ウェアラブルデバイスで記録された体温測定の生物学的性別による変動性

2023年11月8日 13:15

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公開日： 2023年11月01日
ウェアラブルデバイスで記録された体温測定の生物学的性別による変動性

https://bsd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13293-023-00558-z

ローリン・キーラー・ブルース、パトリック・カスル、...ベンジャミン・L・スマー著者一覧を見る
性差の生物学第14巻記事番号：76 (2023) この記事を引用する

177 アクセス

指標詳細

要旨
背景
女性を対象とした生物医学研究は、男性を対象とした結果が女性にも効果的に一般化されるという推定が文書化されていることもあり、歴史的に除外されてきた。これは、卵巣のリズムがプールされたランダムサンプルの全体的な分散を増加させるという仮定によって、部分的に正当化されてきた。しかし、サンプルの分散がすべてランダムというわけではない。ヒトの生体指標は刺激や生体リズムに反応して絶えず変化しており、散発的に測定された1回の測定値だけでは、時間スケールにわたる分散を調べることは容易ではない。最近我々は、マウスにおいて、縦断的に測定されたコア体温は、複数の時間スケールにおいて個体内でも個体間でも、メスよりもオスの方が高い分散を示すことを報告した。

方法
ここでは、20歳から79歳までの女性および男性において、ウェアラブルセンサーデバイス（Oura Ring）を用いて6ヶ月間、ヒトの遠位体温を縦断的に測定した。この研究では、女性対男性の比較に限定せず、夜間の体温にほぼ月ごとのパターンがあるかどうかによって、個人を周期的か非周期的かに分類する方法を開発した。そして、複数の標準的な手段を用いて、時間スケールで構造と分散を比較した。

結果
性差は予想通り存在したが、複数の統計的比較と時間スケールにわたって、分散において一貫して他を上回るグループは存在しなかった。時間スケールで変動性を評価したところ、メスは体温に月周期が含まれるか否かにかかわらず、日・月両方の時間スケールでオスと有意な差は見られなかった。

結論
これらの知見は、ヒトの女性は月経周期によって変動が大きすぎるため、生物医学研究に含めることはできないという見解に反するものである。また、説明できない分散の大部分は、性差ではなく性カテゴリー内にある。

平易な要約
女性は、月経周期によって変動が大きくなり、研究が難しくなるという懸念が文書化されていることもあり、いまだに研究対象から不釣り合いに除外されている。過去に、我々はこの主張に異議を唱え、動物の生理学、動物の行動学、人間の行動学ではこの主張が成り立たないことを発見した。今回、我々はヒトの生理学においてもこの主張が成り立たないことを示すことができた。市販のウェアラブルデバイスで測定した6ヶ月間の継続的な体温データを分析し、女性の方が男性よりも体温が変動しやすい、あるいは予測しにくいというのが本当かどうかを調べた。その結果、体温は主に時間帯と起きているか寝ているかの関数として変化することがわかった。さらに、一部のメスでは、夜間の最高気温は月経周期と一致する約28日の周期的なパターンを含んでいた。この変動は、周期的なメス、周期的でないメス、オスの間で異なっていたが、周期的なメスの体温だけが月ごとの構造を含んでおり、周期的でないメスやオスの体温よりも変化が予測しやすかった。説明できない分散の大部分は、それぞれの性／周期カテゴリー内であり、カテゴリー間ではなかった。どのグループも、時間の経過に伴う測定誤差は区別できないほどであった。この温度分析は、二元的な性別のような歴史的なカテゴリーよりも、データ駆動型の特性の方が個人を区別するのに役立つかもしれないことを示唆している。また、この研究は、生物学的研究において女性を研究対象として含めることを支持するものである。

