬品局（FDA）は最近、ICS-SABAを救急吸入薬として承認した。最適な喘息救急薬は依然として不明である【3】。さらに、ガイドラインの推奨事項では、ICS-SABAとSABA単独の救急薬の違いが十分に区別されておらず、ICS-フォルモテロールとICS-SABAの臨床転帰における相対的な利点も不明である【1,2】。この系統的レビューは、喘息の転帰を改善するための吸入救急薬を評価したものである。

研究方法

  • この系統的レビューは、事前にPROSPEROに登録され、PRISMAガイドラインに従って報告されている。

  • 検索戦略と選択基準：2020年1月1日から2024年9月27日まで、MEDLINE、Embase、CENTRALデータベースから喘息の救急療法に関するランダム化比較試験を系統的に検索した。SABA単独、長時間作用型β刺激薬、ICSと長時間作用型β刺激薬、ICSとSABAのいずれかを評価対象とした試験を選定した。

  • 研究選定とデータ抽出：2人のレビュアーがタイトル、要約、全文を独立してレビューし、データ抽出も標準化された形式で行った。

  • アウトカム：喘息症状の管理、喘息関連の生活の質、重度の喘息増悪、有害事象、全死亡率が含まれた。これらは多様なステークホルダーグループの意見をもとに選定された。

  • バイアスリスク評価：RoB 2.0を用いて各研究のアウトカムごとにバイアスリスクを評価し、高リスクまたは中リスクと分類した。

  • エビデンスの確実性評価：GRADEアプローチに従い、エビデンスの確実性を高、中、低、非常に低に分類した。バイアス、精度不良、不一致、間接性、出版バイアスなどを考慮した。

  • データ合成：Rソフトウェアを使用し、各比較に対する効果推定値を計算。ネットワークメタ解析では頻度主義アプローチを使用し、重度の喘息増悪についてGINA 2024の段階ごとのリスク推定を行った。

  • 出版バイアスの評価：ファンネルプロットや試験の資金源との関連を検討し、未発表試験や未報告試験の調査を行った。

  • サブグループ解析と感度解析：バイアスリスク、年齢、治療強度（GINA 2024ステップに基づく）、喘息タイプによるサブグループ解析を行い、感度解析も実施。

  • 統計解析には、R（バージョン4.3.2）およびStata（バージョン18）を使用した。

結果：

  • 系統的検索により、3179件の独自文献と201件の潜在的関連論文が得られ、最終的に26件の論文が27件のランダム化比較試験（RCT、50,496人の患者）を報告していた。

  • 参加者の平均年齢は41.0歳（平均範囲：10.8～49.4歳）、男性の割合は中央値41%（範囲：16%～60%）であった。治療期間は中央値26週（範囲：3～65週）であった。

  • すべてのRCTは外来患者を対象に実施され、フォルモテロールを含む速効性長時間作用型β刺激薬を評価したが、レバルブテロールを評価した試験はなかった。

  • バイアスリスク評価では、138のアウトカム評価のうち113件（82%）が低リスクと評価された。

  • 重度の喘息増悪：22件のRCT（45,117人）でデータが得られ、ICS-フォルモテロールは重度の増悪リスクの低減と関連（リスク比0.65、リスク差−10.3%）し、ICS-SABAも重度の増悪リスクの低減と関連（リスク比0.84、リスク差−4.7%）していた。


図3. 気管支拡張薬単独の救急薬または抗炎症救急薬による重度増悪アウトカムに関するネットワークメタ解析結果
重度の喘息増悪は、全身性コルチコステロイドの使用、救急外来の受診、および/または入院と定義される。ネットワークリスク比は直接的および間接的エビデンスの両方からのデータを取り入れるため、ネットワークリスク比の効果的なサンプルサイズは、列に記載されたものよりも大きくなる場合がある。高い確実性のエビデンスは、大規模ランダム化試験によって解釈が変わる可能性が低いことを示している。中程度の確実性のエビデンスは、大規模ランダム化試験によって推定値が大きく変わる可能性があることを示している。
ICSは吸入ステロイド薬、SABAは短時間作用型β刺激薬を示す。 a ICSはSABAまたはフォルモテロールと併用。 b 値はネットワークに貢献する試験数と効果的サンプルサイズの保守的な推定値を示す。

  • 喘息症状の管理：22件のRCT（25,233人）が解析され、ICS-フォルモテロール（平均差−0.09）およびICS-SABA（平均差−0.12）は喘息症状の改善と関連していた。ただし、効果サイズは小さく、臨床的意義は限定的であった。


