良い警官、悪い警官。ポリアミンは宿主の免疫とウイルスの複製に関与する

哉百名


良い警官、悪い警官。ポリアミンは宿主の免疫とウイルスの複製に関与する
著者リンク オーバーレイパネルを開くYazmin E.Cruz-PulidoaBryan C.Mounceab
https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2022.12.004
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要旨
ウイルスは、ゲノム複製や粒子形成に必要なエネルギーや合成装置を宿主細胞に依存している。このような宿主細胞への依存性から、ウイルスは、宿主細胞の代謝を変化させ、自らの要求に適合させる複数の機構を進化させてきた。宿主の免疫反応もまた、ウイルスの攻撃に反応できるような代謝の変化を伴う。ポリアミンは、ユビキタスに発現する小さなポリカチオンであり、その代謝は、ウイルスの複製と適切な宿主免疫反応に不可欠である。これは、ポリアミンが、DNAの凝縮から、eIF5Aの低分子化によるポリプロリン含有タンパク質の翻訳促進まで、様々な機能を持っているためである。ここでは、ウイルスがポリアミンを利用する多様なメカニズム、および免疫細胞がポリアミンを利用して機能を発揮するメカニズムについて概説する。さらに、宿主-ウイルス間のインターフェースに関する研究の可能性についても言及する。

キーワード
ポリアミンウイルス先天性免疫適応型免疫

  1. ポリアミンの合成と制御
    ポリアミンは、真核生物細胞内にミリモル濃度で存在する小さな正電荷分子である。動物におけるポリアミンの合成経路は、オルニチン脱炭酸酵素1（ODC1）の酵素機能によるオルニチンの脱炭酸から始まり、最初のポリアミンであるプトレシンを生成する。第2、第3のポリアミンの合成には、転移酵素が基質とするアミノプロピル供与体の合成が必要である。S-アデノシルメチオニン脱炭酸酵素（SAMDC）は、S-アデノシルメチオニン（SAM）をアミノプロピル供与体である脱炭酸S-アデノシルメチオニン（dcSAM）に変換する。プトレシンは、スペルミジン合成酵素（SRM）によりスペルミジンに変換される。さらにスペルミジンはスペルミン合成酵素（SMS）によりスペルミンに変換される。スペルミンは、スペルミンオキシダーゼ（SMOX）の作用により、再びスペルミジンに異化されることがある。さらに、スペルミンおよびスペルミジンは、スペルミジン／スペルミンアセチルトランスフェラーゼ1（SAT1）およびポリアミンオキシダーゼ（PAOX）の順次作用により、プトレシンに異化され戻すことが可能である。このポリアミン合成経路を図1にまとめた。

図1
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図1. 真核生物ポリアミン経路の模式図。オルニチンはオルニチンデカルボキシラーゼ（ODC1）により脱炭酸され、最初のポリアミンであるプトレシンを生成する。ODC1の機能はODC1アンチザイム（OAZ1）との結合により阻害される。OAZ1はアンチザイムインヒビター(AZI)を結合させることで阻害することができる。S-アデノシルメチオニンは、S-アデノシルメチオニン脱炭酸酵素（SAMDC）により脱炭酸され、脱炭酸S-アデノシルメチオニンとなる。プトレシンは、スペルミジン合成酵素（SRM）と脱炭酸S-アデノシルメチオニンによって、スペルミジンに変換されることができます。スペルミジンは、スペルミン合成酵素（SMS）と脱炭酸したS-アデノシルメチオニンによってスペルミンに変換されることができる。スペルミンはスペルミンオキシダーゼ（SMOX）により再びスペルミジンに異化される可能性がある。スペルミンおよびスペルミジンは、スペルミジン／スペルミン アセチルトランスフェラーゼ 1 (SAT1) によってアセチル化されることが可能である。アセチル化されたスペルミンおよびスペルミジン（Ac-SpermineおよびAc-spermidine）は、ポリアミン酸化酵素（PAOX）の酵素作用により、それぞれスペルミジンおよびプトレシンに戻すことができる。

ポリアミンの量は異化作用によって調節されるが、合成に関与する酵素の発現量の差によっても調節される。そのような酵素の1つが、転写後に制御されるODC1である。ODC1はホモダイマーとして酵素的に活性化される。しかし、オルニチン脱炭酸酵素アンチザイム1（OAZ1）がODC1単量体に結合することによって、このホモダイマーの形成が阻害されることがある。これらの不活性なODC1-OAZ1ヘテロダイマーは26Sプロテアソームによって認識され、ユビキチン非依存的にODC1を分解する [1], [2]。OAZ1を介したODC1の制御は、ポリアミンレベルによって調節される。高レベルのポリアミンは、+1リボソームフレームシフトを誘導することにより、機能的な抗酵素の発現を正に制御している[3]。抗酵素は、さらに抗酵素阻害剤（AZI）によって制御される。AZIはODC1の酵素的に不活性なホモログであり、OAZ1と結合することでポリアミン合成を正に制御しています。OAZ1はODC1に比べてAZIへの結合親和性が高いため、ODC1は不活性なODC1-OAZ1ヘテロ二量体から遊離します[4], [5], [6]。最近の研究では、ポリアミンがAZIの転写を負に制御し、また、全長AZIのレベルに影響を与えるスプライシングアクセプターサイトの選択も負に制御することが明らかにされています[7]。

