健常人における心理社会的ストレス誘発性腸管透過性： その根拠は？
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ストレスの神経生物学
第27巻 2023年11月 100579号
健常人における心理社会的ストレス誘発性腸管透過性： その根拠は？
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S235228952300067X?via%3Dihub
著者リンク オーバーレイパネルを開くDanique La Torre a b, Lukas Van Oudenhove a b c, Tim Vanuytsel a d, Kristin Verbeke a
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https://doi.org/10.1016/j.ynstr.2023.100579
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要旨
腸管バリア機能の低下は、管腔内の抗原や毒素を上皮下組織や血流に移行させるため、宿主にとって有害である。その結果、局所的・全身的な免疫反応を引き起こし、病態の発症につながる可能性がある。In vitroおよび動物実験から、心理社会的ストレスは肥満細胞依存性の機序によって腸管透過性を亢進させる要因の一つであることが強く示唆されている。しかし、驚くべきことに、ストレスと腸管透過性の関係が（健康な）ヒトにおいても存在するという明確な証拠は得られていない。本総説では、ストレスによる腸管透過性の変化に関与する機序について論じ、これらの変化に影響を及ぼす因子、およびin vitroや動物実験からヒトへの研究が困難であることを説明する因子を仮定する。ヒトを対象とした研究は、ストレスの適用範囲や腸管透過性の測定範囲において動物実験とは大きく異なるため、（健康な）ヒトにおけるストレスと腸管透過性の関係の有無について結論を出すことは依然として困難である。今後の研究では、このような困難を念頭に置くべきであり、in vivoでの腸管透過性評価法に関するさらなる研究が必要である。
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キーワード
心理社会的ストレス腸管透過性コルチゾールCRHマスト細胞
はじめに
腸管バリアと中枢神経系との相互作用は、過去10年間で関心が高まっている。腸管バリアは、外部環境と宿主との間の主要なインターフェースであり、アミノ酸、炭水化物、電解質、脂質、水などの選択的な栄養素の通過を可能にする一方で、毒素や細菌の侵入を妨げることにより、平衡化された恒常性を維持している（Vancamelbeke and Vermeire, 2017）。腸管バリアが破壊されると透過性が高まり、腸管壁を通して内腔の抗原や毒素が上皮下組織や血流に移行しやすくなるため、宿主にとって有害となる可能性がある。その結果、この移行が局所的・全身的な免疫反応を引き起こし、病態の発症につながる可能性がある。実際、腸管透過性の亢進は、様々な自己免疫疾患（1型糖尿病など）（Secondulfo et al、 2012）、炎症性腸疾患（IBD）（Hilsdenら、1996；Söderholmら、1999）、過敏性腸症候群（IBS）（Martínezら、2013；Picheら、2009；Mujagicら、2014）などである。
心理社会的ストレスは腸管透過性を高める要因の一つである。視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸と交感神経-副腎-髄質（SAM）系は、心理社会的ストレスに反応して活性化する2つの中核的内分泌系である。HPA軸とSAM系の長期にわたる、あるいは過度の活性化は、中枢神経系（脳）、消化管（腸）、およびそれらの相互作用（腸脳軸）を含む様々な生理系に有害な影響を及ぼす可能性がある（Koolhaasら、2011；Leighら、2023）。本総説では、心理社会的ストレスが腸管透過性に及ぼす影響と、それに関与すると考えられるメカニズムに関する既存の知見を要約する。
腸管バリア
2.1. 腸管バリアと腸管透過性
腸管バリアと腸管透過性は、腸壁の2つの異なる機能を表す用語である。腸管バリアは、「物理的」バリアと「機能的」バリアからなる複雑な多層システムで構成されている（Bischoff et al.） 物理的バリアは、上皮細胞の裏打ちや、粘膜分泌物の相互作用によって形成されるゲルからなる粘液層を含む、細胞および間質の構成要素からなる。一方、機能的バリアは、消化分泌物、サイトカイン、抗菌ペプチドなどである。物理的要素と機能的要素の相互作用により、腸管透過性のバランスが保たれている。腸管バリアの機能的状態（すなわち、測定可能な特徴）は「腸管透過性」によって表される。腸管透過性は、腸壁を通過する定義された分子の移動を反映する（Bischoff et al.）
腸管内腔の内容物は、経細胞経路または傍細胞経路のいずれかを介してバリアを通過することができる。図1に示すように、経細胞経路は、(1)糖、アミノ酸、ビタミンなど、特定のトランスポーターとエネルギーを必要とする選択的栄養素が利用する能動輸送、(2)小さな親水性・親油性化合物が利用する受動拡散、(3)大きなペプチド、タンパク質、細菌成分、あるいは細菌全体のエンドサイトーシスからなる（Vanuytsel et al.） より具体的には、抗原や細菌の取り込みは、マクロピノサイトーシスによって毛包関連上皮で起こる（Keita et al.） 腸管上皮を経細胞的に通過できないイオン、水、親水性化合物（10-20 kDaまで）の輸送には、傍細胞ルート(4)が使用される。タイトジャンクション(TJ)は、少なくとも2つの異なる経路を副細胞性経路の中で制御している。すなわち、イオンや電荷を持たない小さな分子に対して透過性のある孔と、電荷に関係なく大きな分子に対して透過性のある経路である。これらの経路は一般に、それぞれ孔経路とリーク経路と呼ばれている。漏出経路は、ミオシン軽鎖キナーゼ（MLCK）によるミオシン軽鎖（MLC）のリン酸化によって速やかに活性化され、それに続いて細胞骨格が収縮し、TJが開く。一方、孔経路のフラックスを増加させるための新しいタンパク質（例えばクローディン-2）の合成は、よりゆっくりと進行し、より長く持続する（Shen et al.）
図1
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図1. 腸管透過性輸送経路。1）グルコース、アミノ酸、ビタミンなどの栄養素が能動輸送を利用する経細胞的経路、2）小さな化合物の経細胞的経路、3）大きなペプチド、タンパク質、細菌成分のエンドサイトーシス（濾胞関連上皮ではマクロピノサイトーシスによる）、4）大きな化合物、イオン、水が利用する傍細胞的経路。Biorender.comで作成。Vanuytselら、2021）より引用。(この図の凡例中の色に関する言及の解釈については、読者はこの論文のウェブ版を参照されたい)。