Figure 4. 気管支拡張薬のみの救急薬または抗炎症救急薬aと喘息転帰のネットワークメタアナリシス比較の概要
ネットワーク推定値は、直接および間接の両方の証拠から得られたデータを組み込んでいるため、推定値は列に示されたものよりも大きな有効サンプルサイズを持つ可能性がある。比較群の基準リスクは、含まれた試験における比較群に割り当てられた参加者の中央値リスクを用いて算出された。GINA 2024のステップ別に層別化された重篤な増悪のリスクは、重症度の連続性を反映しているが、最近の重篤な増悪の既往を含むGINA 2024のステップ分類以外の多くの要因が、将来の増悪リスクに寄与する。そのため、一部の患者は1つのカテゴリに分類されるが、その絶対リスクや絶対的治療効果は、別の推定値によって最適に反映される可能性がある。このように、提示された絶対的治療効果は厳密に解釈されるべきではなく、潜在的なリスクのスペクトルとして考慮されるべきである。GINAのステップは、GINA 2024ガイドラインに基づいて喘息維持療法を分類したものである。GINAステップは1から5まであり、より高いGINAステップはより集中的な喘息維持療法を示す。 ACQ-5は5項目の喘息コントロール質問票を、AQLQは喘息関連の生活の質を評価する質問票を示す。GINAはGlobal Initiative for Asthma（喘息の国際ガイドライン）、ICSは吸入コルチコステロイド、SABAは短時間作用性β刺激薬を示す。
a ICSはSABAまたはホルモテロールのいずれかを含む。
b 値はネットワークに貢献する試験の数と、有効サンプルサイズの保守的な推定値を表す。
c ACQ-5は、患者が報告する喘息症状コントロールを測定する質問票である。スコアは0から6の範囲で、スコアが低いほど喘息コントロールが良好であることを示す。ACQ-5の最小重要差は0.5ポイントである。
d AQLQは、患者が報告する喘息関連の生活の質を測定する質問票である。スコアは1から7の範囲で、スコアが高いほど生活の質が良好であることを示す。AQLQの最小重要差は0.5ポイントである。
e 全体的な有害事象は、試験の著者が報告したあらゆる有害事象として定義される。
f 重篤な有害事象は、米国食品医薬品局によって定義され、(1)死亡、(2)生命の危機的状態、(3)入院、(4)障害または永続的な損傷、(5)先天性異常または出生欠損、または(6)永続的な障害または損傷を防ぐための介入が必要な場合を含む。

  • 喘息関連の生活の質：5件のRCT（9,688人）で解析され、ICS-フォルモテロール（平均差0.04）およびICS-SABA（平均差0.07）は生活の質の改善と関連していたが、その効果は小さく、臨床的意義は限定的であった。

  • 安全性：吸入薬群間での有害事象リスクの増加は観察されなかった。重篤な有害事象（心血管イベントと肺炎）および吸入薬中止に関する解析では、ICS-フォルモテロールおよびICS-SABAはSABA単独と比較して有意な差は見られなかった。

  • 他の解析：サブグループ解析では、バイアスリスク、年齢、治療強度、喘息タイプによる一貫した結果が得られ、さまざまな欠測値補完方法、データ解析手法、吸入薬タイプ（併用 vs 別々）でも結果は一致していた。

Discussion要約

  • 本系統的レビューおよびメタ解析は、27件のRCT（50,496人の成人および小児の喘息患者）を対象とし、ICS-フォルモテロールおよびICS-SABA（併用または別々の吸入器）の抗炎症救急療法が、気管支拡張薬単独の救急薬と比較して、重度の増悪リスクの低減および喘息症状管理のわずかな改善と関連していることを高い確実性のエビデンスで示した。

  • 気管支拡張薬単独と比較して、いずれの抗炎症救急療法も有害事象リスクに統計的に有意な差はなかった。

  • ICS-SABAと比較すると、ICS-フォルモテロールは重度の増悪リスクの低下と関連する可能性があるが、喘息症状や喘息関連の生活の質の改善とは関連しない可能性がある。

  • 本レビューは、従来のレビューと異なり、包括的な検索戦略を用いて吸入救急療法を評価するRCTを特定し、これまでのレビューに含まれなかった12件の試験と最近FDA承認されたICS-SABAの試験を含めた。

  • 異なる救急療法戦略が同一の維持療法戦略と比較される臨床試験を選定し、患者にとって重要なアウトカムを評価した。

  • 累積ランキング曲線の分析は含まれず、より妥当性の高い分析手法が使用された。

  • 制限点：1つ目は、ICS-フォルモテロールとICS-SABAを直接比較したRCTが存在しないことである。推定値の不精確さが結果の確実性を低下させており、大規模RCTでこれら2つの吸入薬が直接比較されることで結果が変わる可能性がある。

  • 2つ目は、重度の増悪が喘息関連の入院、救急外来受診、経口ステロイド使用の複合指標として評価されているが、個々のアウトカムの効果を報告した試験は少なかった（22件中9件のみ）。