ハイライト
連続体温で測定されるように、性別によって変化の大きい個体と小さい個体が分かれることはない。

高解像度で縦断的な体温の解析は、生物医学研究に女性を含めることを支持する。

女性の体温の周期的変動は、男性よりも日や月をまたいでより構造化されているが、ほとんどの変動はグループ内であり、グループ間ではない。

この研究は、既存のラベルなしで参加者データのサイクルを識別する方法を含む。

背景
女性は人類の約半数を占めており、健康研究において同等に考慮される価値がある。それにもかかわらず、動物実験[1,2,3,4]およびヒト臨床試験[5,6,7,8]のいずれにおいても、女性の割合が低い状態が続いている。研究者自身が匿名調査で報告しているように、被験者に女性を含める方針にもかかわらず、女性の被験者を使用することに抵抗があるのは、部分的には、女性の被験者を含めると、卵巣のリズム（それぞれ発情期または月経）があるために研究結果の異質性が高まるという仮定から生じている [4]。男性の結果が女性に一般化するという仮定と相まって、このような組み入れの欠如は、女性の健康アウトカムと利用可能な治療における深刻な不平等につながる（例えば、[9,10,11]）。

雌は雄よりも変化しやすいという仮定は、マウスやラットで検討されてきた [1, 4, 12]。ほとんどの形質について、雌の方が雄よりも変異が有意に大きいということは発見されていない。それどころか、多くの形質について、行動、神経生物学的、生理学的形質の範囲において、雄の方が変動性がかなり大きかった [12,13,14,15]。マウスの連続活動および中核体温（CBT）でも、さまざまな統計的比較により、雌よりも雄のマウスの方が個体内および個体間変動が大きいことが明らかになった [16, 17]。げっ歯類モデルにおける定量的比較は、雌の方が変動性が大きいという一般的な仮定を否定するものである。生物学的リズムの代用としてオンライン活動データを使用したヒトにおける同様の試みは、動物に関する文献と一致しており、タイムスケールにわたって男性の方が女性よりもわずかに変動が大きいことを示すわずかな差異を発見している[18]。

人間のバイオメトリクスは静的なものではなく、刺激に反応して、あるいは変動周期のフィードバックループによって駆動される動的平衡の一部として、継続的に変化する [19, 20]。このような変化は、1日のリズムや、時には月経のように長いホルモンのリズムなど、時間スケールにわたって起こる。正確な動態は個人の経験によって左右されるため、人によって異なる。アクチグラフは動物モデルやヒトの縦断的評価によく用いられるが、生理的動態の根底にあるものは、活動していない間は活動が0のままでも振動し続けることがある。私たちは、体温が、ホルモンの変化、1日のリズム、女性の健康状態に関連する、継続的モニタリングの優れた様式であることを発見した [21,22,23,24,25]。

体温は、性別、年齢、環境、月経段階などと同様に、時間とともに変化する。[24]. 体温の平均的な性差は記録されているが、集団の平均値は、複数の時間スケールにわたる変動や集団を構成する個体間の変動を説明するものではない。現在までのところ、縦断的な生理学データを用いて、これらの変数がヒト個体内で経時的にどのように変化するか、またそのような変化が統計的比較の結果にどのような影響を与えるかを評価する研究は行われていない。

ここでは、TemPredict研究の傘下で収集された既製のウェアラブルデバイス（Oura Ring, Oura Health Oy, Oulu, Finland）のデータを使用して、COVID-19検出機能を開発する[28]。このデータセットから、女性300人と年齢をマッチさせた男性300人を分析した。連続体温を用いて、複数のタイムスケールにわたる個体間および個体内変動の代表的な統計的尺度を作成し、これらのすべての事例において、女性の性別が変動の増加とどの程度相関しているのか、また、男女間の違いが別のグループに対するあるグループの統計的比較をどの程度妨げているのかを評価する。