ポリアミンは、生合成経路に関与する他の2つの酵素の発現に影響を与えることによって、自身の合成を制御することもできます。そのような酵素の1つがSAMDCで、SAMの脱炭酸を触媒し、スペルミジンとスペルミンを生成するための基質であるdcSAMを生成します。プトレシンは、SAMDC活性の正の調節因子である。プトレスシンはプロ酵素のプロセシングを刺激し、触媒活性を高める [8], [9]。スペルミジンとスペルミンは、5'非翻訳領域に位置するMADGISペプチドの合成を減少させ、SAMDCの翻訳を開始する前にリボソームのストールを引き起こすことによってSAMDCの翻訳を阻害する [10]。このように、スペルミジンとスペルミンはSAMDCの負の制御因子であり、自身の合成を阻害しているのである。ポリアミンによって制御されるもう1つの酵素はSAT1である。ポリアミンは、早発停止コドンを持つエキソンを含む交互スプライシングされたSAT1 mRNA転写物の発現を抑制する[11]。このようにして、より機能的なSAT1酵素が、スペルミジンやスペルミンをアセチル化してこれらのポリアミンをプトレシンに戻すため、あるいはこれらのポリアミンを細胞外に排出するために利用されるようになるのです。

真核生物のポリアミン生合成経路の中核は、プトレシンとスペルミジンの合成を担っているが、プトレシンとその他のポリアミンを合成するための生合成経路も進化してきた。アルギニンからプトレスシンを生成する経路は、前述したように第一経路が支配的である。プトレスシンの第二の合成経路は、アルギニン脱炭酸酵素（ADC）を介してアルギニンを脱炭酸し、アグマチンを生成することから始まる。アグマチンはその後、直接または2段階の過程を経てプトレスシンに変換される。プトレスシンへの直接変換は、アグマチン・ウロヒドロラーゼ（AUH）の酵素活性によって行われる。プトレシンへの2段階変換は、アグマチンデイミナーゼ（AIH）、N-カルバモイルプトレシンアミドヒドロラーゼ（NCPAH）によりアグマチンがN-カルバモイルプトレシン（NCP）に変換されて進む（図2を参照のこと）。この第二経路は、大腸菌や緑膿菌などの細菌や、ODCをコードする遺伝子を持たないArabidopsis thalianaなどの植物において、ポリアミン生合成の重要な経路として観察されている [12], [13], [14]。この第2のADC依存性ポリアミン合成経路は，哺乳類細胞においても重要な代替経路として観察されている [15], [16], [17], [18]．

図2
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図2. 第2のプトレシン生合成経路の模式図。アルギニンはアルギニンデカルボキシラーゼ（ADC）により脱炭酸され、アグマチンが生成される。アグマチンは、アグマチンウロヒドロラーゼ（AUH）により直接プトレシンに変換されることが可能である。また、アグマチンは2段階のプロセスでプトレシンに変換されることもある。まず、アグマチンはアグマチンデイミナーゼ（AIH）によりN-カルバモイルプトレスシンに変換される。次に、N-カルバモイルプトレスシンは、N-カルバモイルプトレスシンアミドヒドロラーゼ（NCPAH）によりプトレスシンに変換される。

さらに、細菌ではスペルミジンを合成する別の経路が発見されている。この経路では，アスパラギン酸β-セミルアルデヒドがアミノプロピル供与体となって，カルボキシスペルミジンデヒドロゲナーゼ (CASDH) がカルボキシスペルミジンを生成する [19], [20], [21]．その後、カルボキシスペルミジンはカルボキシスペルミジンデカルボキシラーゼ（CASDC）により脱炭酸され、スペルミジンが生成される。興味深いことに、アスパラギン酸β-セミルアルデヒドもカルボキシノルセルミジンデヒドロゲナーゼ (CANSDH) によってアミノプロピル供与体として使用され、カルボキシノルセルミジンを生成することができる。カルボキシノルパーミジン脱炭酸酵素（CANSDC）はカルボキシノルパーミジンを脱炭酸し、最終的にノルセルミジンを生成することができる（図3参照）。これらの経路はいずれも細菌によって使用されることが示されているが、ビブリオコレラやカンピロバクター・ジェジュニなどの多様なヒト病原体では、アスパラギン酸β-セミアルデヒド依存性のスペルミジン合成が優勢な代替経路であることが研究で示されている [20], [21]．

図3
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図3. スペルミジン生合成の代替経路の模式図。アスパラギン酸β-セミルアルデヒドをアミノプロピル供与体としてカルボキシスパーミジンデヒドロゲナーゼ（CASDH）がプトレシンからカルボキシスパーミジンを生産する。カルボキシスペルミジンはカルボキシスペルミジンデカルボキシラーゼ（CASDC）により脱炭酸され、スペルミジンが生成される。また、アスパラギン酸β-セミルアルデヒドは、カルボキシノルセルミジンデヒドロゲナーゼ（CANSDH）のアミノプロピル供与体として使用され、1，3-ジアミノプロパンからカルボキシノルセルミジンを生産することができる。カルボキシノルパーミジンはカルボキシノルパーミジンデカルボキシラーゼ（CANSDC）により脱炭酸され、ノルセルミジンが生成される。

ほとんどの真核生物や原核生物に存在する3種類のポリアミンに加え、他のポリアミンも発見されている。植物では、最も一般的なポリアミンとしてサーモスペルミンとカダベリンも含まれている。植物で生産されるあまり一般的でないポリアミンには，ホモスペルミジン，ノルセルミジン，ホモスペルミン，ノルセルミンも含まれる [22], [23]。興味深いことに、細菌や好熱性古細菌は長鎖ポリアミンや分岐ポリアミンを生産することが分かっている[24], [25], [26]。3つの一般的なポリアミンの機能は広く研究されているが、一般的でないポリアミンの機能については、さらなる研究が必要である。

