無菌ヒト化マウスモデルが示すヒト特異的病原体感染への常在細菌叢の寄与
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掲載：2023年8月10日
無菌ヒト化マウスモデルが示すヒト特異的病原体感染への常在細菌叢の寄与
https://www.nature.com/articles/s41587-023-01906-5
アンジェラ・ワール, ウェンボー・ヤオ, ...J. Victor Garcia著者を表示する
Nature Biotechnology (2023)この記事を引用する
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概要
常在細菌叢を除去したジャームフリー（GF）マウスは、健康と疾患におけるマイクロバイオームの役割を研究するためのゴールドスタンダードである。ここでは、ヒト免疫細胞で全身的に再構成したGFマウスを開発し、このマウスを用いて、2種類のヒト特異的病原体であるエプスタイン・バーウイルス（EBV）とヒト免疫不全ウイルス（HIV）の獲得、複製、発症における常在マイクロバイオームの役割を評価した。従来のヒト化マウスとの比較から、常在細菌叢はEBV感染の成立とEBV誘発腫瘍形成を促進し、粘膜HIVの獲得と複製を増加させることが示された。HIVのRNAレベルは、GFヒト化マウスと比較してCVヒト化マウスの血漿および組織で高かった。腸全体のCCR5+ T細胞の頻度もCV型マウスで高く、常在細菌叢がHIV標的細胞のレベルを支配していることが示された。このように、常在細菌叢は、臨床的に関連性のある2つのヒト特異的病原体の獲得と病原化を促進する。
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論文
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謝辞
Garcia研究室およびWahl研究室の現メンバーおよび元メンバーに技術的支援を、UNC National Gnotobiotic Rodent Resource Center、Microbiome Core Facility、Division of Comparative Medicine、Animal Histopathology and Clinical Chemistry Coreの技術者に感謝する。また、M. Kane、S. Lemon、J. Turpin、N. Raab-Traubには有益なコメントと議論をいただいた。図1aはBioRender.comを用いて作成した。この研究は、NIH補助金AI123010（A.W.）、DK131585（A.W.）の資金援助を受けて行われた、 J.V.G.およびR.B.S.）、1UM1AI126619（現在のアワード1UM1AI164567；J.V.G.）、P40OD010995（R.B.S.およびA.R.R.）、P30DK034987（R.B.S.）、U19AI082637（I.M.）およびFIC D43TW009532（J.D.T.）からの資金援助を受けた。UNC CFAR Biostatistics CoreはNIH資金提供プログラムP30AI050410の支援を受けている。UNC Animal Histopathology & Clinical Chemistryは、NCI Center Core Support Grant (5P30CA016080-42)の一部支援を受けている。UNC Microbiome Coreは、Center for Gastrointestinal Biology and Disease（PK30 DK034987）およびUNC Nutrition Obesity Research Center（PK30 DK056350）から一部資金援助を受けている。
著者情報
著者メモ
これらの著者は同等に貢献した： Angela Wahl、Wenbo Yao、Baolin Liao。
著者および所属
ノースカロライナ大学チャペルヒル校トランスレーショナルサイエンス推進国際センター（米国ノースカロライナ州チャペルヒル
Angela Wahl、Wenbo Yao、Baolin Liao、Morgan Chateau、Cara Richardson、Lijun Ling、Adrienne Franks、Krithika Senthil、Genevieve Doyon、J. Victor Garcia
ノースカロライナ大学チャペルヒル校（米国ノースカロライナ州チャペルヒル）医学部感染症学科