結果
1時間ごとの体温の平均値と標準偏差から、寝ているときと起きているときの体温の日内変動が男女ともに確認された（図1A、B）。体温の月ごとの変動パターンも一部のメスで見られ（図1C、青実線）、予想通り体温の排卵依存性を示し、個体を周期的か非周期的かに分類することができた。自己相関プロファイルの階層的クラスタリング（図1D）により、3つのクラスターを発見した（図1E）。第一のクラスターにはすべての周期的雌個体（n = 72）、第二のクラスターにはすべての非周期的個体（雌n = 195; 雄n = 299）、第三のクラスターには振幅の小さい自己相関値を持つ雌の周期的個体（n = 33）と単一の非周期的雄個体が存在した。第3クラスターのオス1個体は、動的時間ワーピングで求めた距離の値から自動的に第3クラスターに入ったにもかかわらず、28日間の温度振動が見られなかったため、目視で確認した結果、非周期的と判断された。このクラスタリングに基づき、個体は次の3つのカテゴリーのいずれかに割り当てられた：周期的メス（クラスター1と3のすべてのメス）、非周期的メス（クラスター2のすべてのメス）、非周期的オス（すべてのオス）。卵巣周期のような夜温の20-30日振動[29]が周期的メスで一貫して検出されたが、非周期的メスとオスにはそのような周期性はなかった（図1F, G）。

図1
図1
A 2020年4月11日から2020年4月18日の1週間における、1時間あたりのオス個体（赤、上）とメス個体（青、下）の睡眠時間の割合のヒートマップ。B 1週間のメス300頭（青）とオス300頭（赤）の1時間当たりの体温偏差の平均±標準偏差（平均線±標準偏差の塗りつぶし）。C 3ヶ月間のメス2頭（青色は明らかに周期的：実線、明らかに非周期的：破線）とオス1頭（赤色）の最高気温。D 毎晩の最高気温の自己相関の動的時間ワーピング距離を用いて、個体を周期的か非周期的かに分類するために行った階層的クラスタリング。E 各クラスター内の個体の自己相関プロファイルから、クラスター1、2、3ではそれぞれ周期性、非周期性、周期性に分類された。F 3ヵ月間の夜間最高気温データのヒートマップ 10個体の周期的メス（周期性を説明するために300個体から大まかな周期の並びで選んだ）、非周期的メス、非周期的オス。G 各カテゴリーの最高気温データから生成されたウェーブレットパワースペクトルによる26日から32日のパワーバンドの平均値と標準誤差（周期的メス：青、非周期的メス：ティール、オス：赤）。

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1ヶ月の微小レベルのデータから、タイムスケール間の体温のばらつきを視覚的に比較することができた（図2A、左）。すべての個体で覚醒時の体温のばらつきが大きかったが、覚醒時の体温値の分布は、非周期的なメスではかなり均等に分布し、周期的なメスでは低く、オスでは高く偏っていた（図2A、右）。3つの時間スケール（24時間、睡眠時、覚醒時；図2B）において、各性・周期性グループの平均体温に差が見られた。オスは非周期的なメスよりも24時間の平均体温が有意に高かった（p = 0.003, U = 2.5e4）；オスは周期的および非周期的なメスよりも覚醒時の体温が有意に高かった（周期的対オス p = 6.5e-5、非周期的対オス p = 8.6e-5, U = 2. 3e4）；周期的雌は非周期的雌よりも有意に睡眠温度が高く、雄よりも有意に高かった（周期的対雄 p = 5.6e-27, U = 2.6e4; 非周期的雌対雄 p = 3.2e-7, U = 3.7e4; 周期的対非周期的雌 p = 2.5e-12, U = 1.5e4; 図2D、表1）。24時間における分散は、雄の方が周期的または非周期的雌よりも有意に小さかった（それぞれp = 1.1e-7, U = 2.1e4, p = 1.6e-4, U = 3.5e4）。周期的なメスだけがオスよりも航跡温度の分散が有意に大きかった（p = 3.1e-4, U = 1.9e4、図2C）。メスとオスの遠位体温の平均値と標準偏差を6つの年齢区分に分けて分析した結果、オスでは年齢区分間に有意差は見られなかった（データは示さず）。対照的に、雌のサブセットでは、一方が50歳未満、もう一方が50歳以上のビンペア間にのみ有意差が見られた（表1の統計量；図2D）。