  1. 細胞内におけるポリアミンの機能
    ポリアミンはどこにでもある分子で、様々な細胞機能に重要な役割を果たしている。細胞内のpHでは、ポリアミンのアミノ基はプラスに帯電している。この正電荷により、ポリアミンはDNA、RNA、リン脂質と結合することができる[27]。ポリアミンはクロマチンを安定化し、DNAを凝縮し、Z-DNAを安定化し、ヒストンのアセチル化を刺激する [28], [29], [30], [31], [32]．また、ポリアミンは骨格のリン酸基との相互作用により、tRNAを安定化させることが示されている[33]。また、ポリアミンは脂質小胞の負電荷に結合し、脂質の過酸化に対する保護的な役割を果たすことが分かっています[34]。さらに、ポリアミン上のこれらの正電荷のアミン基は、細胞膜の負電荷のリン脂質頭部基と相互作用し、脂質の移動を抑制することも分かっています[35], [36]。

ポリアミンは核酸やリン脂質との直接的な相互作用によって細胞機能を変化させることが示されているが、ユニークな翻訳後修飾によって効果を発揮することも可能である。スペルミジンは、真核生物の翻訳開始因子5A（eIF5A）上のリジン残基（ヒトではLys50）を、デオキシヒプシン合成酵素（DHPS）とデオキシヒプシンヒドロラーゼ（DOHH）の酵素作用により修飾してヒプシンのアミノ酸を生成する基質として用いられる[37], [38]．研究により、eIF5Aはスペルミジンによってこのように修飾された唯一のタンパク質であることが示されている[39], [40]。重要なことは、ハイプシン化されたeIF5Aは、ポリプロリン配列を含むタンパク質の翻訳に必要な伸長因子として同定されていることである[41]。eIF5A の低分子化のいずれかの酵素ステップを阻害すると、細胞増殖が低下する [42], [43]．

より広くポリアミンは、他の細胞機能においても役割を果たすことが示されている。ポリアミンは細胞増殖に重要である。いくつかの研究により、ポリアミンの阻害は細胞増殖を阻害し、この効果はポリアミンの外因性添加により逆転することが示されている [44], [45]。具体的には、ポリアミンの枯渇は、CDK2及びCDK4阻害剤の発現の増加により、G1/Sチェックポイントでの細胞周期停止をもたらす[46]。

さらに、ポリアミンは、細胞増殖に関わる遺伝子の発現を制御する転写因子であるc-mycおよびc-fosの転写を刺激することが示されている[47]。前述のように、低分子化されたeIF5Aは、細胞増殖に重要であることが報告されている。最近の報告では、hypusinated eIF5A がこの c-myc を介した増殖に必要であり、hypusination を阻害すると c-myc 刺激による増殖が阻害されることが確認された[48]。当然のことながら，癌細胞ではポリアミン代謝が制御されているため，細胞内ポリアミンレベルの上昇は形質転換細胞と関連している [49], [50], [51]．したがって、ポリアミン代謝の厳密な制御は、正常な細胞成長にとって重要である。

ポリアミンは、タンパク質合成にも影響を及ぼすことが知られている。ポリアミンは、eIF5Aを阻害することによってmRNAのポリプロリンストレッチの翻訳を促進することができるが、他の方法でタンパク質翻訳にも影響を与えることができる。初期の研究では，ポリアミンが無細胞翻訳を促進することが実証された[52]．他の報告では、ポリアミンが小型（30S）リボソームサブユニットの集合を刺激することが実証されている[53]。さらに、ポリアミンの枯渇はmRNAの翻訳を減少させることから、ポリアミンはポリリボソームの形成に重要であることが明らかにされた[54]。また、ポリアミンはタンパク質合成の際の忠実度を高めることが示されている[55]。これらの翻訳に対する効果は、細胞シグナル伝達、イオンチャネル機能、アポトーシス、オートファジーなど、他の細胞機能にも影響を与える可能性があり、さらなる研究が必要である。

  1. ポリアミンのビリオンへの取り込み
    ウイルス感染におけるポリアミンに関する最古の記述は、1958年にBruce Amesらによって報告された、精製ウイルス標本におけるポリアミンの蓄積に関するものである[56]。この発見は、バクテリオファージT2に2つの未知の化合物を記載したAlfred D. Hersheyによる研究のフォローアップであり、バクテリオファージT4の精製標本中にマイクロモルレベルのプトレシンとスペルミジンを記載している[57]。彼らはさらに、これらの調製物内のこれらの量のプトレスシンとスペルミジンは、ウイルスゲノムの負電荷を中和するのに十分であることを指摘した。さらに何年にもわたる研究の結果、バクテリア、植物、動物などさまざまなウイルスがポリアミンを取り込んでおり、おそらくは負電荷を帯びた核酸を中和するメカニズムであることが判明した。ポリアミンが負電荷を帯びた核酸の骨格に結合してその電荷を中和することは、ウイルスがゲノムをビリオンに密に充填するために開発したメカニズムの1つである。ポリオウイルス[58]のようないくつかのRNAウイルスを調べたところ、これらのウイルス粒子には有意なレベルのポリアミンが存在しないことがわかった。しかし、植物ウイルスのカブ黄斑モザイクウイルス（59）、（60）、タバコモザイクウイルス（61）は、RNAウイルスにおけるこの一般的所見の例外であるように思われた（図4）。

図4.
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図4. ウイルス感染におけるポリアミン。ポリアミンは、一部のウイルスでは、ビリオンへの取り込みレベルで機能する。また、ポリアミンは、ウイルスポリメラーゼなどのウイルス酵素の働きを助け、ゲノム複製などのウイルス感染プロセスを促進し、感染性ウイルスを産生する。さらにポリアミンは、細胞機能や代謝を駆動し、ウイルスの複製活動を支えている。

