ショウジョウバエに若バエと老バエの腸内細菌叢を与えるとマイクロバイオームが変化する

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公開日：2024年4月2日
ショウジョウバエに若バエと老バエの腸内細菌叢を与えるとマイクロバイオームが変化する

https://www.nature.com/articles/s41598-024-58500-1

Jonas Bruhn Wesseltoft, Christian Dupont Danielsen, ...Torsten Nygaard Kristensen 著者一覧を見る
サイエンティフィック・リポーツ14巻、論文番号：7799（2024） この記事を引用する

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メトリクス詳細

要旨
腸内や細胞内、体の一部（あるいは植物の根）に付着している無数の微生物が、宿主にとって重要な役割を果たしていることが明らかになりつつある。このことは数十年前から知られていたが、近年の分子生物学の発展により、これらの微生物の存在量や機能についての知見が広がっている。ここでは、ビネガーフライ（キイロショウジョウバエ）を用いて、若いハエまたは老いたハエからそれぞれ採取した腸内微生物の懸濁液を与えたハエの生涯に渡るフィットネス測定を調べた。我々の仮説は、「若いマイクロバイオーム」を構成的に濃縮したハエは、「古いマイクロバイオーム」を濃縮したハエに比べて、高齢になっても長生きし、機敏である（すなわち健康寿命が延びる）というものであった。(2)ヤングマイクロバイオームとオールドマイクロバイオームをハエに与えたところ、レシピエントバエのマイクロバイオームが変化した。これらの結果は、宿主とそのマイクロバイオームとの相互作用に関する新たな知見を提供するとともに、腸内細菌移植とプロバイオティクスの表現型への影響は複雑で予測不可能であることを明確に示している。

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はじめに
ほとんどの動植物種はホロビオントであり、自身のゲノム構成に加えて、関連するすべてのマイクロバイオームの膨大なゲノム遺伝子を保有している1。したがって、宿主ゲノムとそれに関連する微生物の多様性は複雑な群集を構成しており、これらの群集は総じて、栄養獲得2、発生3、免疫応答4など、宿主にとって重要ないくつかの生理的プロセスにおいて重要な役割を果たしている。宿主とマイクロバイオーム間の重要な相互作用は共進化の結果であり、多くの場合、相互依存的な性格を持っている5。

ヒトマイクロバイオームプロジェクトが発表されて以来6、ヒトマイクロバイオームの記述と特徴付けに多大な努力が払われ、ヒトマイクロバイオームの多様性を形成しているものについての理解が大幅に進んだ7,8。ヒトマイクロバイオームは非常に多様でダイナミックであるだけでなく、微生物組成の変化が宿主に劇的な表現型効果をもたらすことも示されている9。例えば、ヒトの特定の腸内微生物組成は、過敏性腸症候群10、糖尿病11、感染症への感受性12、さらには様々な神経疾患13など、様々な非感染性疾患と関連している。

微生物-宿主相互作用の重要性に関する知見は、進化生物学や保全生物学14,15のような多くの生物科学において重要な関心事となっている。例えば、線虫の環境変化に対する迅速な適応には、ある種の微生物が重要な役割を果たしている16。このような適応は、必要な栄養素17や短鎖脂肪酸（SCFA）18のような有益な化合物の生産、温度変動19や有毒化合物20に対する抵抗性の増加という形で起こりうるが、これらはすべて微生物のパートナーによって提供される機能である。微生物が提供するこれらの「サービス」は、そうでなければ宿主が耐えられないような環境条件下でも宿主の繁栄を可能にする。微生物組成のダイナミックな性質とその急速な進化は、宿主と微生物の相互作用が、急激な環境変化やストレスに対する宿主の回復力に果たす役割を示唆している21。したがって、気候変動による気温の上昇や変動に対処する宿主の能力は、微生物パートナーの耐熱性によって制限される可能性がある22。さらに、生息地の分断が個体群のボトルネックにつながるなどの人為的要因によって、宿主微生物群の多様性が低下し23,24、SCFA生産者のような機能的なメンバーが失われ、宿主生物のフィットネスが低下する可能性がある25。

マイクロバイオームが個体や集団の疾患や一般的なパフォーマンス（フィットネス）に果たす多くの重要な役割は、過去数十年にわたってこのトピックに対する関心や研究が高まる原動力となってきた。この研究には、特にヒトだけでなく、他の動物や植物のマイクロバイオームを改変／操作して、宿主に特定の望ましい形質を与えようとする試みも含まれている26。ヒトの場合、この種の研究の目標のひとつは、個体が健康でいられる期間を延ばすことであり、一般に健康寿命と呼ばれている。これは、クロストリジウム・ディフィシル感染症27や過敏性腸症候群28,29を含む様々な疾患や症状の治療に用いられている糞便微生物叢移植という形で実行され、ますます有用な治療手段となっている。

