自閉症の重症度は胎児の脳の成長パターンと関連する

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自閉症の重症度は胎児の脳の成長パターンと関連する
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自閉症特集ニューロサイエンス-2024年6月5日
Summary:胎内での脳の過成長は、子どもの自閉症の重症度の違いを説明できるかもしれない。研究者らは、幼児から採取した脳オルガノイドを用いて、脳の過成長と自閉症症状の重症度が相関していることを示した。この知見は、出生前の同定や自閉症の潜在的治療法につながる可能性がある。

主な事実

自閉症の幼児から採取した脳オルガノイドは、健常児から採取した脳オルガノイドよりも40％大きかった。
胎内での脳の大きな成長は、より重度の社会性や言語障害と関連していた。
すべての自閉症児の脳オルガノイドの成長は、神経発達障害児の脳オルガノイドよりも速かった。
出典 カリフォルニア大学サンディエゴ校

自閉症児の中には、発達の遅れ、社会的葛藤、さらには話すことができないなど、生涯にわたる深刻な困難を経験する者もいる。一方、時間の経過とともに症状が改善する軽度の子どももいる。

このような結果の格差は、これまで科学者にとって謎であった。カリフォルニア大学サンディエゴ校の研究者が『Molecular Autism』誌に発表した新しい研究は、この問題に初めて光を当てたものである。

その研究結果は以下の通りである： 自閉症の2つのサブタイプの生物学的基盤は子宮内で発達する。

これは赤ちゃんを示している。
また、出生前に自閉症の子供を特定することはできなかった。出典：ニューロサイエンス・ニュース
研究者らは、特発性自閉症（単一遺伝子による原因が特定されていない）の1歳から4歳までの幼児10人の血液幹細胞を用いて、脳皮質オルガノイド（BCO）、すなわち胎児の大脳皮質のモデルを作成した。また、6人の神経質な幼児からもBCOを作成した。

しばしば灰白質と呼ばれる大脳皮質は、脳の外側を覆っている。大脳皮質には何百億もの神経細胞があり、意識、思考、推論、学習、記憶、感情、感覚機能などの重要な機能を担っている。

研究結果の中に次のようなものがある： 異なる年（2021年と2022年）に実施された2回の研究によると、自閉症の幼児のBCOは、神経健常者のそれよりも有意に大きく、およそ40％であった。それぞれのラウンドでは、各患者から数百のオルガノイドを作成した。

研究者らはまた、自閉症の幼児におけるBCOの異常な成長は、その疾患像と相関していることも発見した。BCOのサイズが大きい幼児ほど、その後の社会性や言語症状が重く、MRI上の脳構造も大きかった。

BCOが過剰に拡大した幼児は、神経型の同級生と比較して、社会的、言語的、感覚的な脳領域において、通常よりも大きな容積を示した。

「脳は大きければ大きいほど良いというわけではありません」と、同大学のサンフォード幹細胞研究所（SSCI）統合宇宙幹細胞軌道研究センター所長のアリソン・ムオトリ博士は言う。

SSCIは、癌幹細胞生物学の第一人者であるカトリオナ・ジェイミソン医学博士が所長を務め、宇宙空間が癌の進行をどのように変化させるかという根本的な問題を探求している。

「カリフォルニア大学サンディエゴ校医学部の小児科と細胞分子医学科の教授でもあるムオトリは、「私たちは、重度の自閉症を持つ幼児の脳オルガノイドでは、細胞が多く、時には神経細胞も多いことを発見しました。

さらに、自閉症児のBCOは、重症度に関係なく、神経健常児のBCOのおよそ3倍の速さで成長した。また、最も大きく成長した脳オルガノイド（自閉症が最も重度で、持続性のあるケース）の一部では、ニューロンの形成が加速された。

自閉症が重度であればあるほど、BCOは急速に成長し、時にはニューロンが過剰に発達するほどであった。

医学部神経科学科の教授で、ムオトリと共同研究を行ったエリック・クルシュネ博士は、この研究を "類例のないもの "と呼んでいる。自閉症児のIQ、症状の重さ、MRIなどの画像などのデータを、対応するBCOや同様の幹細胞由来モデルと照合することは、信じられないほど理にかなっている、と彼は言う。しかし、奇妙なことに、そのような研究は彼らの研究以前には行われていなかった。

「カリフォルニア大学サンディエゴ校自閉症センター・オブ・エクセレンスの共同ディレクターでもあるクレシェーヌ氏は、「自閉症の中核的症状は、社会的情緒とコミュニケーションの問題です。

「私たちは、このような問題の根底にある神経生物学的な原因と、それがいつ始まるのかを理解する必要があります。私たちは、この具体的かつ中心的な疑問について、自閉症幹細胞研究をデザインした最初の研究者です」。

複雑な進行性障害の集合体である自閉症は、出生前に始まり、複数の段階と過程を伴うと長い間考えられてきた。

自閉症を持つ人は、神経発達症の人が二人として同じでないように、二人として同じ人はいないが、神経発達症の人は一般的に二つのカテゴリーに分類される：重度の社会的葛藤を持ち、生涯にわたるケアが必要で、言葉を発しないこともある人たちと、最終的に良い言語能力と社会的関係を発達させる症状の軽い人たちである。

科学者たちは、自閉症の患者に少なくとも2つのグループが存在する理由を確認できていない。また、自閉症であることを出生前に特定することも、その症状がどの程度重いかを予測することもできなかった。