2.2. 腸管透過性の評価法
腸管透過性を測定するすべての方法は、上皮を通過することができる定義された分子プローブ（例えば、異なる分子量の電解質や糖）を用いるという点で共通している（Bischoff et al.） 本総説では、in vivoでの腸管透過性測定法のみに焦点を当てるが、これらはすべて傍細胞経路に関連したものである。一方、ex vivo測定では、経細胞的透過性と傍細胞的透過性の両方を評価することができる（腸管透過性測定に関する詳細な総説は、Vanuytselら、2021を参照）。
2.2.1. 経口摂取プローブの尿中排泄
生体内で腸管透過性を測定する方法は、経口摂取したプローブの尿中排泄率に依存している。一般的に使用されるプローブには、ラクチュロース、スクラロース、ラムノース、エリスリトール、マンニトールなどの糖類、ポリエチレングリコール（PEG）、放射性標識クロム-エチレンジアミン四酢酸（51Cr-EDTA）などのトレーサー分子がある。理想的には、プローブは経細胞経路で上皮を通過せず、再吸収されることなく糸球体で自由に濾過され、尿中に排泄されるべきである（Edelblum and Turner, 2015）。さらに、消化酵素や大腸細菌によって代謝されるプローブもあるため、プローブは慎重に選択すべきである（Meddings and Gibbons, 1998）。重要なことは、プローブの尿中回収率は腸管透過性だけでなく、運動性や腎機能にも依存するということである。これらの潜在的交絡因子の個人間変動を考慮するために、個人の通過時間と腎機能が両方のプローブに同様の影響を与えると仮定して、サイズの異なる2種類のプローブを使用することが推奨されている（Rao et al.） すべてのプローブは、腸管虚血のようなバリアの損傷部位（すなわち、細胞間結合を含む上皮細胞が破壊された部位）を容易に通過できることに注意することが重要である。その結果、プローブの吸収率の増加は、必ずしもTJ透過性の変化を反映しているとは限らない（Edelblum and Turner, 2015）。
異なる糖の組み合わせにより、局所的な腸管透過性を評価することができる。小腸透過性を評価するために、ラクチュロースとマンニトールの組み合わせが最も頻繁に用いられてきた。マンニトールは単糖類（分子直径：6.7Å）であり、クリプト-絨毛軸全体に沿ってバリアーを通過すると仮定されている。対照的に、二糖類であるラクチュロース（分子直径：9.5Å）は、このような小さなチャネルを通過することはできないが、絨毛底部やリーク経路の透過性部位や上皮損傷部位に見られる、より大きな（未成熟な）チャネルを利用する（非制限経路）（Odenwald and Turner, 2013; Shen et al. 背景食に含まれるマンニトールが検査の解釈に干渉するのを避けるため、13C標識マンニトールの使用が提案されている（Groverら、2016）。ラクチュロースとマンニトールは大腸細菌によって分解されるため（Meddings and Gibbons, 1998）、これらの糖は大腸透過性の信頼性の高い測定には使用できない。代わりに、スクラロースやPEGのような細菌による分解に耐性のあるプローブを用いるべきである（Bjarnasonら、1995；MeddingsとGibbons、1998）。しかし、スクラロースとPEGはともに小腸でも透過するため、これらのプローブを用いて得られたデータは、小腸と大腸の両方の透過性を反映している（Edelblum and Turner, 2015）。スクロース、ラクチュロース、スクラロース、エリスリトール、ラムノースを組み合わせ、胃十二指腸（スクロース）、小腸（ラクチュロース、エリスリトール）、大腸（スクラロース、ラムノース）の透過性を反映する多糖検査もあるが、このアプローチの検証は行われていない（van Wijck et al.）
多くのプローブの透過経路はまだ不明であることに留意すべきである。マンニトールも細胞外経路を利用すると示唆する著者もいるが、この仮説を支持する研究は今のところない（Bjarnason et al.、1995）。トレーサー分子51Cr-EDTAは糖プローブの代替として使用されるかもしれないが、小腸と大腸の透過性を区別することはできず、通過性と腎機能の変動を考慮に入れていない。さらに、同位体51Crによって誘発される放射線負荷（限定的ではあるが）は、大規模研究での使用を妨げる可能性がある（Edelblum and Turner, 2015）。
2.2.2. 血液バイオマーカーの可能性
生体内における腸管透過性を測定するための新たな戦略として、血液中の様々なバイオマーカーが提案されている。例えば、血清中のリポ多糖（LPS）の検出は、腸管バリア機能不全の結果として、細菌または細菌壁が腸管内腔から循環系に移行することを知らせる（Bischoff et al.） しかし、ヒトの末梢血中のLPSを測定することは、アッセイの技術的限界のために依然として困難であり、したがって、LPS結合タンパク質（LBP）または可溶性CD14を副次的な測定値として使用することができる（Bischoff et al.） 同様に、エンドトキシンコア抗体（EndoCAb）アッセイは、免疫グロブリン（IgG、IgM、IgA）の濃度を測定する（Grootjansら、2010）。重要な点として、LBPは急性期タンパク質であり、細菌の移行とは関係ない過程によっても増加する可能性があること、また可溶性CD14は必ずしもLPSと相関していないことに留意すべきである（Nier et al.、2017）。さらに、抗エンドトキシン免疫グロブリン濃度は個人差が大きく（Barclay, 1999）、LBPや可溶性CD14と同様に、腸管透過性よりもむしろ急性腸管障害を反映している可能性がある。
腸管脂肪酸結合蛋白（I-FABP）やTJ分子の血漿中濃度も、腸管透過性のマーカーとして提唱されている。I-FABPは小さな細胞質水溶性タンパク質で、脂肪酸を腸細胞の先端膜から、複合脂質が合成される小胞体へと輸送する（Bischoff et al.） I-FABP濃度の上昇は、腸管透過性の亢進よりもむしろ（主に小）腸管上皮細胞の障害を示しており、腸管虚血患者で報告されている（Relja et al.、2010）。LPSとI-FABPの濃度は、上皮細胞が傷害された場合にのみ上昇するため、これらの測定法は、健康な人の腸管透過性の測定には適していない。
TJ分子の血漿中濃度は、細胞間バリア機能の低下を反映する。いくつかの研究で、腸管バリア機能低下のマーカーとしてクローディン類の全身濃度が高いことが報告されている（例えばクローン病患者）（Zeissig et al. とはいえ、腸管透過性のマーカーとしての血清中のクローディンの検証はまだ不十分である（Vanuytselら、2021年）。