既存のマイクロバイオームに有益な常在菌を補充するプロバイオティクスは、産業界でも科学界でも注目されている。例えば、プロバイオティクスは、家畜やペットの抗生物質治療の代替品やサプリメントとして提案されており30、また、人為的要因によって絶滅の危機に瀕している野生生物種の強健性を高めるためにも提案されている31。同様に、特定の宿主細菌を操作することで、農業や人間の病気において重要な害虫を駆除する方法も提案されている32。ここで考えられているのは、自己増殖する内共生細菌を害虫種に導入することで、害虫種の体力を低下させ、その結果、害虫種を防除する代替手段となり得るということである。

マイクロバイオームがヒトや多くの動物の健康寿命に重要な役割を果たしていることから、「健康的な老化」という観点からも研究が進められている。研究によると、健康な高齢者のマイクロバイオームは、虚弱やその他の合併症を患う高齢者のマイクロバイオームとは区別できる。

マイクロバイオームの構成、ひいては機能的可能性は、慎重に調整された免疫系によって維持されている。免疫系は、消化管内の常在菌の相互扶助的な環境を育みながら、病原性微生物の出現に対応する必要がある34。このため、加齢に伴い、慢性炎症のように免疫力が低下すると、マイクロバイオームに劇的な影響を及ぼすことは驚くべきことではない35。例えば、ショウジョウバエのFOXO経路が加齢に依存して慢性的に活性化されると、常在細菌の異常繁殖が起こる36。また、遺伝子発現における加齢に関連した保存された変化のほとんどは、特定の細菌群の存在に依存している37。このような加齢に依存する微生物のディスバイオシスを標的とすることで、宿主とマイクロバイオームの機能的関係を維持できる期間を延ばし、宿主の寿命と健康寿命を延ばす方法が示唆されている35,36,38,39。

ヒトや野生の後生動物におけるマイクロバイオームと宿主の反応、加齢、環境との複雑な相互作用を調べることは、デリケートな相互作用に影響を与えうる多くの要因をコントロールすることが難しいため、非常に複雑であることがわかる40。このため、この分野で行われている研究の多くは、線虫18,41,42やメラノガスター43,44,45,46のようなモデル生物を利用している。ここでは、D. melanogasterを用いて、異なる年齢のハエから採取したマイクロバイオームを与えることによって、ハエの腸内マイクロバイオームが濃縮され、微生物組成が変化するかどうか、また、健康寿命に関連する形質が微生物の濃縮によって影響を受けるかどうかを調べた。この疑問はこれまで直接的に評価されたことがなかったため、結果は後に哺乳類モデル種、ひいてはヒトで検証できるノウハウを提供する可能性がある。D.メラノガスターはこの種の実験に適したモデル種である。というのも、食餌を容易に操作・制御でき、生涯を通じて健康寿命を追跡でき、ヒトを対象とした研究であれば数十年の研究を必要とするデータを短期間（数ヶ月）で得ることができるからである。私たちの仮説は、マイクロバイオームの発達を若い個体のそれに向けて積極的に形成することで、加齢に関連する腸内環境の異常を人生の後半に先送りし、フィットネス形質を向上させることが可能であるというものであった。複数の実験的証拠がこの仮説を裏付けている。第一に、D. melanogasterにおいて多様なマイクロバイオームが宿主のフィットネスに利益をもたらすという証拠23があり、また健康な老人の腸内マイクロバイオームは不健康な老人のそれよりも多様であるという証拠33がある。次にメダカ39では、抗生物質カクテルで処理した中年魚に「若い」マイクロバイオームを移植すると、寿命とフィットネスが向上した。しかし、このような過酷な抗生物質処理は宿主にとって有害である47,48か、あるいは介入方法として適切ではない49,50。

材料と方法
ハエの飼育と微生物の濃縮
D. melanogasterの個体群と微生物懸濁液の調製
本研究で用いたD. melanogasterの大量繁殖個体群は、2010年10月にデンマークのOder (55° 56042.4600 N, 10° 12045.3100E)で捕獲された約600頭の人工授精された雌によって作出された。ハエは23℃、50％RH、12：12時間の明暗サイクルで飼育した。実験に先立ち、ドライイースト（60 g L-1）、スクロース（40 g L-1）、オートミール（30 g L-1）、寒天（16 g L-1）、ニパゲン（12 mL L-1）（Nipagen、Sigma-Aldrich）、酢酸（1.2 mL L-1）からなる標準リーズ培地でハエを飼育した。微生物懸濁液の生産に使用するハエを生産するため、大量繁殖させた個体群から600匹のハエ（雌雄混合）を6本ずつ100個体ずつ分配し、20℃で24時間飼育した。卵を回収し、標準リーズ培地を入れた50本のバイアル瓶に40個ずつ分配した。出現時に雌と雄をCO2で麻酔し、雄を新しいバイアルに移した（雌は廃棄）。ハエは20℃、50％RH、12：12時間の明暗サイクルで飼育した。