その後、ヒト単純ヘルペスウイルス1（HSV1）の研究から、ビリオンにスペルミジンとスペルミンの両方が存在し、スペルミジンはエンベロープ内に、スペルミジンはウイルスカプシド内に優先的に存在することが明らかになった[62]。この現象についての決定的な説明は今のところなされていないが、GibsonとRoizmanは、これらの特異的な区画化は、ポリアミンのウイルスDNAに対する特異的親和性の結果であるか、またはカプセル化（核内）とエンベロープ化（細胞質内）の細胞内局在を反映する細胞内のポリアミンの区画化によるものではないかと仮定している[62]。その後、カブ黄斑モザイクウイルス（TYMV）の研究では、200-700分子のスペルミジンを示し、主にウイルスRNAと関連していた[60], [63]。最近では、リフトバレー熱ウイルス（RVFV）が、感染性粒子の生成を促進するために、スペルミジンを特異的に取り込むことが実証された[64]。HSV1やTYMVがポリアミンの取り込みに特異性を示す一方で，バクテリオファージラムダのような他のウイルスは，それほど厳密ではない．バクテリオファージ・ラムダの場合，プトレシンとスペルミジンはウイルスのパッケージングに機能することができる [66], [67], [68]．ポリアミンはウイルスに普遍的に存在するわけではないが、多くのウイルスが強固な複製を行うためにポリアミンに依存している。

  1. ウイルスの酵素活性と複製におけるポリアミン
    ポリアミンがウイルスの酵素を活性化することを発見した報告もある。Lazarusらは、口蹄疫ウイルス（FMDV）のRNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）を刺激するスペルミジンの役割について報告した[69]。さらに、in vitroでのT4ポリメラーゼ活性がスペルミジンによって刺激されることが報告された[70], [71], [72]。実際、スペルミジンはin vitroのRNA合成反応によく含まれる成分であり、ポリメラーゼ活性を刺激する役割が強調されている [73], [74]。HSV1 [75]や内在性レトロウイルス [76] などのウイルスDNA依存性DNAポリメラーゼ（DdDp）やワクシニアウイルスのDNA依存性RNAポリメラーゼ（DdRp）もポリアミン、主にスペルミジンに感受性を示した [77]．実際、この感受性は細胞内ポリメラーゼにも及び、スペルミジンもその活性を刺激する[78], [79]。しかし，ポリアミンがどのようにしてこれらのポリメラーゼを刺激しているのか，正確には不明である．一つの仮説は、ポリアミンがウイルスポリメラーゼをアロステリックに刺激しているのではないか、というものである。さらに興味深いことに、ポリアミンはDNAやRNAの鋳型や生成物に作用し、より高い処理能力や酵素速度によって重合を促進するのかもしれない。最近の報告では、チクングニアウイルス（CHIKV）［80］、C型肝炎ウイルス（HCV）［81］、エボラウイルス（EBOV）［82］の重合におけるポリアミンの役割も示されており、ゲノム複製においてポリアミンに依存するウイルスの種類は拡大している。

ポリメラーゼ活性の刺激によるゲノム複製での役割に加え、ポリアミンは他のウイルス酵素の活性も制御していることが推定される。T4についての初期の研究では、ポリアミンがリガーゼ活性を刺激する役割を果たすことが示された[83]、[84]が、特にスペルミジンとスペルミンを通してである。一方、プトレシンはリガーゼ活性にほとんど影響を与えず、ジアミノプロパンやアセチル化スペルミジンも影響を与えなかった。これらの研究に先立ち，寺岡らはスペルミジンとスペルミンが哺乳類のDNAリガーゼを同様に刺激することを明らかにしており[85], [86]，リガーゼ活性をポリアミンに依存していることが示唆された．より最近では，ポリアミンはHCVのヘリカーゼ活性を阻害することが示されている[81]が，ポリアミンは上記のようにHCVのポリメラーゼ活性を刺激する．このように，ポリアミンは，HCVや他のウイルスの場合，ウイルス感染に対して多面的な効果を持つ可能性が高い．エンテロウイルスCoxsackievirus B3（CVB3）はポリアミンの枯渇に敏感であり、そのプロテアーゼ2Aおよび3Cに代償性の変異を生じる[87]、[88]。さらに、プロテアーゼの活性がポリアミンに依存することが示された。この特異性とメカニズムはまだ不明であり、他のウイルスについても同様であるかどうかは未解明である。さらに、ポリアミンが麦の葉のプロテアーゼ活性を阻害することが示されているが、細胞内プロテアーゼ活性におけるポリアミンの役割はほとんど不明である[89]。最後に，ヒト免疫不全ウイルス1（HIV-1）逆転写酵素の忠実度は，ポリアミンによって増加し［90］，スペルミンで最も強固に増加する．実際、ポリアミンは、ウイルス逆転写酵素によるヌクレオシドアナログの取り込みを減少させ、ポリアミン枯渇の治療的可能性を強調している。このように、ポリアミンは、ウイルス間や細胞内酵素との共通性はあるものの、ウイルスファミリーごとに異なる機能を持っていることがわかった。