ゾヌリンは腸管バリア機能の調節因子と考えられており（Fasano, 2012）、腸管透過性のバイオマーカーとして広く用いられている。IBD、セリアック病、1型糖尿病など、多くの患者でゾヌリンレベルの上昇が報告されている（Fasano, 2020）。残念ながら、ゾヌリン定量用の市販の酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）キットは特異性に欠ける（Schefflerら、2018；Ajamianら、2019）。ゾヌリンは、構造的にも機能的にも関連するタンパク質であるゾヌリンファミリーペプチドのファミリーであり、プレハプトグロビン-2やプロペルジンを含むが、市販のELISAキットで使用されている抗体の主な標的ではない可能性がある（Fasano, 2021）。したがって、ゾヌリンアッセイを用いた透過性に関する文献は、慎重に解釈されるべきである。
2.2.3. 共焦点レーザー内視鏡検査と粘膜インピーダンス検査
腸管透過性を測定する技術として、共焦点レーザー内視鏡検査（CLE）と粘膜インピーダンス測定がある。CLEは内視鏡支援技術であり、フルオレセインを静脈注射した後、リアルタイムで上皮の細胞構造を高倍率・高解像度で画像化することができる。CLEは、特にIBD患者（Chiriacら、2023年）やIBS患者（Turcotteら、2013年）のような臨床集団において、腸管透過性を評価する有望なツールと思われる。粘膜インピーダンス測定は、管腔プローブ上の隣接する2つの電極間の交流電流の抵抗値である。これは消化管粘膜の完全性を評価するのに用いることができるが、ほとんどの研究では食道に焦点が当てられている（Vanuytselら、2021年）。残念ながら、どちらの方法も侵襲的であり、ある程度のストレスを誘発するため、腸管バリア機能に対するストレスの影響を研究するにはあまり適していない。
ストレス
ストレスとは、私たちのホメオスタシス（恒常性）やウェルビーイング（幸福）に対する深刻な脅威であり、身体的（客観的）または心理的（主観的）のいずれであっても、宿主が適応反応によって対応しなければならないものと定義されている（Selye, 1936; Kagan, 2016）。心理的ストレスと比較して、心理社会的ストレスには社会的要素（例えば、個人の環境から評価されること）が含まれる。どのような種類のストレス曝露でも、コルチコトロピン放出ホルモン（CRH）やグルココルチコイド（コルチゾールなど）などのメディエーターの放出が誘導され、これらのメディエーターがさまざまな身体領域で受容体を活性化することで、ストレスに対する対処反応として機能する行動的、認知的、機能的変化につながるさまざまな変化が確実に起こります。ストレスにさらされることは、それ自体「悪いこと」ではなく、生存を確保するために闘争・逃走の準備をすることだからである。しかし、対処反応が達成されなかったり、ストレスへの曝露が誇張されたり長引いたりすると、不安などの対処行動がパフォーマンスや認知の低下を招き、その結果、ストレッサーへの適応が制限されることがある。同様に、生理的ストレス反応の長期的な活性化は、中枢神経系（脳）、消化管（腸）、およびそれらの相互作用（腸脳軸）など、さまざまな生理系に悪影響を及ぼす可能性があります（Dhabhar, 2014）。
3.1. ストレスシステム
ストレッサーを知覚すると、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸と交感神経-副腎-髄質（SAM）軸という2つの中核的ストレス系が活性化される（図2）。急速な闘争・逃走反応は、脳幹に位置する小丘疹による交感神経節への刺激によって、数秒以内に開始される。副腎髄質で終末を迎える交感神経線維は、アドレナリンと、より少ない程度ではあるがノルアドレナリンの分泌を刺激する。これらのカテコールアミンは、心血管系、肺系、骨格筋系、肝系、免疫系を調節し、生存を確実にするために身体を迅速な行動に備える。このカスケードはSAM軸と呼ばれる。同時に、やや緩やかなカスケードであるHPA軸は、視床下部の室傍核（PVN）からのCRHとバソプレシンの中枢分泌から始まる。CRHは、下垂体前葉から血液中に副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の分泌を刺激し、その結果、副腎皮質からグルココルチコイド（ヒトでは主にコルチゾール、げっ歯類ではコルチコステロン）が放出される（Carabotti et al.） SAM軸とHPA軸は、正反復フィードバックループに関与しており、一方の軸の活性化が他方の軸の活性化を刺激することを意味している（Chrousos and Gold, 1992）。これらのストレス系は共に、消化管を含む多くの臓器に影響を及ぼす。
図2
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図2. 心理社会的ストレスは、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸と交感神経-副腎-髄質（SAM）軸という2つの中核的ストレス系を活性化する。SAM軸の活性化は、軌跡状核（LC）の神経細胞の活性化から始まり、その結果、交感神経節を刺激して交感神経に興奮性シグナルを送る。これは副腎髄質を刺激してアドレナリンを分泌させるが、同時に好酸球を刺激して脱顆粒させる。その結果、好酸球はコルチコトロピン放出ホルモン（CRH）を放出し、これが肥満細胞を刺激して脱顆粒させ、腸管透過性を高める炎症性サイトカインを放出する。HPA軸は、視床下部の室傍核（PVN）からのCRHの中枢分泌から始まり、これが下垂体前葉からの副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の分泌を刺激する。その結果、副腎皮質からグルココルチコイド（コルチゾールなど）が分泌され、炎症を刺激することで腸管バリアに悪影響を及ぼす。Biorender.comで作成。(この図の凡例における色の言及の解釈については、読者はこの論文のウェブ版を参照されたい)。
3.2. ストレス反応の評価法