図2
図2
周期的メス（青）、非周期的メス（ティール）、非周期的オス（赤）のカテゴリーに属する代表的個体の1日の体温プロファイル（A）。睡眠時の体温（濃い色合い）は、覚醒時よりも遠位体温が高く、その幅は小さい。24時間全体（左）、覚醒時のみ（中央）、睡眠時のみ（右）のカテゴリー別平均体温（B）と分散（C）のバイオリンプロット。年齢ビン別にサブセットした雌の夜間最高気温（D）のバイオリンプロット。覚醒時（E）と睡眠時（G）のカテゴリー別平均体温のカーネル密度推定値。覚醒時（F）と睡眠時（H）のカテゴリー別体温分散のカーネル密度推定値。9つの比較について、ボンフェローニ補正p値注釈： *: 1.00e-3 < p < = 6.00e-3, **： 1.00e-4 < p, ***： 1.00e-5 < p, ****: p < = 1.00e-5

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表1 50歳未満と50歳以上の女性における夜間最高気温中央値の比較のボンフェローニ補正Mann-Whitney-Wilcoxon両側検定p値（U検定統計量
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各カテゴリーの平均気温のカーネル密度推定値（図2E-G）は、カテゴリー間で大きな重複を示した。覚醒時平均体温については、Cohen dの効果量は各一対比較で小から中であった：周期的女性対非周期的女性＝-0.07、周期的女性対非周期的男性＝-0.41、非周期的女性対非周期的男性＝-0.33。覚醒時平均体温の比較における効果量は、環状雌と非環状雄の間で最も大きかった：環状雌対非環状雌＝0.85、環状雌対非環状雄＝1.40、非環状雌対非環状雄＝0.41。分散のカテゴリー分布（図2FとH）も実質的に重複しており、各一対比較において全体的な効果量は低かった（覚醒体温分散：環状雌対非環状雌＝0. 16、周期的雌性対非周期的雄性＝0.31、非周期的雌性対非周期的雄性＝0.17、睡眠時温度分散：周期的雌性対非周期的雌性＝0.08、周期的雌性対非周期的雄性＝0.12、非周期的雌性対非周期的雄性＝0.06）。

日間変動の3つの下位指標が、カテゴリーごとに個体ごとに評価された。変動係数（CV）は、24時間および覚醒時の時間枠において、メスとオスのカテゴリー間で有意差を示し、周期的メスと非周期的メスはより高い平均レベルの分散を示したが、オスはCVの個体間変動が大きかった（24時間：周期的メス vs オス p = 3.8e-7, U = 2.1e4; 非周期的メス vs オス p = 1.5e-4, U = 3.5e4。航跡：非周期的女性対男性 p = 1.8e-4, U = 2e4; 非周期的女性対男性 p = 5.4e-3, U = 3.4e4; 図3A）。比例変動（PV）指数も同様の結果を示し、周期的メスの平均PVは24時間のタイムスケールにおいてのみオスより高かった（24時間：周期的メス対オス p = 3e-7, U = 2.1e4; 非周期的メス対オス p = 1.9e-5, U = 3.6e4 睡眠：非周期的メス対オス p = 2.5e-4, U = 3.5e4 図3B）。時間的自己相関に敏感な変数である連続的視差指数(D)は、すべての集団で低く、24時間と覚醒時の時点では、女性グループと男性グループの間で有意差があった（24時間：周期的女性 vs 男性 p = 2.4e-5, U = 2e4; 非周期的女性 vs 男性 p = 2.4e-6, U = 3.7e4。起床時：環状雌対雄 p = 5.0e-5、U = 2e4；非環状雌対雄 p = 9.7e-6、U = 3.6e4）。しかし睡眠中、環状雌は雄群と有意差はなく、代わりに非環状雌と差があった（環状雌対非環状雌 p = 0.002、U = 8.1e3；非環状雌対雄 p = 8.8e-4、U = 3.4e4；図3C）。