Angela Wahl、Wenbo Yao、Baolin Liao、Morgan Chateau、Cara Richardson、Lijun Ling、Adrienne Franks、Krithika Senthil、Genevieve Doyon、Joseph D. Tucker、J. Victor Garcia
ノースカロライナ大学チャペルヒル校エイズ研究センター（米国ノースカロライナ州チャペルヒル市
Angela Wahl、Wenbo Yao、Baolin Liao、Morgan Chateau、Cara Richardson、Lijun Ling、Adrienne Franks、Krithika Senthil、Genevieve Doyon、J. Victor Garcia
広州医科大学広州第八人民病院、広州、中国
廖宝林
消化管生物学・疾患センター、ノースカロライナ大学チャペルヒル校（米国ノースカロライナ州チャペルヒル
フェンリン・リー、ジョシュ・フロスト、M. アンドレア・アズカラテ・ペリル、アリソン・R. ロガラ、R. バルフォー・サーター、J. ヴィクター・ガルシア
ノースカロライナ大学チャペルヒル校（米国ノースカロライナ州チャペルヒル）病理学・検査医学部比較医学部門
ジョシュ・フロスト、クレイグ・A・フレッチャー、アリソン・R・ロガラ
米国ニューヨーク州ヴァルハラ、ニューヨーク医科大学病理学・微生物学・免疫学教室
クリストファー・B・ホワイトハースト
米国ノースカロライナ大学チャペルヒル校微生物・免疫学科
ジョセフ・S・パガーノ、R・バルフォー・サーター
ノースカロライナ大学チャペルヒル校リンバーガー総合がんセンター（米国ノースカロライナ州チャペルヒル
ジョセフ・S・パガーノ
ノースカロライナ大学チャペルヒル校医学部（米国ノースカロライナ州チャペルヒル
ジョセフ・S・パガーノ
ノースカロライナ大学チャペルヒル校（米国ノースカロライナ州チャペルヒル） 医学部 消化器肝臓科
M. アンドレア・アズカラテ・ペリル、R・バルフォー・サーター
UNCマイクロバイオーム・コア、ノースカロライナ大学、チャペルヒル、ノースカロライナ州、USA
M. アンドレア・アズカラテ・ペリル
ノースカロライナ大学チャペルヒル校ギリングス公衆衛生学部生物統計学科（米国ノースカロライナ州チャペルヒル
マイケル・G・ハジェンズ
英国、ロンドン大学衛生熱帯医学部、感染症・熱帯病学部、臨床研究部
ジョセフ・D・タッカー
米国ペンシルベニア州ピッツバーグ、ピッツバーグ大学医学部、消化器・肝臓・栄養部門
イアン・マクゴワン
カナダ、オンタリオ州オタワ、オリオンバイオテクノロジー
イアン・マクゴワン
貢献
W.Y.、B.L.、C.R.、M.C.、A.W.はBLTマウスの作製、マウスの剖検、末梢血と組織のフローサイトメトリー解析を行った。G.D.は組織のフローサイトメトリー解析に貢献した。W.Y.とA.W.は免疫組織化学的解析を行った。A.W.、A.F.、K.S.およびG.D.はEBV曝露BLTマウスを用いた実験を行い、A.W.がデータ解析を行った。C.B.W.とJ.S.P.はEBV研究に貢献した。W.Y.、C.R.、A.W.はHIV感染BLTマウスを用いた実験を行い、データを解析した。L.L.は直腸HIV曝露を手伝った。F.L.とJ.F.はGFマウスの再活性化と微生物検査に貢献した。M.A.A.はマイクロバイオーム配列解析に貢献した。M.G.H.は統計解析とデータ発表に協力した。A.R.R.とR.B.S.はGFマウスの再活性化、微生物試験、実験デザインに貢献した。I.M.は研究のコンセプト作りに貢献した。C.A.F.とJ.D.T.はデータ解釈に貢献し、J.D.T.はB.L.の監督にも協力した。J.V.G.とA.W.は、研究および実験の構想・設計、作業の監督、データ解釈、解析、データ発表、原稿の構想・執筆に貢献した。
対応する著者
Angela WahlまたはJ. Victor Garciaまで。
倫理申告
競合利益
著者らは競合する利益はないと宣言している。
査読
査読情報
Nature Biotechnology誌は、本研究の査読にご協力いただいた匿名査読者に感謝する。
追加情報
出版社注：Springer Natureは、出版された地図の管轄権の主張および所属機関に関して中立を保っています。
拡張データ
Extended Data 図1 CV-BLTマウスの糞便細菌マイクロバイオーム。
CV-BLTマウス（n = 10）から採取した糞便ペレットの16Sアンプリコンシークエンシングにより、細菌マイクロバイオームの構成を解析した。a,門、b,属レベルの平均相対存在量を示す。平均相対存在量が2%未満の分類群はその他としてまとめた。
出典データ
Extended Data 図2 GF-BLTマウスのリンパ系および非リンパ系組織にはヒト造血細胞が存在する。