ストレスに対するHPA軸の反応は、主要なグルココルチコイドであるコルチゾール（げっ歯類ではコルチコステロン）の濃度を検出することによって測定するのが一般的である。血漿中では、コルチゾールは主にコルチコステロイド結合グロブリン（CBG）と結合しており、アルブミンとの結合の程度は低い。コルチゾールの生物学的に活性な（すなわち遊離）画分は、コルチゾール総濃度の2～5％を占める（Turpeinen and Hämäläinen, 2013）。コルチゾールは一般に、唾液（遊離コルチゾールを反映）、血清（総コルチゾールと遊離コルチゾール）、血漿（総コルチゾールと遊離コルチゾール）、毛髪（遊離コルチゾール）、尿（遊離コルチゾール）で、免疫測定法やクロマトグラフィー法を用いて測定される。唾液コルチゾールは、迅速、簡便、非侵襲的に得られ、遊離血清コルチゾール濃度と非常によく相関するため、研究に最も用いられている（Vining and McGinley, 1987）。多くの研究では、短時間（すなわち、数分から数時間）のコルチゾール反応をスケッチするために、この測定法を繰り返し使用している。このため、ストレス因子に対するコルチゾール反応を定量化できるため、ストレス課題を用いる研究には理想的な測定法となる。対照的に、より長期間（例えば数ヵ月間）の全体的なコルチゾール濃度が望ましい場合は、毛髪コルチゾールの方が適している可能性がある。コルチゾールを測定するための代替物質は、例えば、アンドロゲン前駆体デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）およびその代謝物デヒドロエピアンドロステロン-硫酸（DHEA-S）である。DHEAとDHEA-Sの反応は、コルチゾールの反応と正の相関があり、急性ストレスに反応して増加する(Lennartsson et al., 2012)。
ストレスに対するSAM軸の反応は、血圧、心拍数、ガルバニック皮膚反応などの生理的パラメーターを測定したり、唾液中のαアミラーゼや血中の（ノル）アドレナリンなどの生化学的マーカーを測定することで評価することができる（Weissman and Mendes, 2021; Ali and Nater, 2020）。ストレスによる腸管透過性亢進には両軸が関与している可能性が高いが、ストレスが腸管透過性に及ぼす影響を調べる研究では、主にHPA軸の測定が中心となっている。
ストレスが腸管透過性を変化させるメカニズム
4.1. コルチゾール
コルチゾールは、ストレスに反応して放出される主要なグルココルチコイドである。血流中のコルチゾールの放出は、運動、分泌、免疫などの消化管機能を調節する脳と末梢のエフェクターとの連携を促進する。
ストレスによる腸管透過性の亢進にコルチゾールが関与していることは、動物実験で明らかになった。副腎摘出術はストレスに対するグルココルチコイド反応を抑制し、雄性Wistarラットのストレス誘発性腸透過性亢進を減弱させた（Meddings and Swain, 2000）。同じ研究で、グルココルチコイド受容体の薬理学的遮断によっても同じ結果が得られた。対照的に、合成コルチコステロイドであるデキサメタゾンは腸透過性を増加させた（Meddings and Swain, 2000）。さらに、雄性Sprague-Dawleyラットでは、連続10日間の水回避による心理的ストレスが血漿中コルチコステロンの有意な増加をもたらし、TJオクルジンとクローディン-1の減少をもたらした。Caco-2/BBE細胞（Caco-2細胞株のクローン）におけるTJタンパク質の発現における同様の変化は、副細胞透過性の増加とともに、コルチゾール（500nmol/L）処理によって再現され、コルチゾールの原因的役割を指摘することができた（Zongら、2019）。グルココルチコイド受容体拮抗薬（ミフェプリストン）を8日間投与すると、心理的ストレスによる雄性C57BL/6Jマウスの腸管透過性亢進が抑制されたという事実は、ストレス誘発性透過性亢進におけるコルチゾールの役割をさらに裏付けている（Yoshikawa et al.） とはいえ、グルココルチコイドが腸管透過性に影響を及ぼす正確なメカニズムや、必要最小濃度は依然として不明である。
4.2. CRH
CRHは、異なる器官系にまたがる生理的反応を統合してストレッサーに対抗するため、ストレス反応の重要なメディエーターである。脳以外にも、CRH受容体1(CRH-R1)および2(CRH-R2)は、ヒトおよびげっ歯類の様々な細胞タイプ(神経系、内分泌系、免疫系)において、腸管全体に広く発現しています(Moeser et al., 2007; Larauche et al., 2009a; Porcher and Bonaz, 2005)。
ストレスに対する胃腸の反応には、中枢分泌型 CRH と末梢分泌型 CRH の両方が重要な役割を果たしている。中枢性に放出されたCRHは、例えば大腸分泌運動機能を刺激し、内臓知覚過敏を誘発する（CRH-R1）が、胃運動機能も抑制する（CRH-R2）（広範な総説はTache et al.） しかしながら、特に末梢CRH-R1の活性化がストレス誘発性の腸管バリア機能障害に関与し、肥満細胞に依存していることが一貫したエビデンスによって示されている。
4.2.1. 末梢 CRH
前臨床研究では、CRHの末梢注射が急性または慢性ストレス曝露により誘導される細胞外および細胞内腸管透過性の亢進を模倣することが示されている(Keita et al., 2010; Barreau et al., 2007; Santos et al., 1999; Teitelbaum et al、 2008; Larauche, 2012）、この効果はCRH受容体拮抗薬の末梢注射による前処置によって阻害される（Barreauら, 2007; Santosら, 1999; Teitelbaumら, 2008; Saundersら, 2002; Laraucheら, 2009b）。また、ヒトでは、100μgのCRHを静脈内ボーラス注射すると腸管透過性が亢進し、これは対照条件と比較して尿中ラクチュロース対マンニトール（L/M）比の上昇によって反映された（Vanuytselら、2014）。
末梢CRHは好酸球によって放出されることがある(Overman et al., 2012)。好酸球は粘膜に存在する免疫細胞であり、様々な炎症反応の開始と伝播に関与している(Hogan et al., 2008)。ストレスが好酸球を刺激して脱顆粒させる正確な機序はまだ不明である。しかしながら、ある研究では、ストレスにより神経終末から放出されるサブスタンスP（Zhengら、2009）とそのレセプターが、好酸球のCRH発現におけるストレスの影響を媒介することを見出した（Zhengら、2009）。より具体的には、サブスタンスPは慢性ストレス（1時間の拘束ストレスを10日間連続）を受けたマウスの空腸セグメントにおいて、ニューロキニン-2受容体を活性化することによりCRHの放出を増加させるようであった。著者らは、サブスタンスPが好酸球からのCRH放出を誘導し、続いて肥満細胞上のCRH受容体を活性化し、肥満細胞の脱顆粒を引き起こしたと結論づけた(Zheng et al., 2009)。潰瘍性大腸炎患者を対象とした別の研究では、コリン作動性神経が好酸球の活性化を媒介し、結果的に大腸バリア機能障害を引き起こすことが明らかになった（Wallon et al.） より具体的には、ヒト大腸粘膜の好酸球はCRHの供給源であり、ムスカリン性アセチルコリン受容体M2とM3を発現していることがわかった。ムスカリン性アセチルコリン受容体はG共役タンパク質受容体であり、節前交感神経線維から放出されるACTHによって活性化される（Brown, 2013）。興味深いことに、生体外での腸管透過性の増加は、ムスカリン受容体拮抗薬、CRH受容体拮抗薬、肥満細胞安定化剤によって阻害された（Wallon et al.） これらの研究から、（交感神経）神経終末が好酸球の引き金となってCRHの発現を刺激し、その結果、肥満細胞が活性化されて腸管透過性が亢進することが示唆される（図2）。