新たに（0-24時間）羽化したD. melanogasterの雄20匹を分離し、3 mLのリーズ培地を入れた50個のバイアル（94 × 25 mm）中で飼育した。ハエは3日ごとに新鮮なリーズ培地を入れたバイアルに移した。ハエが3日齢または77日齢（最後に生き残ったハエ）になった時点で麻酔をかけ、腸管を解剖した。氷上で冷やしながら腸管を解剖し、Taucら51のプロトコルを修正した各チューブ2200 µLの5%オートクレーブしたスクロース溶液に、11匹のハエの腸内容物を含む腸管を粉砕したもの（杵を使用）を加えて微生物懸濁液を調製した。合計22本のエッペンドルフチューブに若齢（3日齢）または老齢（77日齢）の腸管を懸濁した。さらに、オートクレーブ滅菌したスクロース5％のみを入れた対照溶液をエッペンドルフチューブで作成した。すべてのチューブは使用まで-80℃で保存した。3種類の懸濁液をヤング、オールド、コントロールとした。

微生物濃縮
600匹のハエ（雌雄混合）を上述の大量飼育個体群から4本のビンにそれぞれ分配し、23 °Cで24時間飼育した。卵を回収し、標準的なリーズ培地を入れた50本のバイアル瓶にそれぞれ40個ずつ分配した。出現時、雌と雄をCO2で麻酔し、雄（雌は廃棄）を新しい空のバイアルに移し、それぞれ5匹の新しく孵化した（0～24時間）雄のハエを入れた。ハエは23℃、約99％RH、12：12時間の明暗サイクルで飼育した。ヤングエンリッチメントフィード、オールドエンリッチメントフィード、コントロールフィードの各処理に26バイアルを用意し、各処理に130匹のハエを加えた。長寿アッセイには各処理で16バイアルを用い、マイクロバイオームアッセイには10バイアルを用いた。これらの各バイアルには、エッペンドルフチューブの蓋（直径8 mm）をバイアルの側面に接着し（図1-フローチャート参照）、ハエがアクセスできる飼料容器として機能させた。80μLのオールド、ヤング、コントロールの懸濁液を3日ごとにこれらの蓋に加えた（蓋とバイアルをエタノールで洗浄した後）。懸濁液は冷凍庫から取り出し、蓋に新しい溶液を加える直前に解凍した。

図1
図1
実験手順を示すフローチャート。日齢のハエ（ヤング）と77日齢のハエ（オールド）の腸管を解剖し、5％スクロース溶液に加えた。2種類の微生物溶液、または対照のショ糖溶液をハエに与えた。ハエは3日ごとに生存率と負の走性（行動活性の指標となる）について採点された。3日目、30日目、38日目にハエを冷凍保存し、その後、飼料溶液と一緒に16S rRNA遺伝子の配列決定に使用した。BioRender.comで作成。

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寿命アッセイ
0日目から3日ごとに、すべてのハエを新しいバイアルに移し、死んだ個体の数を記録した。この作業を48個のバイアル瓶のハエがすべて死ぬまで続けた。移動中に逃亡または死亡したハエはデータから除外した。

RINGアッセイ
この目的のため、ハイスループットRapid Iterative Negative Geotaxis（RING）アッセイ52,53の改良版を利用した。このアッセイでは、ハエの負の走化性行動を記録するためにデジタル写真を用いた。負の走性を評価するため、78 個のバイアル（3 処置の各処理から 26 個ずつ）内の 5 個（実験が進行し、ハエが死に始めるか、他の目的のために採取されるにつれて徐々に少なくなる）のハエを空のバイアル（94 × 25 mm）に移した。ハエがバイアルに移されてから5分後、すべてのバイアルを3回連続して強制的に倒し、走性反応を開始させた。行動を誘発してからちょうど4秒後に、ハエの垂直位置の写真を撮影した。これを30秒の間をおいて計5回行った。ハエの位置の画像はacA1300-60gm GigEカメラ（Basler）で撮影した。各バイアル内のハエの平均体高はImageJソフトウェア（バージョン1.48）を用いて測定した。RING実験はすべて、23℃、50％RH、恒温恒湿の室内で行った。負の走性行動は各試験日の午前13時から17時の間に評価した（ショウジョウバエの運動活性は明瞭な概日リズムを示す54）。負の走性行動の増加、すなわちハエがより高く這い上がることは、有益である、すなわちハエがより機敏で体力があると解釈された55。RINGアッセイ終了後、ハエは飼料源としてオールド、ヤング、コントロール溶液を入れたバイアルに戻した。RINGアッセイは0日目から3日ごとに行った。