a、脾臓（n = 6解析）のヒト樹状細胞（hCD11c+）、骨髄系細胞（hCD68+）、B細胞（hCD20+）およびT細胞（hCD3+）を含むヒト造血細胞（hCD45+）の免疫組織化学染色、 GF-BLTマウスの脾臓（n = 6解析）、リンパ節（n = 5解析）、肝臓（n = 5解析）、肺（n = 6解析）、およびb、小腸（n = 3解析）、盲腸（n = 6解析）、大腸（n = 3解析）のヒトB細胞（hCD20+）。陽性細胞は褐色に染色されている。c、GF-BLTマウスの小腸（S）、盲腸（C）、大腸（L）の上皮内層（IEL）および固有層（LPL）におけるヒトT細胞レベルのフローサイトメトリー解析（n = 14 S IEL, C LPL; n = 13 S LPL, C IEL, L IEL; n = 12 L LPL）。横線は平均値、縦線は標準誤差を表す。
出典データ
Extended Data 図3 CV-BLTおよびGF-BLTマウスのヒト脾B細胞におけるCD21発現。
CV-BLTマウス（n = 5、黒）およびGF-BLTマウス（n = 5、赤）の脾臓から単離したヒトB細胞におけるCD21発現をフローサイトメトリーを用いて評価した。a,CD21を発現しているヒトB細胞の割合、b,CD21+ヒトB細胞におけるCD21染色の平均蛍光強度（MFI）を、両側Mann-Whitney検定を用いてCV-BLTマウスとGF-BLTマウスで比較した。横線は平均値、縦線は標準誤差を表す。
出典データ
Extended Data 図4 全身性HIV曝露後、常在細菌叢が存在するとHIV複製が促進される。
CV-BLTマウス（n = 8）とGF-BLTマウス（n = 8）にHIV-1JRCSFを全身投与（腹腔内注射）した。末梢血漿中のHIV RNA濃度をreal-time PCR法で経時的にモニターした。曝露から5週間後、ウイルス血症のBLTマウスに2回目のHIV全身投与を行った。GF-BLTマウスは試験期間中、gnotobiotic isolatorに収容し、そのGF状態を縦断的にモニターした。 a, HIVチャレンジ後のCV-BLTマウス（左パネル、黒）およびGF-BLTマウス（右パネル、赤）における末梢血漿中ウイルス量（HIV RNAコピー/ml）。b, HIV陽性のCV-BLTマウス（黒）とGF-BLTマウスの割合を、末梢血中および/または組織中のHIV RNAおよび/またはHIV DNAの存在に基づいて、両側log-rank Mantel Cox検定で比較した。 c, ウイルス血症のCV-BLTマウス（n = 7、黒）とGF-BLTマウス（n = 6、赤）の末梢血漿中ウイルス量。2回目のチャレンジ後にHIV感染を獲得したマウスについては、1週目は2回目のHIV曝露の1週間後（1回目の曝露から6週間後）のウイルス量を示す。d,ウイルス血症のCV-BLTマウス（n=7、黒）とGF-BLTマウス（n=6、赤）の血漿中ウイルス量の平均値とピーク値。f、ウイルス血症のCV-BLTマウス（n＝6、黒）およびGF-BLTマウス（n＝6、赤）の骨髄（BM）、ヒト胸腺（THY）、脾臓（SPL）、リンパ節（LN）、肝臓（LIV）および肺（LNG）におけるHIV RNAレベル。c-f、HIV RNA量は両側Mann-Whitney検定で比較した。
出典データ
Extended Data 図5 直腸HIV感染後、常在細菌叢が存在する腸管ではCD8+ T細胞の活性化が高い。
直腸HIV感染後8日目（GF, n = 4; CV n = 12）、13日目（GF, n = 4; CV n = 12）、20日目（GF, n = 4; CV n = 9）、28日目（GF, n = 4; CV n = 5）および35日目（GF, n = 4; CV n = 4）のウイルス血症GF-BLT（赤）およびCV-BLT（黒）マウスの活性化（HLA-DR+CD38+）ヒトCD8+ T細胞のフローサイトメトリー解析。b、PB、骨髄（BM）、脾臓（SPL）、リンパ節（LN）、ヒト胸腺オルガノイド（THY）、肝臓（LIV）、肺（LNG）およびc、 小腸(S)、盲腸(C)、大腸(L)の上皮内層(IEL)および固有層(LPL)。ウイルス血症GF-BLTマウス、n=9（PB、BM、SPL、LN、THY、LIV）、n=8（LNG、S IEL、C IEL、C LPL、L IEL、L LPL）、またはn=4（S LPL）。ウイルス血症GF-BLTマウス、n=4（PB、BM、SPL、LN、THY、LIV、LNG）またはn=3（S IEL、S LPL、C IEL、C LPL、L IEL、L LPL）。