4.2.2. エフェクター細胞としての肥満細胞
末梢 CRH は粘膜肥満細胞上に存在する CRH-R1 と CRH-R2 を介して肥満細胞の脱顆粒を活性化する (Cao et al., 2005)。粘膜細胞には、炎症促進物質や抗炎症物質を貯蔵する大きな顆粒が存在する（Krystel-Whittemoreら、2016）。腸管肥満細胞は、内皮機能（血管透過性など）、神経機能（神経免疫相互作用など）、組織変換（創傷治癒など）、宿主防御（細菌やウイルス感染に対する防御など）、および上皮機能（上皮透過性など）を制御することにより、恒常性を維持している（Bischoff, 2007）。
活性化すると、肥満細胞は、プロテアーゼ、ヒスタミン、サイトカイン（IL-1、IL-3、IL-6、IL-18、腫瘍壊死因子[TNF]-αを含む）など、上皮の完全性を損なう原因となる生物学的に活性な産物を放出する（Albert-Bayo et al.） ストレスによる肥満細胞の脱顆粒は、おそらく自然免疫応答と適応免疫応答を強化する宿主防御戦略として機能する。しかし、肥満細胞の活性化が長期化したり誇張されたりすると、免疫調節異常や組織損傷、腸管バリア機能不全など、宿主に有害な影響を引き起こす可能性がある。
バリア機能における肥満細胞の関与は、肥満細胞安定化剤を用いた動物実験から明らかであった。ストレス感受性系統であるWistar-Kyoto系ラットでは、15日間の群衆ストレスによる心理社会的ストレスへの長期暴露が粘膜炎症とバリア機能不全を促進したのに対し(Vicario et al., 2010)、マスト細胞をドキサントラゾールで安定化させると、Wistar-Kyoto系およびWistar系雄性ラットのCRH刺激による腸管透過性の増加が消失した(Keita et al., 2010; Santos et al., 1999)。同様に、肥満細胞欠損Ws/Wsラットは慢性ストレスによる上皮機能への影響に抵抗性であったが、野生型対照ラットは高分子透過性の増加と粘液の枯渇を示した(Söderholm et al., 2002)。健康なヒトでは、CRHストレスによる透過性亢進は、マスト細胞安定化剤であるクロモグリク酸二ナトリウム（DSCG）の経口前処置により抑制された（Vanuytsel et al.） さらに、生検採取前に100μgのCRHを静脈注射すると、生理食塩水のプラセボ注射と比較して、下痢を主徴とする過敏性腸症候群（IBS-D）患者と健常対照者の空腸生検において、空腸水分分泌量（吸収・分泌能の指標）と管腔アルブミン（高分子透過性の指標）分泌量が増加し、IBS-D群でより高い効果が認められた（Guilarte et al.） 同試験では、CRH注射後の空腸において、肥満細胞の活性化を反映するトリプターゼの放出が、プラセボと比較して両群で高いことも認められた（Guilarte et al.） これらの結果を総合すると、CRHは肥満細胞依存的に透過性亢進を誘導することが強く示唆される。
ブタの回腸を用いたUsingチャンバーモデルを用いたex vivo研究では、CRHが腸管上皮のバリア機能を障害し、肥満細胞依存性のTNF-αとプロテアーゼの放出とTJの破壊に関与することが示された(Moeserら、2007; Keitaら、2010; Overmanら、2012; Smithら、2010)。プロテアーゼ、ヒスタミン、サイトカインが腸管透過性に影響を及ぼす正確なメカニズムについては、別のところで広く論じられている（Suzuki, 2013）。簡単に述べると、プロテアーゼとサイトカインはTJバリアを破壊することによって腸管透過性を増加させることが示されている。TNF-α、IFN-γ、インターロイキン（IL）-1β、IL-6などのサイトカインは、例えば、MLCKを介したMLCのリン酸化（TNF-α）（Yeら、2006）、ZO-1（TNF-αおよびIFN-γ）のダウンレギュレーション（Wangら、2019；Youakim and Ahdieh、1999）およびオクルディン（TNF-α）（Wangら、、 2019）、活性化因子タンパク質（AP）-1（IL-6）のc-Jun N末端キナーゼ（JNK）活性化（Al-Sadiら、2014）、およびマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼMAPKKKをコードし、細胞生存およびアポトーシスに関与するMEKK-1遺伝子（IL-1β）の活性化（Al-Sadiら、2010；Widmannら、1998）。最も豊富な分泌顆粒由来のセリンプロテアーゼであるトリプターゼの放出は、腸管上皮細胞の頂膜と基底膜の両方に発現しているプロテアーゼ活性化受容体（PAR-2）の活性化を通してTJタンパク質に影響を与え（Compton et al.
急性心理社会的ストレスの誘発と腸管透過性：ヒトにおける証拠
in vitroおよび動物実験から得られた機序的証拠は、急性心理社会的ストレスが腸管透過性を亢進させることを説得力を持って示しているが、ヒトを対象とした実験的研究から得られた証拠は限られており、その結果は曖昧である。健常人における急性心理社会的ストレッサーが腸管透過性に及ぼす影響を評価した4件の実験的研究から、1件が大腸傍細胞透過性に影響を及ぼし、1件が参加者のサブセットにおいてストレス誘発後に腸管透過性の増加を認めた（Vanuytselら、2014年）（表1）。ストレスが腸管透過性に及ぼす影響を評価した研究が3件追加されていることに留意すべきである。しかし、これらの研究のうち2つはアルブミン分泌を測定したものであるため（Alonso et al.、2008、2012）（これは内腔からではなく、内腔に向かう輸送を指す）、腸管透過性の変化を直接反映するものではなく、したがって本総説には含まれていない。他の研究では、腸管透過性の指標としてゾヌリンを用いているが、市販のELISAキットには曖昧な点があるため、その解釈には注意が必要である。
表1. 心理社会的ストレスが腸管透過性に及ぼす影響を評価したヒトの研究。
ストレス 腸管透過性 設計 結果 参考文献
試験測定法 試験測定法
唾液中コルチゾールL/M比（2時間） 小腸透過性（傍細胞性） 被験者内、
N=23（女性11） コルチゾール上昇（P>90*）の被験者では、腸管透過性が上昇していた（p=0.02） Vanuytselら(2014)
スカイダイビング 唾液中コルチゾール L/R比（5時間） 小腸透過性（傍細胞性） 被験者内、
N = 19（女性9人） スカイダイビング後にコルチゾール値が有意に上昇した（p < 0.0001）。胃十二指腸、小腸、大腸の透過性に有意な影響なし Rubio et al.