  • 3つ目は、小児のみを対象としたRCTが2件しか含まれていなかったことである。

  • 4つ目は、含まれた試験のいずれもイプラトロピウムの併用可否を報告していなかった点である。

  • 5つ目は、出版バイアスの評価がファンネルプロットの使用に基づいており、これには検証不能な仮定が含まれる。

この文は、「出版バイアスの評価にファンネルプロットを使用することには、いくつかの限界がある」という意味である。具体的には次のようなことを示している：

1. **ファンネルプロットとは**：ファンネルプロットは、臨床試験などの結果が小規模の試験に偏っているかどうかを視覚的に検出するためのツールである。通常、縦軸に効果の大きさ、横軸に標準誤差をプロットする。効果が一致している場合、プロットはファンネル（漏斗）のような形になると期待される。

2. **ファンネルプロットの限界**：
- ファンネルプロットは、**小規模試験での効果が大きく見えることが多い**という特徴を捉えるが、これは必ずしも出版バイアスによるものとは限らない。
- 出版バイアスとは、統計的に有意な結果を持つ試験が無作為な結果よりも出版されやすい現象である。しかし、ファンネルプロットの分析結果だけでは、**試験結果の偏りが本当に出版バイアスによるものかどうかを確認できない**。つまり、ファンネルプロットで得られた視覚的パターンが、別の理由（例：データのばらつきや試験の設計上の問題）により生じている可能性もある。

3. **検証不能な仮定**：
- ファンネルプロットを使って出版バイアスを推測する際には、**小規模試験が常に大規模試験と同じ条件で行われる**という仮定が必要である。しかし、実際には、小規模試験と大規模試験では実施条件が異なることが多いため、この仮定は現実的には検証できないことがある。

したがって、ファンネルプロットは出版バイアスの兆候を示すことはできるが、他のデータや情報がない限り、**それが本当に出版バイアスの存在を示しているのか、別の要因によるものなのかを判断することは難しい**ということを意味している。
・・・・・・・・
ファンネルプロット以外の出版バイアスを評価する方法には、いくつかの統計的手法やアプローチがある。以下に代表的なものを挙げる：

### 1. **エグガー回帰検定（Egger's Regression Test）**
- ファンネルプロットに基づく統計的検定で、**小規模試験で大きな効果が観察される傾向**を評価する。
- 無作為効果メタ解析の効果推定値を基に、試験規模と効果推定値の関係を回帰分析で評価する。傾きが統計的に有意であれば、出版バイアスの可能性が示唆される。

### 2. **ベッグ検定（Begg's Test）**
- ランク相関を利用した方法で、**メタ解析の効果推定値とその標準誤差の間の相関**を評価する。
- エグガー検定よりも感度は低いが、同様に小規模試験の効果過大評価を示唆するバイアスを検出するのに用いられる。

### 3. **トリム・アンド・フィル法（Trim and Fill Method）**
- 出版バイアスによる偏りを補正するための方法である。
- メタ解析におけるファンネルプロットの非対称性を調整し、**欠損試験の影響を補正した効果推定値**を導出する。
- ファンネルプロットの非対称部分を「トリム」して、仮想的な試験データを「フィル」することで、バイアスがない場合の効果推定を再計算する。

### 4. **累積メタ解析（Cumulative Meta-Analysis）**
- 試験の年次順にメタ解析を行い、**効果推定の変化を時間軸に沿って評価する**。
- 初期の試験が有意な結果を示している場合、後続の試験にバイアスがかかることがあるため、累積的な結果の変化が出版バイアスの兆候となる場合がある。

### 5. **pハック検定（p-Hacking Detection）**
- 研究者が統計的に有意な結果を得るために、分析方法を変えたり、データを選択的に報告する可能性を評価する手法。
- 試験結果のp値の分布を評価し、**有意水準付近に偏りが見られる場合**、出版バイアスの存在が示唆される。

### 6. **選択モデル解析（Selection Model Analysis）**
- 出版バイアスの存在を前提に、試験結果の選択的報告を統計モデルに組み込む手法。
- 選択バイアスの影響を補正し、**バイアスがなければ得られるはずの効果推定値**を導出する。

### 7. **p-Curve解析**
- メタ解析に含まれる試験の有意なp値の分布を分析し、**効果が実際に存在するか、選択的な報告によるものかを評価**する手法である。
- 有意な試験のp値が極端に小さい場合は、出版バイアスが少ない可能性があるが、有意水準付近のp値が多い場合は出版バイアスの存在が疑われる。

これらの方法を用いることで、ファンネルプロットの限界を補いながら、出版バイアスの評価をより多面的に行うことができる。いくつかの手法を組み合わせて用いることで、出版バイアスの存在をより正確に検出できる場合がある。

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