ウイルス血症のCV-BLTマウスのd, PB, BM, SPL, LN, THY, LIV, LNGおよびe, S IEL, S LPL, C IEL, C LPL, L IEL, L LPLにおける活性化ヒトCD8+ T細胞の割合。ウイルス血症CV-BLTマウス、n=5（PB、BM、SPL、LN、THY、LIV、LNG、S IEL、C IEL、C LPL、L IEL、L LPL）、n=3（S LPL）。ウイルス血症CV-BLTマウス、n＝8（PB、BM、SPL、LN、LIV、LNG）、n＝7（S IEL、C IEL、C LPL、L IEL、L LPL）、またはn＝6（THY、S LPL）。SP、CD8+単回陽性胸腺細胞。DP、CD4+CD8+二重陽性胸腺細胞。 b-e、ウイルス血症マウスとウイルス血症マウスの間の活性化CD8+ T細胞のパーセンテージの差を示す。横線と縦線はそれぞれ平均値と標準誤差平均値を表す。a-e, 細胞レベルのマウスは、両側マン・ホイットニー検定で比較した。
出典データ
Extended Data 図6 HIV感染を介したCD4+ T細胞の枯渇は、常在細菌叢の存在には影響されない。
直腸HIV獲得後8日目（GF, n = 4; CV n = 12）、13日目（GF, n = 4; CV n = 12）、20日目（GF, n = 4; CV n = 9）、28日目（GF, n = 4; CV n = 5）および35日目（GF, n = 4; CV n = 4）のウイルス血症GF-BLT（赤）およびCV-BLT（黒）マウスの末梢血（PB）中のa, ヒトCD4+ T細胞のフローサイトメトリー分析。b、PB、骨髄（BM）、脾臓（SPL）、リンパ節（LN）、ヒト胸腺オルガノイド（THY）、肝臓（LIV）、肺（LNG）およびc、 小腸(S)、盲腸(C)、大腸(L)の上皮内層(IEL)および固有層(LPL)。ウイルス血症GF-BLTマウス、n=9（PB、BM、SPL、LN、THY、LIV）、n=8（LNG、S IEL、C IEL、C LPL、L IEL、L LPL）、またはn=5（S LPL）。ウイルス血症GF-BLTマウス、n=4（PB、BM、SPL、LN、THY、LIV、LNG）またはn=3（S IEL、S LPL、C IEL、C LPL、L IEL、L LPL）。ウイルス血症CV-BLTマウスのd, PB, BM, SPL, LN, THY, LIV, LNGおよびe, S IEL, S LPL, C IEL, C LPL, L IEL, L LPLにおけるヒトT細胞のCD4+の割合。ウイルス血症CV-BLTマウス、n=5（PB、BM、SPL、LN、THY、LIV、LNG、S IEL、C IEL、C LPL、L IEL、L LPL）、n=4（S LPL）。ウイルス血症CV-BLTマウス、n=8（PB、BM、SPL、LN、LIV、LNG）、n=7（S IEL、C IEL、C LPL、L IEL、L LPL）、またはn=6（THY、S LPL）。SP、CD4+単回陽性胸腺細胞。DP、CD4+CD8+二重陽性胸腺細胞。 b-e、ウイルス血症マウスと非ウイルス血症マウス間のCD4+ T細胞パーセンテージの差を示す。横線と縦線はそれぞれ平均値と標準誤差平均値を表す。a-e, 細胞レベルのマウスは、両側マン・ホイットニー検定で比較した。
出典データ
Extended Data 図7 末梢血および非腸組織におけるヒトCD4+ T細胞のホメオスタシスに対する常在細菌叢の最小限の影響。
GF-BLTマウスの小腸（S）および大腸（L）の上皮内（IEL）および固有層（LPL）層における、a, ヒト造血細胞（hCD45+）、b, T細胞（hCD3+）およびc, CD4+T細胞の数（GF； 赤棒；S IEL, n = 14; S LPL, n = 13; L IEL, n = 13; L LPL, n = 12）およびCV-BLTマウス（CV; 黒；S IEL, n = 11; S LPL, n = 9; L IEL, n = 11; L LPL, n = 11）の上皮内（IEL）および固有層（LPL）をフローサイトメトリー解析により決定した。d,末梢血（GF, n = 16; CV, n = 11）、e,骨髄（GF, n = 14; CV, n = 11）、f,胸腺オルガノイド（GF, n = 15； g、脾臓（GF, n = 16; CV, n = 11）、h、リンパ節（GF, n = 15; CV, n = 10）、i、肝臓（GF, n = 16; CV, n = 11）、j、肺（GF, n = 16; CV, n = 11）のGF-BLT（GF; 赤枠）とCV-BLT（CV; 黒枠）。細胞数は、a-c、組織の長さ（cm）またはf、g、i、j、体重（g）で正規化。SP, CD4+単独陽性胸腺細胞。DP、CD4+CD8+二重陽性胸腺細胞。横線と縦線はそれぞれ平均値と標準誤差平均値を表す。GF-BLTマウスとCV-BLTマウスの細胞レベルは、両側Mann-Whitney検定で比較した。 aおよびb, S IELにおけるヒトCD45+およびCD3+ T細胞数の比較について、P<0.0001として示した正確なp値は、それぞれP = 0.000020およびP = 0.000043である。