  1. ウイルス感染に影響を与える細胞内プロセスにおけるポリアミン
    哺乳類細胞に存在する3種類のポリアミン（プトレシン、スペルミジン、スペルミン）に加えて、スペルミジンと共役するeIF5Aのハイプシン化は、主に特定のウイルスタンパク質の翻訳を通じて、ウイルス複製に重要である。HIV-1について最初に報告されたように、低分子化されたeIF5AはRevの補因子として機能し[91], [92], [93] 、HIV-1感染者から分離したPBMCは高いレベルのeIF5Aを示した [94]（※1）...．重要なことは，deferiprone や ciclopirox による eIF5A の低活性化の阻害が HIV-1 遺伝子発現を低下させることであり，これらの阻害剤と eIF5A の低活性化を標的とした治療の可能性が示唆された．より最近では、EBOVに関する研究が、特定のウイルスタンパク質の翻訳において、低ミュージアム化したeIF5Aが果たす役割を強調している[95]。EBOVの場合、VP30の翻訳は、低分子化されたeIF5Aに依存している。VP30はウイルスポリメラーゼ複合体の構成要素であり、VP30の翻訳が減少すると、ゲノム複製が減少する。なぜ他のウイルスタンパク質ではなくVP30が低分子化eIF5Aに敏感なのかは正確には不明であるが、効率的な翻訳のために低分子化eIF5Aに依存することが知られているジプロリンモチーフを含むタンパク質内の特定のモチーフに起因する可能性がある [96]．最後に、ガンマヘルペスウイルスであるカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（KSHV）についての最近の研究は、潜伏タンパク質LANAと同様に重要なウイルス転写活性化因子RTAの低usinated eIF5A設備翻訳を実証し、これらは両方ともKSHVの潜伏からの再活性化を促進する [97], [98]. 他の様々なウイルスが、ウイルスタンパク質の翻訳に、低分子化されたeIF5Aを利用している可能性がある。例えば、eIF5A の低活性化の阻害はコロナウイルスの複製を阻害する [99]が、そのメカニズムは不明である。しかし、ウイルスタンパク質内の特定のアミノ酸モチーフが、このユニークな修飾タンパク質に対する感受性に寄与している可能性がある。

ポリアミンは、様々な細胞機能に関与しており、その多くは現在も発見されている。そして、これらの細胞機能は、ウイルス感染に影響を及ぼす。最近の研究では、ポリアミンが細胞の代謝、特にコレステロールの合成に寄与し、これがウイルスの複製にどのように影響するかが明らかにされた。eIF5Aの過酸化は、コレステロール合成の重要な制御因子であるSREBP2の翻訳を促進し、細胞内のコレステロールの減少は、エンテロウイルスが感染しやすい細胞に結合して侵入する能力に影響を与えます。このことは、エンベロープにコレステロールを取り込み、ウイルスの侵入にコレステロールを使用するリフトバレー熱ウイルス（RVFV）にも及んでいる[101]。このように、ポリアミンを介したコレステロール合成は、ウイルス侵入とエンベロープにコレステロールを含むビリオンの生成の両方に必要である。これらの観察から、ポリアミンを欠乏させた細胞にコレステロールを補充するとウイルス複製が回復することから、ポリアミン欠乏によるコレステロール合成の低下が、ウイルス複製の主要因である可能性が示唆された。ポリアミンは、他の様々な細胞内代謝経路にも関与していることから、これらの経路もウイルス複製に影響を及ぼすと考えられる。さらに、ポリアミンがどのように免疫反応（自然免疫と適応免疫の両方）と関わり、代謝経路を調節しているのかについては、まだ十分に解明されていない。

  1. ウイルスによるポリアミンの操作
    ポリアミンが感染に重要であることを反映して、いくつかのウイルスがポリアミンレベルを操作している。ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）は、ODC1のアップレギュレーションを通じて、ポリアミン合成を誘導する[102]。同様に、エプスタイン・バー・ウイルス（EBV）は、形質転換した細胞株においてSAT1をダウンレギュレートする[103]。最近の研究では、上記のように、KSHVがポリアミン合成を誘導してハイパーシネーションを促進することが示されている[97]、[98]。C 型肝炎ウイルス（HCV）も同様に ODC1 を誘導するが、異化酵素である SAT1 も誘導する[104]。この表現型は、NS5およびキャプシドタンパク質の発現と関連している。ジカウイルス（ZIKV）とデングウイルス（DENV）はSMOXをダウンレギュレートし、OAZ2を翻訳的にアップレギュレートするが［105］、これらの酵素の発現変化の正確な意味合いは不明である。細胞のポリアミン代謝を操作するこれらのウイルスとは対照的に，ポリアミン代謝に関与する酵素を直接コードするウイルスのセットは限られている．おそらく最もよく知られているのはParamecium bursaria chlorella virus（PBCV1）であり，ポリアミン合成経路を完全にコードしている[106]．ウシヘルペスウイルス6（BoHV6）は、オルニチンデカルボキシラーゼ酵素Bov2.b2を推定的にコードしているが、その活性は実験的に確認されていない[107]。他のウイルスがポリアミン合成酵素や細胞内酵素を操作するタンパク質をコードしているかどうかは、まだ未解明である。

  2. 7.防御線上のポリアミン
    ポリアミンはどこにでも存在するため、ポリアミンが免疫に関与していることは驚くことではありません。脊椎動物の免疫系は、自然免疫系と適応免疫系から構成されている。自然免疫系は、感染に対する最初の防御線である。自然免疫系は、物理的バリアー、エフェクター細胞、可溶性メディエーターの3つの主要な要素から構成されている。重要な物理的バリアのひとつが皮膚である。研究により、ポリアミンが皮膚バリアの形成および創傷治癒に重要であることが確認されている [108], [109]。Kimらは、スペルミジンを補充したヒト皮膚線維芽細胞は、脂質バリアを形成するために脂質を輸送するトランスポータータンパク質であるATP-binding cassette subfamily A member 12（ABCA12）のmRNAレベルが増加したことを見出した[108]。これらの細胞は、コラーゲンマトリックスの成分であるコラーゲンI型α1鎖（COL1A1）およびコラーゲンIII型α1鎖（COL3A1）のmRNAレベルも増加していることが観察された。Itoらによる別の研究では、局所的または外因性のスペルミジンが創傷部位のウロキナーゼ型プラスモゲンアクチベーター（uPA）およびウロキナーゼ型プラスモゲンアクチベーター受容体（uPAR）シグナルを促進し、創傷治癒を促進することが実証された。もう一つの重要な物理的バリアは、腸管バリアである。病原体が血液中に移行しやすくなる腸管透過性を防ぐには、腸管バリアの維持が重要である。スペルミン添加マウスは、腸管透過性が低下し、タイトジャンクション遺伝子とムチン分泌遺伝子のmRNAレベルが上昇することが研究で証明されている [110] （図5を参照）。これらの研究は、ポリアミン、特にスペルミジンが、自然免疫の重要な構成要素である物理的バリアの維持を助けることを示唆している。