マイクロバイオーム解析のためのサンプル採取とDNA抽出
6日齢、30日齢、38日齢の時点で、各処理群（ヤング、オールド、コントロール飼料）から8匹の生存ハエを回収し、4個体ずつ2つのプールに分けた。ハエは可能な限り利用可能なバイアルから無作為に採取し、すべてのバイアルからハエが採取されるようにした。マイクロバイオーム解析用の最後のハエは38日目に回収した。当初は、より均等な分布を目指し、54日目頃に最も古いハエを集めた。しかし、ハエは予想以上に早く死んだため、38日齢で最後のハエを採取した。すべてのサンプルはDNA抽出まで-80℃で保存した。DNeasy Blood and Tissue kit（QIAGEN社製）を用い、昆虫のDNA抽出に関する製造元の説明書に従って、各プールのハエおよび各懸濁液の3連サンプルから全ゲノムDNAを抽出した。Agilent TapeStation 2200 と Genomic DNA ScreenTape（Agilent Technologies）を併用して DNA 抽出物の品質を評価し、Qubit BR dsDNA kit（Thermo Fisher Scientific）と Tecan Infinite F200 PRO（Tecan Life Sciences）を使用して DNA 濃度を推定した。

16S rRNA遺伝子アンプリコンシークエンス
細菌16S rRNA遺伝子の超可変V1-3領域は、Human Microbiome Project6からのV1-3プライマーセット27F/534Rを用い、Nanopore PCR barcoding overhangsと融合させたPCRにより増幅した。PCRは、総反応量25 µL（1X PCRBIO Ultramix（PCR Biosystems社製）、各プライマー400 nM、鋳型DNA 4 µL）で二重に行った。サーモサイクラーの設定は以下の通りである： 最初の変性は95℃で2分間、続いて以下のサイクルを35回繰り返した： 95 °Cで15秒間、56 °Cで15秒間、72 °Cで60秒間、続いて72 °Cで5分間最終伸長。その後、PCR 反応をプールし、生成したアンプリコンを CleanNGS 磁気ビーズを用い、0.8 ビーズ／サンプル比で精製した（CleanNA）。すべてのサンプルをPCR Barcoding Expansion 96 kit EXP-PBC096（Oxford Nanopore Technologies）でバーコード化し、続いてNEBNext Companion Module E7180（New England Biolabs）とLigation Sequencing Kit SQK-LSK110（Oxford Nanopore Technologies）を用いて、メーカー仕様（PBAC96_9069_v109_revQ_14Aug2019）に従ってシーケンス用に調製した。シーケンスライブラリーをFLO-MIN106D R9 Nanoporeフローセルにロードし、GridION装置を用いて7時間シーケンスした。ステップの間に、Agilent TapeStation 2200およびD1000 DNA ScreenTape（Agilent Technologies）Qubit BR dsDNA kit（Thermo Fisher Scientific）およびTecan Infinite F200 PRO（Tecan Life Sciences）を用いてDNAの質と量を検証した。

シーケンスデータの処理
生配列は、Guppy v6.5.7を使用し、MinKNowバージョン23.11.3（https://community.nanoporetech.com/downloads）を使用したR 9.4.1 high accuracyモデルで塩基コールした。Porechop v0.2.4を用い、-require_two_barcodes、-discard_middle、-barcode_threshold 85のオプションでストリンジェントな品質フィルタリングを行い、デマルチプレックス、アダプター除去、初期品質管理を行った。得られたデータは、Nanoplot 1.24.0を用いて品質チェックを行った。続いてNanoFilt 2.6.0によるフィルタリングを行い、150～600 bpの長さで品質スコアが10以上の配列のみを保持した。プライマー配列はcutadapt 3.4で除去した。フィルターされたリードは、minimap 2.24とRacon 1.5.0をそれぞれ用いてアライメントとポリッシュを1回ずつ行った。VSEARCH 2.13.4を用い、配列類似度97%でOTUにクラスタリングし、SILVA v138データベースを用いて分類した。さらに、Legionella属とRalstonia属は、DNA抽出キット56からの一般的な汚染物質であり、対照飼料溶液サンプルにおいて0.5を超える相対存在量でのみ観察されたため、手動でフィルタリングした。