出典データ
Extended Data 図8 常在細菌叢は腸管におけるヒトCD8+ T細胞のホメオスタシスを制御する。
末梢血（GF, n = 15; CV, n = 11）、骨髄（BM; GF, n = 14； CV、n＝11）、胸腺オルガノイド（THY；GF、n＝15；CV、n＝11）、脾臓（SPL；GF、n＝16；CV、n＝11）、リンパ節（LN；GF、n＝15；CV、n＝10）、肝臓（LIV；GF、n＝16；CV、n＝11）、肺（LNG； GF、n＝16、CV、n＝11）、小腸（S）、盲腸（C）、大腸（L）の上皮内層（IEL、GF、n＝13、CV、n＝11）および固有層（LPL； GF-BLTマウス（GF、赤枠）およびCV-BLTマウス（CV、黒枠）のGF S LPL（n=13）、CV S LPL（n=9）、CV-BLT；GF C LPL（n=14）、CV CLPL（n=11）、GF LPL（n=12）、CV LPL（n=11）。横線は平均値、縦線は標準誤差を表す。GF-BLTマウスとCV-BLTマウスの細胞レベルは、両側Mann-Whitney検定で比較した。 eおよびi, SPLのヒト骨髄系細胞数およびS IELおよびL IELのヒトCD8+ T細胞数の比較について、P<0.0001として示した正確なp値は、それぞれP = 0.000041、P = 0.000020、P = 0.000077である。
出典データ
補足情報
補足情報
補足図1-2および表1-10。
報告概要
ソースデータ
ソースデータ Fig.
グラフ化されたソースデータ。
ソースデータ Fig.
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ソース・データ Fig.
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ソースデータ Fig.
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ソースデータ Fig.
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ソース・データ 拡張データ Fig.
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図2 グラフ化されたソースデータ。
グラフ化されたソースデータ。
図3 グラフ化されたソースデータ。
グラフ化されたソースデータ。
図4 グラフ化されたソースデータ。
グラフ化されたソースデータ。
図5 グラフ化されたソースデータ。
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図6 グラフ化されたソースデータ。
グラフ化されたソースデータ。
図7 グラフ化されたソースデータ。
グラフ化されたソースデータ。
図8 グラフ化されたソースデータ。
グラフ化されたソースデータ。
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Wahl, A., Yao, W., Liao, B. et al. 無菌ヒト化マウスモデルは、ヒト特異的病原体感染に対する常在細菌叢の寄与を示す。Nat Biotechnol (2023). https://doi.org/10.1038/s41587-023-01906-5
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受領
2022年08月08日
受理
2023年7月10日
出版
2023年8月10日
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https://doi.org/10.1038/s41587-023-01906-5
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ウイルス病原体
ウイルス感染
ネイチャーバイオテクノロジー (Nat Biotechnol) ISSN 1546-1696 (online) ISSN 1087-0156 (print)
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