図5
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図5.自然免疫におけるポリアミン 自然免疫におけるポリアミン。ポリアミンは、腸管透過性を防ぐためにタイトジャンクションの形成を促進する。また、ポリアミンは樹状細胞（DC）のインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）の発現を誘導し、キヌレニンという免疫抑制分子を産生させる。また、ポリアミンはマクロファージの抗炎症性M2表現型への偏極にも重要である。最後に、ポリアミンレベルは、インターフェロン刺激遺伝子（ISG）であるSAT1の産生により減少させることができる。

エフェクター細胞の機能もまた、宿主の自然免疫において重要である。樹状細胞（DC）は、抗原を捕捉、処理し、適応免疫細胞に提示する能力を通じて、自然免疫と適応免疫の橋渡しをする重要な貪食エフェクター細胞である。DCは、抗原を適応免疫細胞に提示する一方で、様々なサイトカインの産生を通じて適応反応を調節することができます。最近の研究では、DCの機能において抗炎症の役割を果たす分子としてポリアミンが同定されている。Mondanelliらによるある研究では、皮膚炎症モデルにおいて、外因性スペルミジンがDCに観察可能な免疫抑制効果を誘導することが発見された。具体的には、骨髄由来抑制細胞（MDSCs）から供給されたスペルミジンは、キヌレニンとして知られる免疫抑制分子の産生に必要な酵素であるインドールアミン2，3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）の発現を誘導した[111]。この免疫抑制的な表現型は、IDO1シグナル伝達に必要なSrcキナーゼのポリアミン依存的な活性化によって生じる。別の研究では、ポリアミンがIFNでプライムされたDCの過活性化を防ぐことがわかった[112]。一般的に、I型IFNはDCの活性化を刺激し、弱いシグナルに対して強固な炎症反応を起こすようにプライミングされるようになる[113]。しかしながら、本研究において、スペルミジンは、IFN活性化DCにおいて、FOXO3のリン酸化（Ser413）および核への移動を促進することが見出された（図5を参照）。この転写因子FOXO3の活性化の増強は、最終的にTNF-α、IL-6、IL-12/23 p40といった炎症性サイトカインの産生を減少させることにつながった。このように、ポリアミンはDCの抗炎症性表現型を緩和するためにも重要な分子であるようだ。

マクロファージもまた、疾患細胞や損傷細胞の貪食に必要な重要なエフェクター細胞である。マクロファージは、その極性に依存して、炎症反応と抗炎症反応を緩和する重要な役割を担っている。ナイーブマクロファージは、古典的に活性化された炎症性M1表現型、または創傷治癒に必要な代替活性化M2表現型に偏極することができる。Hardbowerらによる研究では、ODC1が細菌感染（Helobacter pyloriまたはCitrobacter rodentium）時にM1マクロファージの活性化を制御するのに必要であることが示された。細菌感染の文脈では、ポリアミンがユークロマチン形成を変化させ、M1炎症性反応を減少させることがわかった[114]。最近では、特にスペルミジンが代替活性化に重要であることを示す研究がある[115]。具体的には、eIF5Aの低位化阻害により、マクロファージをM2偏極サイトカインで刺激したときに、酸化的リン酸化が減少し、代替活性化に関連するマーカーの発現が減少した。しかし、M1偏極性サイトカインでマクロファージを刺激した場合、過活性化の抑制は古典的活性化に関連するマーカーの発現を変化させなかった。これらの研究を総合すると、ポリアミンは、細胞がM2表現型に偏極する能力に影響を与えるだけでなく、緩和されたM1免疫応答を行うためにも重要であることが示唆される（図5を参照）。マクロファージに対するポリアミンのこの効果は、特定のウイルス感染に対して必要とされる免疫応答に応じて、ウイルス感染の文脈で重要である可能性がある。

自然免疫系の物理的障壁とエフェクター細胞は、第一線の防御の重要な部分であるが、IFNのような可溶性メディエーターもまた重要な構成要素である。IFNはサイトカインの一種で、細胞反応に影響を与え、ウイルスに対する抵抗力を強化することができる。この抵抗性の強化は、インターフェロン刺激遺伝子（ISG）を活性化するIFNを介したシグナル伝達カスケードによって達成される。重要なISGの1つがSAT1で、これはスペルミジンとスペルミンをアセチル化する酵素であり、結果としてポリアミンを枯渇させることになる。IFNβ処理によるSAT1の発現誘導は、ポリアミンの枯渇によってウイルスの複製を制限することが観察されている[80]。これらのデータは、ポリアミンの制御がIFN応答とインターフェースして、抗ウイルス環境を作り出すことを示している（図5参照）。

    1. 適応免疫におけるポリアミンの役割
      適応免疫系は、感染に対する第二の防御線であり、より標的を絞った反応である。適応免疫系は、主に体液性免疫と細胞性免疫から構成されている。体液性免疫は、循環する病原体を標的とした抗体を産生するBリンパ球によって媒介される。ヒトの加齢に伴って起こる特別な問題は、Bリンパ球の老化であり、感染症に適切に反応しなくなることが特徴である。Zhangらによる最近の研究では、Bリンパ球の老化におけるポリアミンの役割が明らかにされた。長寿のB細胞リンパ球はポリアミンレベルが低下し、オートファジーが低下していることが示された。しかし、スペルミジンを補充すると、老齢マウスのオートファジーが回復し、Bリンパ球の応答が増強されました[116]。特に、彼らは、スペルミジンを介したeIF5Aの低分子化が、オートファジー転写因子TFEBの翻訳に不可欠であるため、Bリンパ球を老化から救うために必要であることを明らかにした（図6を参照）。ポリアミンが体液性反応を可能にするメカニズムを完全に理解するためには、さらなる研究が必要であるが、今回の研究は、ポリアミンがBリンパ球の機能に重要な役割を果たすことを示している。