データ解析と統計
すべてのデータはRバージョン4.3.1とRStudioバージョン2023.06.1-52457を用いて解析した。アルファ多様性とベータ多様性の分析、およびヒートマップはAmpvis2パッケージ58を用いて作成した。アルファ多様性は、観察された多様性（OTU数）と共に、シャノン多様性指数とシンプソン多様性指数を用いて定量化した。これらの指標におけるグループ間の差は、Benjamini-Hochberg多重検定補正を用いたペアワイズWilcoxon順位和検定を用いて調べた。β多様性はヘリンジャー変換したBray-Curtis距離のコレスポンデンス分析（CA）で示し、999通りの並べ替えを行ったANOSIMを用いて差異を検定した。寿命に対する飼料溶液の影響を調べるために対数順位検定を行い、RINGアッセイについては飼料溶液、年齢、およびそれらの交互作用の影響を調べるために二元配置分散分析を行った。

結果
V1-V3 領域の 16S rRNA 遺伝子アンプリコンシークエンシングの結果、全 27 サンプルで合計 631,117 個のリードが得られ（表 1）、サンプルあたりの平均リード数は 23,374 ± 1902 個（平均 ± SE）であった。レアファクション曲線には水平方向の漸近傾向が見られ（図S1）、D. melanogasterの比較的単純なマイクロバイオームに十分なシーケンス深度があることが示唆された。

表1 ハエおよび飼料懸濁液のマイクロバイオームのα多様性指標値（平均値±SE）。
フルサイズの表
27サンプル全体で、合計2527のユニークなOTUが記録され、サンプルあたり平均598±31のOUT（平均±SE）が観察された。

微生物の多様性は、濃縮処理によって年齢とともに増加する
幼若バエまたは加齢ハエの微生物懸濁液を与えたハエのマイクロバイオームを濃縮する効果を調べるため、雄のD. melanogasterの個体群を、幼若バエ、加齢ハエ、またはスクロース対照のいずれかの腸内容物から調製した微生物飼料懸濁液で飼育した。その後のマイクロバイオーム解析から、α多様性指標が得られた（表1）。

すべてのハエのサンプルにおいて、ハエの年齢が上がるにつれて、微生物の多様性がリッチネスと均等性の両方で有意に増加することが観察された（p≦0.05）。各飼料処理に曝露されたハエの微生物多様性には有意差は認められなかったが、ヤング微生物溶液を給与した6日齢のハエでは、コントロールとオールドの両方の飼料を給与したハエに比べて多様性が低く、変動が大きいというわずかな傾向が認められた。

微生物飼料懸濁液のα多様性指標は、懸濁液の生産に使用したハエの年齢が高くなるにつれて多様性が顕著に増加することを示した。77日齢のハエの懸濁液は、若いハエの懸濁液に比べてOTU数が多く、均等性も高かった。

各飼料と加齢微生物群の相違点と類似点をよりよく理解するため、全サンプルについて順序分析を行ったところ（図S2）、対照飼料と他のサンプルとの間に顕著な相違点が認められた。そこで、ノイズを減らすために、対照飼料サンプルを以降の分析から除外した。

コレスポンデンス分析（CA）では、3つのクラスターが明確に分離した。ヤングフィードは、オールドフィードと6日目のハエマイクロバイオームサンプルを含むクラスターから離れて単独でクラスター化し、30日目と38日目のハエマイクロバイオームサンプルが3つ目のクラスターを構成した（図2A）。これは、年齢によるマイクロバイオームの多様性の変化を反映していた（表1）。ヤング飼料溶液を与えた38日齢のハエは、他の38日齢のハエとは明確に分離し、最も大きな変化を遂げたように見えた。観察された差異に影響を与えなかった飼料（p = 0.429, R = 0.0013）とは対照的に、年齢がグループ間の差異を説明する最も重要な要因であることがわかった（ANOSIM, p < 0.001, R = 0.6281）（図2A）。30日齢のハエマイクロバイオームサンプルでは、サンプル中のいくつかの属、すなわちPseudomonas属とLactobacillus属によって、年齢に依存した分離が特徴付けられるようであった（図2B）。30日目と38日目のハエマイクロバイオームサンプルのほとんどは、観察されたほとんどのOTUとともにorigoに引き寄せられ、共有組成の可能性が示唆された。

図2
図2
Bray-Curtis距離に基づくマイクロバイオームサンプルと飼料サンプルの対応分析。(A)ヤングフィードとオールドフィードを加えた全マイクロバイオームサンプルのCAプロット。(B）種プロットをラベル付けしたマイクロバイオームサンプルのCAプロット。どちらの図でも、ハエの年齢は色で区別されている。これはパネルAの異なる飼料溶液についても同様である。飼料の種類は異なる形状のサンプルポイントで示されている。