図3
図3
周期的メス（青）、非周期的メス（ティール）、オス（赤）の平均変動係数（CV）、比例変動指数（PV）、連続格差指数（D）のバイオリンプロット。9つの比較について、ボンフェローニ補正p値注釈： *: 1.0e-3 < p < = 6.00e-3, **： 1.0e-4 < p, ***： 1.0e-5 < p, ****: p < = 1.0e-5

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各集団（周期的メス、非周期的メス、オス）について、個体群平均からの累積距離（「累積誤差」[16]と呼ぶ）を定量化したところ、7日間と28日間の5分解像度のデータで、カテゴリー間に有意差は見られなかった（図4、4つの比較を考慮してボンフェローニ補正p値有意閾値を0.0025に設定、図4A：p値：0.43、U＝1.7、図4B：p値：0.03、U＝7.1）。また、2ヶ月間の夜間分解能で測定した累積誤差も、カテゴリー間に有意差は見られなかった（図4C：p値：0.57、U＝1.13；図4D：p値：0.43、U＝1.68）。これは、女性が現実世界の日付で整列していても（したがって、周期の時期で整列していなくても）、月経周期の位相で整列していても同じであった（図4C、D）。後者の場合、誤差はおおよそ28日の波状パターンをとることがわかる（図4D、青斜線領域）が、周期による整列の有無にかかわらず、周期的な女性は月間の累積誤差の個体間分散が最も少ない。静的な個体群平均と比較した場合、周期性の有無によって遠位体温の累積誤差に、非周期性のメスやオスとの有意な差が生じるケースはなかった。

図4
図4
周期性のメス（青）、非周期性のメス（ティール）、オス（赤）について、7日間（A）、28日間（B）、60日間（C）、周期性のメスが整列していない場合（自然周期相分布；C）、または周期相で整列した場合（D）の5分解像度のデータを1つの静的平均値と比較したときの累積誤差。

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考察
大規模集団から得られた、高解像度で連続的かつ縦断的な体温の変動を分析した結果、周期的であろうとなかろうと、統計分析から女性を除外することは支持されなかった。女性参加者は、1日の時間スケールで有意に高い変動を示したが、これは睡眠と覚醒の区別がより明確になった結果である。さらに、この高い変動は、実際には、より高い安定性から生じているのかもしれない。夜と昼の変動がより大きいのは、これらの女性において、より大きな1日の構造を反映していると理解できる。対照的に、オスは夜と昼の重なりが多く、これはオスの場合、時間帯や睡眠状態によって説明できる体温の全体的な変動が少ないことを示唆している。この解釈と一致するように、メスの一部には月経周期があるにもかかわらず、オスとメスは時間スケールにわたって同程度の累積誤差を示した。排卵周期があるにもかかわらず、オスは一般的にメスと同じように変動する。このことは、雄の変動が本当に時間的に構造化されていない（よりランダムである）ことを意味するのか、あるいは体温以外の他の様式では逆なのか、測定する様式や種や集団によって異なるようだ。健康のための時系列ベースのアルゴリズムを構築する今後の取り組みにとって重要であることを考えると、この疑問はヒトにおいてより深く調査する価値がある。

女性の体温の経時的な数値は、月経による周期性の有無に大きく依存するが、避妊法などの他の要因による可能性もある。この分析により、卵巣リズムが体温に影響を与えることが確認された。この分析は、このようなリズムが、どのような測定でも誤差を生じやすくするということを示唆しているわけではない。動的な体温を集団の単一の静的な平均値と比較しても、誤差の蓄積はどのグループでも有意差はなかった。