S/E比(5-24時間) 大腸透過性(傍細胞性)
スクロース(5h) 胃十二指腸透過性（傍細胞性）
唾液中コルチゾール L/M比(2h) 小腸透過性(傍細胞性) RCT、L. rhamnosus CNCM I-3690による介入 vs. プラセボ、各群N=46(それぞれ女性26名、28名) L. rhamnosus CNCM I-3690群でもプラセボ群でもL/M比の有意な増加はみられなかった。プラセボ群ではFEMの増加は観察されたが、FELの増加は観察されなかった（p < 0.05） Wautersら（2022年）
心拍数、血圧 51Cr-EDTA 大腸透過性（傍細胞性） 被験者数、N = 16（女性 10）。被験者全員にストレス条件と対照条件を実施。直腸S状結腸から内視鏡による生検を行った。主観的ストレス、客観的ストレス、および51Cr-EDTAは、コントロール条件と比較してストレス条件で有意に上昇した（それぞれp < 0.0001、p < 0.0001、p < 0.05）。TERにもHRPにも影響なし Gerdinら (2022)
TER 大腸透過性（傍細胞性および経細胞性）
HRP 大腸透過性（経細胞性）
*P > 90とは、スピーチ中にコルチゾール値が対照条件の90パーセンタイル以上であった被験者である。略語： L/M、ラクチュロース/マンニトール比、L/R、ラクチュロース/ラムノース比、S/E、スクラロース/エリスリトール比、V-TSST、Virtual-Trier Social Stress Test、FEM、マンニトール分画排泄量、FEL、ラクチュロース分画排泄量、51Cr-EDTA、51Chromium-EDTA、TER、経上皮電気抵抗、HRP、西洋ワサビペルオキシダーゼ。
以下の項では、心理社会的ストレスが腸管透過性に及ぼす影響に影響すると思われる因子を要約し、マウスからヒトへの結果の翻訳が困難であることを説明する。
ストレスによるバリア変化に影響する因子
6.1. ストレスの強さと持続時間
ヒトと動物実験の結果の食い違いは、少なくとも部分的には、ストレス暴露の強度の違いによって説明できるかもしれない。MeddingsとSwain (2000)は、ストレスに対するグルココルチコイド反応はどちらの条件でも有意に増加したが、中程度のストレス（3時間の拘束ストレス）ではなく、強いストレス（20分間の強制水泳）のみがラットのラクチュロース対マンニトール比とスクラロース分画排泄量を増加させることを見出した(Meddings and Swain, 2000)。スクロースの分画排泄は、両方のストレス条件下で増加したが、強いストレスの後では、その増加はより深かった。
ヒトにおいても同様に、健常被験者の腸管透過性は、ストレス誘発性コルチゾールがP90パーセンタイルを超えた被験者においてのみ、急性心理社会的ストレス後に上昇した（Vanuytsel et al.） また、Liら（2013）は、戦闘訓練中に消化器症状を経験した兵士（IBS-症状重症度スコア[SSS]≧75）においてのみ、小腸透過性の有意な増加を認めた（Li et al.） 興味深いことに、IBS-SSSは戦闘訓練後の朝の血清コルチゾール濃度と有意に相関していた。腸管透過性の変化は、ストレス反応が十分に刺激された場合にのみ検出される可能性がある。
また、動物実験とヒトを対象とした研究では、ストレス誘発の期間が異なる。動物実験では、ストレスは通常数時間から数日間誘発され、急性ストレス誘発は通常2時間、慢性ストレスは7日から14日間である。一方、ヒトの研究では、急性ストレスは通常10～15分間しか誘発されず、慢性ストレスは、明らかな倫理的理由から、認知症患者の介護者や公判の予想など、自然にストレスがかかる状況下でしか観察できない（Vanuytselら、2014；Gilhoolyら、2016）。したがって、動物のストレス研究をヒトのそれと比較するのは難しい。可能性としては、ヒトの方が動物よりもストレス誘発の強度が弱く、時間も短いため、ストレス誘発性透過性亢進の状態に達するのがより困難である。加えて、ヒトの身体はこのようなストレス強度とその悪影響に対して適応し、防御できる可能性も残っている。
6.2. 身体的ストレスと心理的ストレス
動物実験とヒトの研究が食い違うもう一つの理由は、動物実験で使用される実験的ストレスパラダイムが、身体的ストレスと心理的ストレスの両方の要素を含んでいることが多いからかもしれない。激しい運動が腸管透過性を高めることはすでに立証されている（Keirnsら、2020）。強制水泳試験などの動物実験では、ネズミはしっかりとした支えがない状態で泳ぐ必要がある。心理的ストレス要素（逃げられないこと）の他に、身体的ストレス要素も存在し、ネズミは過労に達するまでストレス要因に対処するためによじ登ったり泳いだりする行動を示す。同様に、動物を完全に固定し、小さなプレキシグラスの円筒に入れる拘束ストレスパラダイムでは、回避不能な心理的・身体的ストレスが生じ、適応に達することはほとんどない(Atroozら、2021)。
ストレスが腸管透過性に及ぼす影響を評価するために、軍事戦闘訓練を用いたヒトの研究もある（表2）。軍事戦闘訓練は心理的および身体的ストレス因子の両方を組み合わせたものであり、これらのストレス因子は一般に、スカイダイビングや実験室ベースのシミュレーションで測定されたものを上回る、重度の短期的生化学的、身体的、行動的反応を誘発する（Liebermanら、2005、2016）。実際、高強度の軍事戦闘訓練（すなわち、重度の心理的・身体的ストレスの組み合わせ）は、男性兵士の大腸腸管透過性を、安静時に測定した場合と比較してスクラロースの増加で測定したように増加させた（Liら、2013、Phuaら、2015）。Phuaら(2015)とLiら(2013)の研究では、健康な男性兵士が、戦闘状況をシミュレートし、即座の医療避難の練習を含む、肉体的・精神的課題を含む激しい戦闘訓練を6週間受けた。これらの演習の中には、平均気温約30℃、相対湿度80％以上という環境下で、参加者に化学兵器防護服を着用させるものもあった。ストレスと腸管透過性は、両研究において、連続戦闘訓練の4週目と戦闘訓練終了12日後（休息期間）に評価された。Liら（2013）の研究では、小腸透過性（ラクチュロース対マンニトール比で測定）も、戦闘訓練中にGI症状（IBS-SSS≧75）を有する兵士では、そうでない兵士に比べて高かった（Liら、2013）。ある戦闘訓練研究では、ベースラインと比較して戦闘訓練後のLPS結合蛋白（LBP）濃度の上昇は認められなかった（Varanoskeら、2022年）。この研究では、健康な男性海兵隊員を対象に、18日間の生存・回避・抵抗・逃走（SERE）訓練が行われた。SERE訓練は、座学訓練、構造化された身体訓練、生存訓練、拘束訓練、回避訓練、さらにストレスの多い模擬尋問で構成されていた。兵士たちはまた、厳しい食事制限（例えば、5日間は厳しいエネルギー不足（約4200kcal/日）、さらに2.5日間は厳しい食事制限）に耐えなければならなかった。ストレスと腸管透過性は、2日目（座学訓練）、野外訓練終了後、および27日間の回復期間後に測定された。興味深いことに、コルチゾールの増加も腸管透過性も認められなかった。しかし、腸管透過性の結果は、細菌の移動とは関係ないプロセスによってもLBPレベルが変化する可能性があるため、慎重に解釈すべきである。重度の身体的ストレスは、CRHを介した機序だけでなく、例えば、高体温（Piresら、2017年）や低酸素（Leeら、2018年）を誘発することによっても腸管透過性を増加させる可能性があり、それらが集合的に組織損傷や腸管バリア機能不全をもたらす可能性があることに留意すべきである（Hallら、2001年）。