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微生物濃縮は老化したハエのマイクロバイオーム組成を調節できる
ヒートマップから、Acetobacter属、Gluconobacter属、Leuconostoc属が、飼料溶液とハエのマイクロバイオームサンプルの両方で最も豊富な属であることが明らかになった（図3）。さらに、2つの異なる飼料溶液のマイクロバイオームが異なることが観察され、若い飼料ではロイコノストック属が非常に豊富であったのに対し、古い飼料ではアセトバクター属が最も豊富であった。興味深いことに、古い飼料サンプルに豊富に含まれていたLactobacillusとEnterococcusは、古いハエのマイクロバイオームでは観察されなかった。また、Escherichia-Shigella属やEnterobacter属のような、古いハエに多く含まれる属の多くは、古い飼料溶液には存在しなかった。同様の状況はヤングフィードでも観察された。ここではロイコノストック属が優勢であったが、この属は若いハエのマイクロバイオームにはあまり存在しなかった。マイクロバイオーム組成の年齢依存的な変化（図2）は、ヒートマップでも同様に観察され、飼料レジメン間でわずかな違いはあるものの、異なる日間で明確な変化が見られた（図3）。Acetobacter属とLeuconostoc属は若いハエでは相対存在量の大部分を占めていたが、ハエの年齢が上がるにつれて相対存在量が減少した。ハエの年齢が上がるにつれて、まずグルコノバクターとコリネバクテリウムの相対存在量が30日目に増加し、次いでエンテロバクター、エシェリヒア・シゲラ、セラチアの相対存在量が38日目に増加した。このように特定の属の相対現存量の増加は、先に述べた豊富な属の相対現存量の減少と同時に起こり、その結果、現存する属がより均等に分布するようになった。

図3
図3
全サンプルにおける、最も存在量の多い20属と残りの属の相対存在量のヒートマップ。

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エンテロバクター属、エシェリヒア・シゲラ属、クレブシエラ属は、38日齢のハエと、古いハエの微生物飼料溶液を与えられた30日齢のハエにのみ存在した。エンテロコッカス属は年齢とともに相対量が減少し、38日齢のハエには存在せず、老齢の微生物懸濁液で飼育した30日齢のハエには存在しなかった。38日齢のハエでは、グルコノバクター属、エンテロバクター属、エシェリヒア・シゲラ属、クレブシエラ属の相対存在量が、ヤング飼料液で飼育したハエでは、コントロールとオールド飼料液の両方に比べて増加していることも観察された。

微生物補充によるマイクロバイオーム濃縮が寿命と負の走化性に及ぼす影響
マイクロバイオーム解析と並行して、寿命評価とRINGアッセイを実施し、マイクロバイオーム濃縮がもたらす潜在的な健康／フィットネス効果を定量化した。寿命アッセイでは、ヤングまたはオールド腸管懸濁液で濃縮したハエの平均寿命が39.2日であったのに対し、コントロール飼料を与えたハエは平均35.8日にしか達しなかった（図4）。

図4
図4
微生物補充は寿命にプラスの影響を与える。D.メラノガスターのオスの寿命は、スクロースコントロールと比較して、オールドおよびヤングフライの両方からの細菌懸濁液の補充によって正の影響を受けた（p = 0.034およびp = 0.0087、log-rank）。2つの微生物サプリメント間で差は観察されなかった（p = 0.5、log-rank）（n = 80）。

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3つの給餌群はすべて安定しており、対照群が高い割合で死亡し始める27日目まで、死亡はわずかであった。この低下は、ほぼ1週間後の33日目まで、細菌性飼料溶液を供給された群では観察されなかった。その後、3群とも最大寿命となる54日目まで、同じような割合で死滅した。

さらに、3日ごとにハエの活性を測定するRINGアッセイを実施し、ハエの寿命にわたる3群の活性を定量化した（図5）。3群とも6日目頃に活性の低下が観察され、その後27日目まで低下した。ハエの寿命全体にわたって、ハエが老化するにつれて活性の有意な低下が観察されたが、対照液を与えたハエでは老齢期に活性が上昇した。しかし、どちらの微生物溶液を補充しても、その結果としての有意差は確認できなかった（図5）。

図5
図5
負の走性は微生物添加の有無にかかわらず年齢とともに減少した。活性の指標として、各チューブでの移動長（cm）の平均値（± SE）。年齢による有意な影響が観察され（p = 0.036）、コントロール飼料を除き、年齢が上がるにつれて負の走性は減少した。3種類の飼料は負の走性において差がなく（p = 0.87）、年齢と飼料溶液の交互作用も有意ではなかった（p = 0.26）（n = 130）。