図6.
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図6.ポリアミン ポリアミンは、適応免疫系の様々な種類の細胞で様々な役割を担っている。(A）ポリアミンは、転写因子TFEBの産生を通じて、B細胞の老化をレスキューすることができる。このB細胞は、強固な抗体反応を産生する。(B）ポリアミンはCD4+T細胞の系統決定を助ける。ポリアミンは、クロマチンランドスケープが系統分化に適切にアクセスできるようにするために必要であり、これには正しい転写因子の発現が必要である。Th2系統の細胞はGATA3を発現し、Treg細胞はFOXP3を発現している。(C）ポリアミンは、CD8+T細胞の細胞溶解反応を促進する。

Bリンパ球による強固な抗体応答は、ウイルスを含む様々な病原体による感染症を制御するために重要である。例えば、EBOV感染に対する強力な抗体応答は、致命的な感染からの保護応答を促進するために重要であることが示されている[117]。興味深いことに、ポリアミンは強固なBリンパ球の応答を生み出すのに重要である一方で、ポリアミンはEBOVの感染にも重要であることが示されている。上述したように、ポリアミンは、ウイルスタンパク質の翻訳に重要であり、EBOVのウイルスゲノムの重合を助けることが示されている[82]、[95]。CHIKV特異的中和抗体は、CHIKV感染に対する長期的な免疫を媒介することも観察されている[118]。しかしながら、ポリアミンがゲノムの複製に重要であることも研究によって証明されている[80]。したがって、ポリアミンが体液性免疫反応に及ぼすプラス効果と、同じく体液性反応に依存するウイルスに及ぼすプロウイルス効果との間には、バランスがとれている必要がある。

細胞媒介性免疫応答は、細胞内病原体を標的とするTリンパ球によって媒介される。Tリンパ球のサブセットには、活性化後に特殊な機能を持つTH1、TH2、TH17、またはTreg細胞に分化するエフェクターCD4+ヘルパーT細胞が含まれる。ナイーブエフェクターCD4+ヘルパーT細胞の分化は、サイトカインによって規定される特定の微小環境下での抗原提示細胞による活性化後に起こる。最近、Pulestonらは、ポリアミン合成がCD4+ヘルパーT細胞が異なるサブセットに分化するために必要であることを証明した。この研究は、eIF5Aの低活性化がT細胞系統の分化に重要であることを明らかにした[119]。彼らのデータは，ヒプシン合成の阻害が TCA サイクルを異常にし，ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）の基質として機能するアセチル-CoA の合成のためにより多くのクエン酸を生成することを示した．このヒストンアセチル化の亢進は、CD4+ Tヘルパー細胞系列の分化に適さない異なるクロマチンランドスケープをもたらした。さらに、別の報告では、ポリアミンがTH2偏光条件下でのTH2系統の分化に重要であることがわかった[120]。ポリアミンの内因性発現は、TH2 系統コミットメント細胞で特徴的に発現するマスター転写因子GATA3の発現に必須であった。別の研究では、ナイーブCD4+Tヘルパー細胞を用い、それらを極性化サイトカインとスペルミジンで処理し、これらの細胞が部分的にオートファジーを介してFOXP3+Treg表現型に優先的にコミットすることが発見された。これらの研究を合わせると、ポリアミン合成がCD4+ Tヘルパー細胞の正確な系譜選択に重要であることが強調される（図6参照）。

Tリンパ球の他のサブセットには、エフェクターCD8+細胞傷害性T細胞が含まれる。CD8+T細胞は、ウイルスに感染した細胞や腫瘍細胞の除去を担うT細胞の重要なサブセットである。ある研究では、CD8+ T細胞のポリアミン枯渇により、同種腫瘍に対する溶血活性が低下した（図6参照）[121]。以前の研究では、ポリアミンはT細胞の増殖にも重要であることが示されたが、より最近の研究では、メモリーCD8+T細胞応答の形成における役割も示唆されている [122], [123], [124]。具体的には、ある報告では、スペルミジンが、老化したマウスのウイルス感染（インフルエンザおよびマウスサイトメガロウイルス）に対するCD8+ T細胞の記憶形成を、オートファジー依存的に救済することが実証された[124]。これらの研究は、ポリアミンがCD8+ T細胞の溶解活性だけでなく、その後のウイルスとの遭遇に対応するための記憶反応をマウントするためにも重要であることを示唆している。

Tリンパ球は、様々な病原体から宿主を保護するのに役立つ非常に重要なエフェクター細胞である。Tリンパ球の重要なサブセットには、CD4+ T細胞があり、特定のサイトカインを分泌することによって、抗ウイルス免疫応答を生み出すのに重要である。当然のことながら、ポリアミンはCD4+T細胞の系統分化に関与していることが確認されている。しかしながら、クリアランスのために強力で持続的なCD4+ T細胞応答に依存するHCVは、ゲノム複製のためにポリアミンに依存することも観察されている [81], [125], [126]。Tリンパ球の他の重要なサブセットには、CD8+ T細胞が含まれ、その細胞溶解機能によってウイルス感染を制御することができる。ポリアミンは、CD8+ T細胞の溶解活性に重要であることが示されており、これは急性および潜在性HSV1を制限するために必要である[127]、[128]。しかし，ポリアミンはウイルス粒子に取り込まれ，HSV1ポリメラーゼ活性に重要であることも示されている [62], [75]。この現象は、ポリアミンが果たす多面的な役割を示しており、ポリアミンレベルの厳密な制御の必要性をさらに強調している。