表2. 戦闘訓練が腸管透過性に及ぼす影響を評価したヒト研究
ストレス持続時間 試験集団 試験デザイン 腸管透過性試験 腸管透過性測定 結果 参考文献
18 日間 71 名の男性米国海兵隊員 被験者内デザイン LBP LPS の経上皮取り込みの増加 戦闘訓練前後で LBP 濃度が低下した（p<0.001） Varanoske ら（2022年）
6 週間 38 名の男性アジア医療対応部隊兵士 被験者内デザイン スクラロース(24h) 総消化管透過性 総消化管透過性は、戦闘訓練群では休息群と比較して増加した(p < 0.001) Phua ら(2015)
6 週間 アジア医療対応部隊の男性兵士 39 名 被験者内デザイン ショ糖（5 時間） 胃十二指腸透過性 戦闘訓練中の兵士では、休息時に比べて有意に高い（p < 0.01） Li ら（2013 年）
L/M比（5時間および24時間） 小腸透過性 IBS-SSS≧75の兵士のサブグループで、IBS＜75の兵士と比較して、戦闘訓練中に有意に増加（p＜0.05）
スクラロース（5時間および24時間） 全消化管透過性 休息時に比べ戦闘訓練中の兵士で有意に高 い（それぞれp＜0.01およびp＜0.001）。
略語 LBP、リポ多糖結合タンパク質、LPS、リポ多糖、L/M、ラクチュロース/マンニトール比、IBS-SSS、過敏性腸症候群症状重症度スコア、IBS、過敏性腸症候群。
6.3. ストレッサーの種類
動物実験では、母体分離、拘束ストレス、不動化などのストレスパラダイムが適用されている（Atroozら、2021）。これらのパラダイムは何らかの敗北感を伴うもので、闘争に関連する行動に関連する資源をめぐって動物が闘争する。その結果、負傷、消耗、死に至ることが多い（Blanchardら、2001）。対照的に、ヒトの研究におけるストレス要因は主に心理的ストレスである。しかし、心理的ストレスは動物のストレスパラダイムとは異なる行動および生理的パターンをもたらす。したがって、ヒトにおけるストレスパラダイムは、動物のストレスパラダイムとは異なるストレスの概念を表しています。
ストレスによる腸管透過性を調査するヒトの研究でも、使用されるストレス因子の種類が異なります（表1）。ヒトを対象とした研究のうち、2件は同様の自然主義的/学術的なスピーチ課題を用い（Vanuytselら、2014；Wautersら、2022）、1件は二律背反的なリスニングストレスを用い、1件はスカイダイビング（Rubioら、2021）を用いて急性の心理社会的ストレスを誘発した。スカイダイビングはストレスに対するコルチゾール反応を増加させる有効なパラダイムであるが、スカイダイビングは一般的に楽しいと認識されており（Franken et al. これは、スカイダイビングの1時間前にコルチゾールレベルが有意に上昇しなかったRubioら（2021年）の知見と一致している（Linninge et al.）
二分聴取ストレステストでは、被験者は2つの異なるナレーションを両耳から聞き、片耳から聞いたナレーションを声に出して繰り返し、もう片方の耳は無視しなければならない。15分ごとにナレーションを変えなければならない。さらにストレスを誘発するために、被験者は自分の成績が知能指数（IQ）に関係し、その成績によって評価されることを告げられた（Mcrae et al.、1982）。実際、Gerdinら(2022)の研究では、二者択一リスニングに対する被験者のストレス反応は、対照条件と比較して有意に上昇した。しかし、コルチゾール濃度は測定されていないため、表1の他の研究とストレス反応を比較することは困難である。
急性心理社会的ストレスがLBPとアルブミン産生に及ぼす影響を評価した他の研究では、TSSTの仮想版（V-TSST）（Linningeら、2018年）と冷痛ストレス（Alonsoら、2008年、2012年）が用いられている。V-TSSTは、被験者が陪審員の前でスピーチを行い、算数課題をこなさなければならないという点ではTSSTと似ているが、バーチャルリアリティ環境で実施され、対面では実施されない。注目すべきは、V-TSSTは、実際に会って行うTSSTと比較して、コルチゾールの上昇を誘発する程度が低いことである（Helminen et al.） 実際、Linningeら（2018）の研究では、表1の実験的研究と比較して、コルチゾールレベルの上昇はより少ない程度であった（Linningeら、2018）。Alonsoら（2008）、Alonsoら（2012）の研究では、冷痛ストレスがストレッサーとして用いられた。冷痛ストレスはコルチゾール反応を刺激することが示されているが、社会的評価要素を加えるとコルチゾール反応が誇張されることを示す十分な証拠がある（Smeetsら、2012；Schwabeら、2008）。とはいえ、Alonsoら（2008年）、Alonsoら（2012年）の研究におけるコルチゾール濃度は、Vanuytselら（2014年）の研究と同等であった。残念なことに、アルブミン産生量は、内腔からではなく内腔に向かう輸送を反映しているため、腸管透過性を反映しておらず、したがって、Alonsoら, 2008, Alonsoら, 2012の研究において、腸管透過性が寒冷痛覚ストレスによって変化したかどうかは不明である。
Vanuytselら（2014）とWautersら（2022）の研究で特徴的なのは、他の研究で用いられた実験的パラダイムとは対照的に、スピーチ課題が自然主義的ストレスパラダイムであったことである。参加者は、試験審査員の前で口頭発表（学士論文または修士論文）を予定していた学生で、その後、合計30分から45分の質疑応答が行われた。おそらく、学生たちは口頭発表のかなり前からストレスを感じていたのだろう。実際、Vanuytselら（2014）は、被験者は口頭発表の1時間前にすでにコルチゾールレベルが上昇していたと報告している。これらの結果は、腸管透過性の亢進には、ストレス反応が長時間（すなわち、ストレス課題中だけでなく）活性化される必要があることを示唆しているのかもしれない。しかし、Vanuytselら（2014）の知見が、同じストレステストを用いたにもかかわらず、Wautersら（2022）の研究で再現されなかった理由は不明である。Wautersら(2022)は、ストレス反応、FEL、LMRの個人間および個人内変動が大きいことが、Vanuytselら(2014)の研究とLMRの結果が食い違っていることの説明になる可能性があると指摘し、ストレスが腸管透過性の変化を引き起こすには、強い長時間のコルチゾール反応が必要である可能性を示唆している。