ここで示された分析結果は、異なるヒト集団における経時的な分散の特徴を明らかにする信頼性の高い方法を開発するには、まだかなりの課題があることを示唆している。例えば、カテゴリーに違いが見られる場合、それは必ずしもステレオタイプ的に予想されるようなものではなかったことは注目に値する（例えば、周期的女性＞非周期的女性＞男性の温度、または非周期的女性＝非周期的男性）。さらに、すべての比較において、各カテゴリー内の分散がカテゴリー間の差を大きく上回っている。これは、伝統的な人口統計学（ここでは、二元的な性別と生年月日）では、生理学的変動の大部分を説明できないという見解と一致している。一方、カテゴリーは依然として有用な構成要素であるが、多くのカテゴリーでは縦断的な特徴付けが有益であろう。例えば、若いサイクリング女性と高齢のサイクリング女性との間に違いが見られた。これは更年期の移行によるものと推測されるが、この記事を書いている時点では、更年期に関する比較的に解像度の高いデータ駆動型の定義も、更年期に関連する生理学的パターンの「タイプ」によって個人を分けることをサポートできるような、生理学的変化（ほてり、睡眠障害、クロノタイプなど）がどのように現れるかについての記述もない。このような記述によって、更年期、妊娠、初潮といったトピックが、最新のデータモデリングや精密予測アプローチによって利用しやすくなる。

我々は、時系列温度自己相関値のペアワイズ距離に関する階層的クラスタリングを用いて、女性参加者を周期的か非周期的かにラベリングする方法を開発した。このツールは、参加者が作成したラベルがないデータでも使用可能であり、これは多くのレトロスペクティブなデータ解析で起こりうることである。にもかかわらず、月経周期の長さは様々であり、環境やホルモン要因、妊娠、避妊方法によって周期がずれることがあるため、複数の女性の周期を揃えることは依然として困難である。今後の研究では、避妊方法（ホルモン剤、IUDなど）や、多嚢胞性卵巣症候群、妊娠、子癇前症などの妊娠合併症などの他の生殖器疾患などの追加情報を収集することを奨励する。

観点と意義
統計学的な理由で女性参加者を除外することを支持する証拠は見つからなかった。グループ内の個人は、グループ同士よりも個人同士の方がより異なっていた。その結果、性別だけでは、ここで分析した生物学的分散とは直接相関しなかった。我々は、生理学のパターンに基づいて個人を分類する技術を実証しており、このアプローチは、「性」のような二元的な、より古い、しかしデータ駆動性の低いカテゴリーによってグループ化されたグループよりも共通点の多い新しいグループを特定するために採用される可能性がある。

結論
この研究は、生物医学研究における生物学的変数としての性の利用を支持するものであるが、一方で、女性を被験者に含めると分散が増加し、解析力が弱まるという、今でもよく言われる懸念は支持しない。周期的な女性は、男性よりも長期にわたって大きな測定誤差を蓄積しないだけでなく、説明できない分散の大部分は性カテゴリー内であり、性カテゴリー間ではない。乳がんや妊娠のように、性差が大きな効果を生む状況も間違いなく存在するが、こうした違いを利用して、女性に関する研究をこうした特殊なケースに追いやることはできない。女性をより日常的に研究に参加させる必要があり、そうすることが研究力に悪影響を及ぼすという統計的証拠は見当たらない。生理学的データに基づく分類は、伝統的な人口統計学的変数（すなわち、性別、年齢など）よりも、時間の経過とともに構造化された分散をより正確に制御する可能性が高い。このため、すべての被験者をより多くの時系列分析に含める価値がある。

方法
データソースと前処理
すべてのデータはTemPredict Study [30]の一部である。これには、ウェアラブルデバイスOura Ring（Oura Health Oy, Oulu, Finland）を使用して生成された生理学的データと、自己申告の性別や年齢などの調査データが含まれる。毎晩集計された高解像度（1分ごとまたは5分ごと）のデータが提供され、サンディエゴのスーパーコンピュータ（SDSC）上の大きなパーケットファイルに保存され、Nautilus Portal [31]を介してアクセスされた。