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考察
マイクロバイオームと宿主の複数のフィットネスコンポーネントとの間の重要な関係から、マイクロバイオームは医学研究のみならず、より広範な生物科学においても大きな関心を集めている9,14,15,59。マイクロバイオームと宿主の健康との相互作用に関する知識が深まるにつれて、プロバイオティクスや糞便微生物叢移植60,61など、この相互作用を標的とした複数の治療ツールが開発されてきた。従って、有効性を向上させ、潜在的な利用法をよりよく理解するためには、微生物の改変が宿主に及ぼす影響について、より微妙な理解を得ることが重要である。ここで我々は、モデル種であるD. melanogasterを用い、加齢の異なるハエの腸内細菌懸濁液を餌に補充することで、加齢ハエの微生物叢を変化させることが可能かどうかを検証した。我々の目的は、D. melanogasterの年齢階級を超えたマイクロバイオームを研究することであり、若いハエと高齢のハエから採取した細菌組成物をハエに与えることが、レシピエントバエのマイクロバイオーム組成に影響を与えるかどうかを調べることであった。また、若齢あるいは老齢のマイクロバイオームをハエに与えた場合に、ハエの寿命や行動に影響があるかどうかも調べた。その結果、若いハエと年老いたハエから採取した腸内内容物ではマイクロバイオームが著しく異なること、若いハエと年老いたハエから採取したバクテリアを与えたハエではマイクロバイオームが異なること、年老いたハエは若いハエに比べて一般的に明瞭で、予想とは対照的に、より多様なマイクロバイオームを持っていることが観察された。しかし、若い腸内細菌を与えた場合と古い腸内細菌を与えた場合のいずれもが、測定された表現型に影響を与えたという証拠は得られなかった。したがって、若いハエの微生物を恒常的に補充すれば寿命と健康寿命が延びるという我々の作業仮説は棄却された。2種類の微生物飼料を与えても寿命に影響は見られなかったが、微生物懸濁液（オールドとヤング）を与えたハエは、対照のスクロース溶液を与えたハエに比べて寿命が延びた。このことは、異なる濃縮飼料の結果として観察された加齢に関連した変化は、発生と加齢には影響しないが、対照飼料と比較して、濃縮飼料がレシピエントバエの寿命に有利な影響を与えたことを示唆している。以前の研究では、老化した微生物群の補充後に細菌量が増加すると、フィットネスが低下することが示唆されている46が、無菌のハエを利用し、微生物群に取って代わるのではなく、微生物群を形成するために補充を利用するこの方法は、微生物群の補充の潜在的な利用法について興味深い洞察を与えてくれる。しかし、濃縮飼料を与えたハエの寿命が延びたのは、単にこれらのサンプルの栄養含有量が増えた結果であり（例えば、内蔵で同化された栄養素や内蔵の構造成分によるもの）、微生物と直接関係がない可能性も否定できない。RINGアッセイでは、生後40日以降に対照液を与えたハエの活性が上昇した以外は、どの給餌処理でも差は認められなかった。しかし、それ以前の年齢では有意な効果は観察されず、この年齢で生存していたハエは20％未満であったことを考慮すると、この増加は個体群全体を代表する運動性の増加というよりは、最も適したハエの生存と試験の結果であると考えられる。

我々は、Acetobacter属、Gluconobacter属、Leuconostoc属がすべてのサンプルで一貫して最も豊富に観察されることを発見した。これは、これらの属がショウジョウバエのマイクロバイオームの中核を構成するメンバーであることを示す文献と一致する45,62,63。また、これらのコア属（およびその他の属）の相対的な存在量は、ハエの一生を通じて著しく異なり、一般的にマイクロバイオームの多様性はハエの年齢が高くなるにつれて増加することがわかった。このことは、αおよびβの多様性に関して、老齢と若齢の微生物飼料懸濁液を比較した際にも明らかで、両者の組成は顕著に異なっていた。ヒトの文献では、腸内微生物の多様性と年齢との関連性に関しては、データはまちまちである。ヒトでは、年齢が上がるにつれて微生物の多様性が増すという証拠があるが64、健康な老人は、同程度の年齢だが不健康な老人と比較して、腸内細菌叢がより多様であるという証拠もある33。このことは、（直接検証することはできなかったが）私たちの調査結果とよく一致する。というのも、不健康なハエは採集時点の前に死んでいたため、調査に利用できなかったからだ。

我々の実験では、異なる微生物飼料をハエに与えた。ハエにはまったく異なる微生物飼料を与えたにもかかわらず、3つの飼料レジメン間で微生物組成が非常に類似していることが観察された。このような宿主の微生物選択／キュレーションは、保存された形質のようで、ヒトや他のモデル生物でも同様の結果が得られている41,42,65。この淘汰により、給餌レジメン間でかなり類似したマイクロバイオームが明らかになったにもかかわらず、異なる微生物サプリメントを与えたハエのマイクロバイオーム間で、ある重要な年齢に関連した差異が観察された。特筆すべきは、サンプル中のEnterococcus属の存在がショウジョウバエのマイクロバイオームの若齢化と関連しているように見えたことで、この属は6日目からのすべてのマイクロバイオームサンプルに、そして老齢のハエから採取した細菌サプリメントで飼育したものを除く30日目からのすべてのマイクロバイオームサンプルに存在することが観察された。同様に、エンテロコッカス属は38日齢のハエでは存在量がかなり少なかった。エンテロバクター（Enterobacter）属、エシェリヒア・シゲラ（Escherichia-Shigella）属、クレブシエラ（Klebsiella）属については逆の傾向が観察された。これらの属は、生後38日のハエと、古いハエから採取した微生物懸濁液を添加した生後30日のハエのマイクロバイオームでは、他のサンプルでは相対的に発現量が少ないのに対し、はるかに高い発現量が観察された。