6.4. 腸管透過性の測定法
腸管透過性の測定方法は、動物実験とヒト実験では異なる。動物実験では通常、Ussingチャンバーを用いて、TEERを評価することにより、異なる消化管セグメントの傍細胞透過性および経細胞透過性を評価する。この技術は、上皮の完全性を測定するためのゴールドスタンダード技術と考えられているが（Vanuytselら、2021年）、生検という侵襲的な手順がストレスを誘発するため、ヒトのストレス誘発性腸管透過性変化の測定には適していない（Tønnesenら、1999年）。Gerdinら(2022)の研究では、健常人の直腸S状結腸の生検を、二律背反聴取ストレス後と対照条件下で行った。Usingチャンバーを用いて測定された細胞間透過性は、対照条件と比較して二律背反性聴取ストレス後に有意に増加した。しかし、被験者が内視鏡生検に対する予期的なストレスを経験し、それがストレス反応の蓄積につながった可能性がある。したがって、観察された腸管透過性への影響を、二者択一的聴診ストレス試験のみに帰することは困難である。
生検の実施に関連する実用的かつコスト的な問題を回避するため、ヒトを対象とした研究の大半は、生体内糖負荷試験（ラクチュロース・マンニトール試験など）を用いて副細胞ルートを評価している。原理的には、生体内糖質検査は、例えばストレス誘発前に糖質を投与し、その後に尿サンプルを採取できるため、実験室でのストレス検査と組み合わせることができる。しかし、このような糖質検査は少なくとも2時間かかるのに対し、ほとんどのストレス検査は通常10～15分しかストレスを誘発しない。そのため、ストレス誘発作用は一過性で、その後のプローブ検査に影響を与えない可能性がある。さらに、他の経上皮輸送経路（図1）の方が、消化管障害に関連する可能性が高いかもしれない（Vanuytselら、2021）。
さらに、腸の運動性や通過性など、複数の要因が糖検査に影響を及ぼす可能性があり、これらは個人間および個人内で大きく異なるためである（Nandhraら、2020）。さらに、CRHを末梢および中枢に注射すると、小腸通過は阻害されるが、CRH-1Rの活性化を通じて大腸通過および運動性は刺激されることから、ストレスも腸通過時間に影響を与える可能性がある (Fukudo et al., 1998; Kellow et al., 1992; Williams et al., 1987)。さらに、各糖検査には、あらかじめ定義された一定の時間ウィンドウ（すなわち、糖投与から採尿までの時間）があり、2時間から24時間まで様々である。これは、特定のタイプの腸透過性（すなわち、小腸、結腸、または全腸透過性）を反映していると想定される。しかし、腸管通過性と運動性は個人差が大きく、複数の要因に影響されるため、糖検査における一定の時間枠はかなり恣意的であり、実際にはそれぞれの地域の透過性をあまり反映していない可能性がある。
6.5. 腸管バリアに対する事前の侵害
腸内感染のような他の環境因子は、ストレスの悪影響を促進する可能性がある。いくつかの独立した動物実験によれば、心理的ストレスそれ自体は大腸炎のような明白な消化管障害を誘発することはないが、大腸炎誘発の結果を増大させる炎症促進状態を誘発することにより、腸粘膜を前駆状態にすることが示唆されている (Schneider et al., 2023; Gué et al., 1997)。実際、心理的ストレスがIBDやIBSのような消化器疾患患者の症状および炎症性再燃の引き金となることは、十分な証拠が示している(Hirten et al., 2021; Qin et al., 2014; Labanski et al., 2020)。興味深いことに、Woutersら（2016）は、急性感染時に不安症状があると感染性胃腸炎（IGE）の発症リスクが高まり、これらのIGE患者の20％が後に感染後（PI-）IBSを発症することを発見した（Woutersら、2016）。さらに、非活動性潰瘍性大腸炎患者では、急性心理的ストレスが全身および粘膜の炎症性反応を誘導したが、健常対照群ではこのような反応はみられなかった（Mawdsley et al.） 残念ながら、これらの研究では腸管透過性は測定されていない。しかし、多くの研究で、消化器疾患患者、特に感染歴のある患者では腸管透過性が亢進していることが示されている（Vanuytselら、2021；Hanningら、2021）。われわれは、心理的ストレスが、特に腸管バリアに障害を受けたことのある被験者（IBDやIBS患者など）において、腸管バリアに悪影響を及ぼすのではないかと推測している。しかし、この仮説は、急性心理的ストレッサーが、消化管感染歴のある患者において本当に腸管透過性を亢進させるかどうかを評価するヒト試験で確認する必要がある。
結論
in vitroおよび動物実験の両方が、ストレスが腸管バリアの完全性を破壊することを示している。しかし、ヒトを対象とした実験では曖昧な結果しか得られていない。動物実験とヒトを対象とした実験では、ストレス因子の種類や持続時間、腸透過性の測定方法が大きく異なるため、結果を比較することは困難である。動物実験と同じような強いストレス反応を得ることは今後も難しいとしても、今後の研究では、腸管透過性に影響を及ぼすのに必要なストレス反応の誘発には「しきい値」が存在する可能性があることを念頭に置くべきである。さらに、ストレスによるin vivoでの腸管透過性の変化を評価する方法はまだ限られており、研究者はその限界を認識しておく必要がある。in vivo糖質試験を行う場合は、通過性と腎機能のばらつきをコントロールするため、2種類の糖質を使用することが推奨される。さらに、今後の研究では、消化管運動や通過時間の個人差が、in vivo腸管透過性試験で反映される領域に大きく影響する可能性があることを考慮すべきである。
著者貢献
構想、D.L.T.、L.V.O.、T.V.、K.V.、監修、L.V.O.、T.V.、K.V.、視覚化、D.L.T.、執筆-原案、D.L.T.、執筆-校閲・編集、D.L.T.、L.V.O.、T.V.、K.V.。
財政的支援
L.V.O.はKUルーヴェン特別研究基金による研究教授である。T.V.はフランダース研究財団（FWO Vlaanderen）の上級臨床研究フェローシップの支援を受けている。
研究の透明性と再現性
本研究では新たなデータの作成・解析は行っていないため、データ共有は本論文には適用されない。
利益相反宣言
著者D.L.T.、L.V.O.、T.V.およびK.V.は申告していない。
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