各参加者について、睡眠サマリーデータとも呼ばれる毎晩のデータ用の1つのパーケットファイルには、睡眠関連のデータフィールド（睡眠開始時刻、睡眠終了時刻）と、集計されたデータフィールド（体温最大値、体温傾向偏差）が含まれている。各日付の最長睡眠時間値を持つ1行を選択し、1晩につき1セットの測定値を確保した。高解像度の生理学的データには、1日24時間、1分間隔で記録された遠位体温と代謝活動メトリクス（MET）が含まれる。前処理として、日付-時間インデックスの作成、インデックスの「ローカル時間」への正規化、重複するタイムポイントの削除、各参加者の0.5分位値未満および0.95分位値以上の値のフィルタリング、毎晩のサマリーデータに含まれる情報に基づく覚醒または睡眠の注釈が必要であった。対応するMETの記録が0.5より低いタイムポイントの温度値は、ユーザーがデバイスを装着していないときに生じる可能性のあるアーチファクトをデータから除去するために削除された。

対象者
63,153人のOura Ring所有者が、適切なウェアラブル・データを持っていることが確認された。このうち62,653人は、「あなたの生物学的性別は？男性、女性、その他（記述してください）"。このデータセットから、39.9％が女性、83.4％が白人であることが判明した（表2）。データの欠落が少ないコホートを作成するため、すべてのデータタイプのファイルが利用可能で、2020年1月から11月のすべての月について気温データが存在する場合のみ、参加者を選択した（n = 7915）。さらにフィルタリングを行い、気温データが1日平均70%未満の参加者を除外した。参加者の年齢が20歳から80歳までの6つの年齢区分に均等に分布するように、フィルターにかけた参加者リストから、自己申告の女性600人と男性600人のコホートを作成した。

表2 全コホートと300F/Mコホートの人口統計学的属性
フルサイズの表
分析方法
自己相関クラスタリング
自己相関とは、時系列信号の相関のことで、それ自身の遅延バージョンと線形に関連しており、周期的な信号のような繰り返しパターンを見つけるためによく使用される。連続温度モニタリングの場合、周期的個体の夜間集計温度傾向偏差自己相関信号は波のようなパターンを示すが、非周期的個体の同じ分析ではそうならない。周期的か非周期的かの分類を自動化するため、6ヶ月分の夜間サマリーデータを用いて各個体について自己相関を計算し、動的時間ワーピングを用いて各信号のペアごとの距離を計算した。次に、自己相関系列間の距離のみに基づいて参加者を系統的に分離するために、階層的クラスタリングを行った。自己相関は、statsmodels（バージョン0.13.5、https://www.statsmodels.org/）pythonパッケージのacfツールを用いて実施した[32]。動的時間ワーピングツールfastdtw（バージョン0.3.4, https://pypi.org/project/fastdtw/）[33]を用いて各信号の一対距離を計算し、scipy [34]パッケージ（バージョン1.10.1, https://scipy.org/）のcluster.hierarchy.linkageを用いて階層クラスタリングを行った。

ウェーブレット解析
ウェーブレット変換は、時間周波数空間におけるパワーの変動の支配的なモードと時間依存性を検出するための信号処理技術である[35]。クラスタリングによる非周期性および強周期性の参加者の同定、および自己相関プロットの手動検査による弱周期性の個人の同定に続いて、パワースペクトルを生成するために、1日1回のサンプリングにより、睡眠サマリー体温最大値データを用いてウェーブレット変換を行った（pywtパッケージ（バージョン0.4.0b0、https://pywavelets.readthedocs.io/）[36]、Morletマザーウェーブレット）。各参加者の平均パワーを26日から32日の帯域で算出し、各カテゴリの平均値と標準誤差を算出して比較のためにプロットした。