  1. ポリアミン合成阻害剤
    ポリアミンは細胞周期や細胞増殖に影響を与えることから、ポリアミン合成阻害剤はがん治療薬として注目されている。しかし、ウイルスのライフサイクルの様々な局面でポリアミンが利用されていることから、ポリアミン合成阻害剤も抗ウイルス剤として注目されている。ODC1 の非可逆的阻害剤であるジフルオロメチルオルニチン（DFMO）は，寄生虫 Trypanosoma brucei が引き起こすトリパノソーマ症に対する有効な治療法として使用されている[129]．DFMOは毒性が低く、高用量では軽度だが可逆的な副作用（血小板減少症、耳毒性）がある[130]。研究は、癌の治療におけるDFMOの抑制効果を実証している[131], [132], [133]。さらに、HCMV、CHIKV、RVFV、およびポリジウムのような多様なウイルスに対するDFMOの抗ウイルス効果も研究により観察されている [134]、[135]。

DFMO に加えて，ポリアミンのレベルを調節する他の化合物も存在する．ジエチルノルセルミジン（DENSpm）は、ポリアミンアナログであり、SAT1を誘導してポリアミンの異化を促進し、ポリアミンプールを枯渇させる。DENSpmは、様々な癌に対する抑制効果も示している[136]、[137]。さらに，CVB3，CHIKV，ZIKVなどに対する抗ウイルス作用も示されている[80]，[88]．GC7、デフェリプロン、シクロピロックスなど、eIF5A の低分子化を阻害する化合物も、有望な癌治療薬および抗ウイルス分子であることが示されている。最近の研究では、eIF5A の低活性化の阻害が大腸癌の成長を制限することが示された[138]。他の報告では，EBOV，KSHV，コロナウイルスの場合に，低分子化の阻害が抗ウイルス性であることが示されている[82]，[97]，[98]，[99]．

ポリアミンレベルを調節して癌の成長を制限したり、ウイルスの複製を制限したりする化合物がいくつか存在するが、研究の多くは、DFMOの場合と同様に、ウイルス力価を最も低くするためには予防的治療が必要であることを示唆している。他のポリアミン調節化合物については、毒性を決定し、作用メカニズムを特定するために、さらなるin vivoでの研究が必要である。全体として、ウイルスと免疫系はそれぞれ異なる目的でポリアミンを必要とするため、ポリアミンの枯渇をどのように扱うか、さらなるin vivoでの研究が必要である。

  1. 10.結論
    ポリアミンは、ほとんどの細胞内に存在する正電荷を帯びた小さな分子である。ポリアミンは、DNAの凝縮から細胞増殖に至るまで、細胞内で様々な役割を果たすことが知られている。数十年にわたる研究により、ポリアミンはウイルス感染においても様々な役割を担っていることが明らかになっている。ポリアミンは様々なウイルスによってパッケージングされ、HSV1のように特定のポリアミンがウイルス粒子の異なるコンパートメントにパッケージされることが研究により明らかにされている。さらに、ポリアミンはウイルスゲノムの重合やウイルスタンパク質の翻訳に重要であることも明らかにされている。これらのメカニズムの詳細はある程度明らかにされているが、これらの事象が起こる詳細なメカニズムを明らかにするためには、さらなる研究が必要である。例えば、HSV1やRVFVが特定のポリアミンをビリオンに取り込む理由については、さらなる研究が必要である。

ポリアミンは、脊椎動物の自然免疫系や適応免疫系の細胞など、さまざまな細胞で研究されている。最近の研究では、ポリアミンは、物理的バリアの維持、抗炎症DCの産生、代替活性化M2表現型の促進、Bリンパ球の抗体産生の増強、CD4+ Tヘルパー細胞系列の分化促進、CD8+ T細胞の溶解機能に重要であることが確認されています。免疫反応においてポリアミンが示す1つの共通テーマは、緩和された免疫反応の形成を助けるということである。これは、ポリアミンに依存した抗炎症DCの産生、創傷治癒M2偏光マクロファージの促進、CD4+T細胞のTregへの分化に見られる。これは、感染時に宿主にさらなるダメージを与える異常な炎症反応を防ぐための、免疫細胞におけるポリアミンの重要な機能であると思われる。これらの研究は、ウイルスの複製や免疫細胞の反応におけるポリアミンの役割に関する知識を深めるのに役立っているが、両方のシステムを研究する研究は不足している。ポリアミンの役割に関する我々の知識の多くは、DFMOのようなポリアミン合成阻害剤を用いて実施されてきた。この分子はトリパノソーマ症の治療薬としてFDAに承認されているが、抗ウイルス治療薬としてin vitroで使用されているに過ぎない。ポリアミンの枯渇がウイルス感染にどのような影響を及ぼすかについては、生体内でのさらなる研究が必要である。例えば、ポリアミンはB細胞で強固な抗体反応を作り出すのに重要であることが研究で証明されているが、ポリアミンはEBOVの複製にも必要である。したがって、EBOVの感染除去には体液性免疫応答が必要ですが、ウイルスと感染除去に必要な免疫細胞の間でポリアミン要求量の綱引きが行われているように見えます。脊椎動物の宿主が、この相反する作用のバランスをとるメカニズムはまだ不明であり、さらなる研究が必要である。しかし、このような綱引きは、ポリアミン合成の厳密な制御が必要であることを強調している。

利害関係者の宣言
著者らは、利益相反を宣言していない。

謝辞
このプロジェクトは、NIGMSのR35GM138199の支援を受けている（BCM）。

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