クルチェーヌとムオトリは、脳の過成長が胎内で始まることを立証した今、その原因を突き止め、自閉症患者の知的・社会的機能を緩和する治療法を開発したいと考えている。

この研究の共著者には、ヴァニ・タルジャ、サナズ・ナザリ、ケイトリン・M・エイモット、カレン・ピアス、クアイクアイ・ドゥアン、サニー・ストファロス、リンダ・ロペス、シンシア・カーター・バーンズ、ジェイデン・トロクセル、キャスリン・キャンベル、ティアユン・ワン、ケンドラ・ホークゼマ、エヴァン・E. Eichler、Joao V. Nani、Wirla Pontes、Sandra Sanchez Sanchez、Michael V. Lombardo、Janaina S. de Souza。

資金提供： この研究は、国立聴覚障害コミュニケーション障害研究所、国立衛生研究所、カリフォルニア再生医療研究所、ハートウェル財団からの助成金により行われた。幹細胞をBCOに再プログラムしたサンディエゴの幼児の両親に感謝する。

注：ムオトリは、遺伝子解析とヒト脳の器官形成を専門とするTISMOO社の共同設立者であり、資本参加をしている。

この取り決めの条件は、カリフォルニア大学サンディエゴ校の利益相反ポリシーに従って検討され、承認されている。

アイヒラーはバリアント・バイオ社の科学顧問委員である。

他の著者には申告すべき利益相反はない。

この自閉症と神経発達の研究ニュースについて
著者 ダニエル・ルイス
出典 UCSD
連絡先 ダニエル・ルイス - UCSD
画像 画像のクレジットはNeuroscience News

オリジナル研究： オープンアクセス。
Alysson Muotri 氏らによる「社会的症状の重症度に関する 2 つの ASD サブタイプの胎生期起源：脳皮質オルガノイドのサイズが大きいほど、社会的症状はより重篤になる」Molecular Autism 誌

要旨

社会的症状の重篤度に関する2つのASDサブタイプの発生的起源：脳皮質オルガノイドのサイズが大きいほど、社会的症状はより重篤になる

背景
社会的情動症状とコミュニケーション症状は自閉症スペクトラム障害（ASD）の中心的な症状であるが、その重症度は幼児によって異なる： ASDの幼児の中には、早期から能力が向上し、社会性や言語能力が発達する者もいれば、社会性、言語能力、認知能力が持続的に低く、生涯にわたるケアが必要な「深重度」自閉症の者もいる。

このような正反対のASDの社会的重症度のサブタイプや発達の軌跡の生物学的起源はわかっていない。

方法
ASDは早期の脳の過成長と過剰なニューロンを伴うため、ASDの幼児10名と対照者6名の合計4910個の胎生期脳皮質オルガノイド（BCO）のサイズと成長を測定した（平均196個/被験者）。2021年のバッチでは、10人のASDと5人のコントロールのBCOを測定した。

2022年のバッチでは、ASD6名とコントロール4名から独立したBCOを作成し測定することで、BCOサイズと成長効果の再現性を検証した。BCOの大きさは、N=266からN=1902の幼児に及ぶ、私たちの大規模で唯一無二の社会的症状、社会的注意、社会的脳、社会的言語心理測定規範データセットとの関連で分析された。

BCOの成長率は、オルガノイドの発生1-2ヵ月間のサイズ変化を測定することによって調べた。2ヵ月後の神経新生マーカーを細胞レベルで調べた。分子レベルでは、Ndel1の活性と発現を測定した。Ndel1は細胞周期活性化キナーゼの主要な標的であり、細胞周期、増殖、神経新生、成長を制御することが知られており、神経精神疾患に関与することが知られている。

結果
BCOレベルでは、2021年および2022年ロットのASDにおいて、BCOサイズが39％および41％有意に拡大したことが解析で示された。胎生期のBCOサイズが大きいほど、ASDの社会症状は重度であった。

BCOサイズと社会的症状の相関は、2021年バッチではr = 0.719、2022年バッチではr = 0.873であった。ASDのBCOは対照群と比べて3倍近い速さで加速度的に成長した。細胞レベルでは、ASD BCOのうち最大の2つのBCOは神経新生が加速していた。分子レベルでは、Ndel1活性はBCOの成長速度およびサイズと高い相関があった。

ASD幼児には2つのBCOサブタイプが見られた： 一方のサブタイプでは、BCOのサイズが非常に拡大し、成長速度と神経新生が加速していた。重度の社会的症状、社会的注意の低下、認知機能の低下、言語および社会的IQの低さ、特定の皮質の社会的、言語および感覚領域の成長が大幅に変化していた。

第二のサブタイプでは、BCOの肥大はより軽度で、社会性、注意力、認知、言語、皮質の違いもより軽度であった。

限界
ASD幼児に由来するBCOと臨床的表現型のより大きなサンプルから、さらなるASD胚サブタイプが明らかになるかもしれない。

結論
ASDの社会性と脳の発達の2つのサブタイプ-発見的自閉症と軽度自閉症-は、胚発生までにすでに存在し、測定可能であり、調節不全の細胞増殖と神経新生と成長の加速が関与している。

ASDにおいて胚BCOのサイズが大きいほど、幼児の社会的症状はより重く、社会的注意力、言語能力、IQはより低下し、社会的および言語的脳領域の成長はより非典型的である。

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