ベンズブロマロンの長期投与は認知症発症リスクを減らしますか

〇導入
痛風は高尿酸血症を特徴とし、さまざまな合併症と関連する疾患です。高齢者の認知症リスクを増加させることも報告されています。認知症を発症すると機能の制限や生活の質の低下につながり、自立の喪失や死亡率の上昇につながる可能性があります。一般に、痛風の治療には尿酸降下療法が含まれ、キサンチンオキシダーゼ阻害薬や尿酸排泄促進薬が使用されます。しかし尿酸降下療法と認知症のリスクの関係は、これまで明らかでありませんでした。今回紹介する研究は、台湾国民健康保険データベースを使用し、この臨床疑問を検討した観察研究です。

〇はじめに
痛風は、炎症性関節炎の最も一般的な形態であり、尿酸ナトリウム結晶が関節やその周囲に沈着することによって起こります(PMID: 18634142)。これは高尿酸血症を特徴とし、血清または血漿中の尿酸塩濃度は、溶解度のおおよその限界である6.8mg/dLを超えます(PMID: 5027604)。痛風は、炎症性関節炎の再発、慢性関節症、扁平上皮沈着物の形での尿酸塩結晶の蓄積、尿酸腎石症など、さまざまな疾患症状を呈することがあります(PMID: 19692116)。急性の炎症と慢性の尿酸結石形成に加えて、痛風は糖尿病、高血圧、慢性腎臓病、心血管疾患などの様々な合併症とも関連しています(PMID: 22989425)。最近の研究では、痛風は高齢者における認知症発症リスクを17-20％上昇させることが明らかになりました(PMID: 30428833)。痛風の有病率はヨーロッパで2.5％、米国で3.9％と推定されています(PMID: 21800283, PMID: 25064615)。

認知症は、アルツハイマー病（60〜70％）、血管性認知症（20％）、パーキンソン病などの疾患によって引き起こされる重要な公衆衛生の問題です（PMID: 19585949）。さらに、認知症は機能的能力の制限や生活の質の低下と関連しており、自立の喪失や罹患率および死亡率の上昇につながる可能性があります(PMID: 16421113, PMID: 25358236, PMID: 25356673)。従って、痛風は認知症リスクの増加と関連しているため、予防と治療が重要です。

痛風の治療には、痛風再燃、結節形成、および関連合併症を予防するための薬理学的尿酸降下療法が含まれます(PMID: 27802508)。痛風フレアの治療には、全身および関節内のグルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、コルヒチン、インターロイキン-1βの作用を阻害する生物学的薬剤など、いくつかのクラスの抗炎症薬が有効です(PMID: 19692116, PMID: 20110792)。急性再燃の後、尿酸降下療法には通常、キサンチンオキシダーゼ阻害薬と尿酸排泄促進薬が含まれ、血清尿酸値が尿酸溶解度限界の実質的下限である6mg/dL（357μmol/L）未満になるようにします(PMID: 27802508, PMID: 3051159, PMID: 16707532)。

疾患の原因、併存疾患、肝・腎機能に応じて薬剤を選択します。キサンチンオキシダーゼ阻害薬は、キサンチンオキシダーゼの活性を阻害することで尿酸の合成を減少させます。一般的に使用される薬剤には、アロプリノールとフェブキソスタットがあります(PMID: 5027604)。アロプリノールは、成人の場合、開始用量は50～100mg/日であり、尿酸の目標値に達するまで50～100mgずつ増量し、最大用量は600mg/日とすることができます。慢性腎臓病（CKD）ステージ3～4では50～100mg/日が推奨用量であり、ステージ5のCKD患者では禁忌です(PMID: 22488501)。フェブキソスタットはキサンチンオキシダーゼの選択的阻害薬です。初期用量は20〜40mg/日であり、血清尿酸値が目標値に達しない場合は、最大80mg/日まで徐々に漸増することができます。フェブキソスタットは主に肝臓から排泄されるため、腎不全のある患者には安全性が高い薬剤です(PMID: 18975369)。

主な尿酸排泄促進薬には、プロベネシド、ベンズブロマロン、スルフィンピラゾンなどがあります。ベンズブロマロンは尿酸の尿中排泄を増加させます。開始用量は成人で25～50mg/日であり、血清尿酸値に応じて75mg/日または100mg/日に調節します(PMID: 22132953)。ベンズブロマロンは軽度から中等度の腎機能障害患者に使用できます。推奨用量は、eGFRが20～60ml-min-1-1.73m-2の患者で50mg/日であり、eGFRが20ml-min-1-1.73m-2未満または尿酸腎石症の患者では禁忌です。ベンズブロマロンの最も懸念される副作用は肝毒性です(PMID: 25180128)。

プロベネシドは1回250mgを1日2回、1週間から開始でき、最大2g/日まで増量できます。さらに、プロベネシドはeGFRが30mL/min未満の患者では使用を避けます(PMID: 23024028, PMID: 13171805)。スルフィンピラゾンは1回50mgを1日2回から開始し、必要に応じて1回100～200mgを1日3～4回まで数週間かけて増量します。スルフィンピラゾンの最大有効量は800mg/日であり、CKDまたは尿酸腎結石の既往のある患者では使用を避けます(PMID: 16740561)。

上記の記述と同様に、痛風は認知症を含む様々な合併症と関連している可能性があります。しかし、抗痛風製剤が認知症の発症を減少させることができるかどうかは不明です。そこで、今回紹介する研究では、台湾国民健康保険研究データベース（NHIRD）から痛風患者（2000年から2008年に新たに診断された）を登録し、痛風診断から少なくとも5年後の尿酸降下療法と、さらなる認知症の相関を調査しました。