腸球菌は、栄養豊富な資源によく見られるヘキソース発酵菌の一属であり、スクロース溶液で飼育したハエのマイクロバイオームに見られるのは当然のことである66。ある種の細菌はショウジョウバエの発育を刺激することが以前に示されている67。しかし、この属の相対的な存在量が年齢とともに減少することを考えると、他の微生物との競合や宿主からの淘汰があるようだ。この加齢に依存した選択は、エンテロバクター属、エシェリヒア・シゲラ属、クレブシエラ属に有利であり、中でもエンテロバクター属はショウジョウバエの加齢に関連した神経変性に関係している68。このことは、加齢によってエンテロバクターが増加し、ショウジョウバエの宿主に悪影響を及ぼすことを示唆している。これはショウジョウバエの病原性種を含む赤痢菌の存在も裏付けている69。観察された微生物組成の加齢による変化は、供給された飼料で観察された組成には反映されなかったが、これは飼料の補充によって微生物組成を変化させる能力を裏付けている。このように、微生物サプリメントを使用することで、特定のマイクロバイオーム状態を達成することは可能である。しかしながら、本研究で観察された変化の予測不可能な性質は、複雑な相互作用とさらなる研究の必要性を浮き彫りにしている。

結論として、我々は、D. melanogasterの年齢階級によってマイクロバイオームが著しく異なること、そして、異なる年齢のマイクロバイオームを含む懸濁液をハエに与えることで、受け取ったハエのマイクロバイオーム組成を変化させることができるという証拠を発見した。しかし、異なる年齢のハエのマイクロバイオームをハエ懸濁液に与えてマイクロバイオームを変化させることに成功したにもかかわらず、評価した表現型への影響は観察されなかった。これらの結果を解釈する際には、宿主にとってのマイクロバイオームの重要性にまつわる誇張の犠牲者にならないよう、批判的であることを忘れないことが重要である70。本研究で行われたマイクロバイオーム改変に表現型への影響がなかったことを単純に説明すると、我々の仮説が誤りであり、提示された方法を用いてもD. melanogasterの寿命や健康寿命は改善されないということかもしれない。しかし、この結論が種を超えた条件や遺伝的背景を越えて強固であるかどうかを理解するためには、両性、より多くの個体群や種、異なる食餌や異なる摂食システムを含むより多くの研究が必要である。

データの利用可能性
関連するすべての配列データは、European Nucleotide Archiveのアクセッション番号PRJEB71742で見ることができる。

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謝辞
Helle BlendstrupとSusan Marie Hansenに感謝する。

資金提供
本研究は、Danish Council for Independent Research（DFF-2032-00205A）およびVILLUM FONDEN（40841および58645）から研究助成を受けた。

著者情報
著者および所属
デンマーク、オールボー大学化学・バイオサイエンス学部

Jonas Bruhn Wesseltoft、Christian Dupont Danielsen、Andreas Mølgaard Andersen、Nadieh de Jonge、Anders Olsen & Torsten Nygaard Kristensen

オールボー大学健康科学技術学部、オールボー、デンマーク

Palle Duun Rohde

貢献
J.B.W：データキュレーション、形式分析、可視化、執筆（原案）。C.D.D：調査、方法論、データキュレーション。A.M.A：調査、方法論、データキュレーション。N.D.J：執筆-校閲・編集、監督。P.D.R:執筆、校閲・編集、監修 A.O:執筆、校閲・編集、監修。T.N.K：構想、方法論、リソース、プロジェクト管理、資金獲得、執筆（初稿）、監修。

責任著者
Jonas Bruhn Wesseltoft宛。

倫理宣言
競合利益
著者らは、競合する利益はないと宣言している。

追加情報
出版社からのコメント
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補足情報
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Wesseltoft,J.B.、Danielsen,C.D.、Andersen,A.M. et al. ショウジョウバエの腸内細菌叢を若バエと老バエから摂食させるとマイクロバイオームが変化する。Sci Rep 14, 7799 (2024). https://doi.org/10.1038/s41598-024-58500-1

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受領
2024年1月10日

受理
2024年3月30日

掲載
2024年04月02日

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https://doi.org/10.1038/s41598-024-58500-1

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