男女別の体温の平均と分散
3つの異なる時間状態（24時間、覚醒時、睡眠時）における各参加者の体温の平均と分散を、各時間状態にサブセットし、1時間ごとのローリング平均を生成し、平均または全体の分散のいずれかを計算することによって算出した。各カテゴリー（周期的女性、非周期的女性、非周期的男性）について、平均と標準偏差を計算し、statannot（バージョン0.2.3、https://pypi.org/project/statannotations/）pythonパッケージのadd_stat_annotation関数を用いて、9つの比較についてボンフェローニ補正を行ったMann-Whitney-Wilcoxon両側検定を用いて、グループ間の統計的有意性を計算した。

年齢ビンごとの平均気温
上記の個々に計算された平均体温を用いて、各年齢ビン群の平均と標準偏差を計算し、Mann-Whitney-Wilcoxon両側検定とBonferroni補正を用いて15の比較について比較した。

コーエンのd
3つのカテゴリー（周期的メス、非周期的メス、非周期的オス）の温度平均と分散の間の差の大きさを測定するために、pingouin（バージョン0.5.3, https://pingouin-stats.org/）ライブラリのcompute_effsize関数を用いてコーエンのd効果量[37]を計算した[38]。

変動係数（CV）
時間的変動を評価するための一般的な指標で、CVは分散の測定値であり、母集団の平均値に対する測定値の変動性を決定するもので、平均値に対する標準偏差の比である。

比例変動指数 (PV)
比例変動性（PV）指数は、測定値の平均値への依存や稀な事象に対する感度のようなCVの欠点のいくつかを除いて時間的変動を測定するために開発された指標であり、時系列における測定値のすべての可能な組み合わせ間の平均パーセント差として変動を定量化する[39,40,41,42]； PV = 2 [ ∑z(1 - (min(zi, zj)/max(zi,zj))]/(n(n - 1))、ここでn = 値の総数、z = 一対比較が計算される値のリスト、i と j = 2つの異なる値のインデックス。

連続視差指数 (D)
連続視差指数（D）は、時系列における連続した値の間の平均変化率を決定し[39]、時間における測定の順序を保つとともにCVの欠点を説明する； D = (1/(n - 1)) ∑i-1n-1 |ln (pi + 1 / pi)|、 n = 時系列の長さ、 pi = 時刻iにおける系列の値）。

累積エラー率
以前に説明されたように[16]，ランダム誤差が測定値と測定値の期待値との間の距離に等しいとすると，累積誤差は，期待値と比較したときに時間の経過とともに累積される誤差を表し，ここでは比較平均から1標準偏差（SD）より大きいと定義される．これは、無作為に計時された測定を1回だけ受けた個人が、比較対象の集団の平均値から1SD以上離れている可能性をシミュレートするために設計された。周期的雌、非周期的雌、非周期的雄の3群について累積静的誤差を評価するために、誤差はいくつかの時間にわたって計算された。各個体について、静的誤差は各時点の温度測定値（ti）から個体群の平均値（mp）を引き、個体群の平均標準偏差（sp）で割ることで計算される（SE = ((ti - mp)/sp) - 1). 各時点の個々の累積誤差は、現在の測定以前のすべての時点を単純に合計したものである。クラスカル・ワリス検定は、scipy（バージョン1.10.1, https://scipy.org/）パッケージstats.kruskal検定を用いて実施し、3群内の個体の最終累積和を比較した[34]。4つの異なる比較を考慮して、0.01を4で割って有意性の閾値にボンフェローニ補正を適用した。

データと資料の利用可能性
オーラ社のデータ利用方針では、第三者にデータを公開することを認めていない。そのため、本原稿に記載された知見の複製を希望される方は、対応する著者B.L.S.にご連絡ください。ソースコードの配布は国防総省によって制限されているため、共有することはできません。

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謝辞
著者らは、安全なデータ管理をサポートしてくれたSan Diego Supercomputer CenterのSherlockチーム、特にSandeep Chaudryに感謝する。また、Shakti DavisとNatalie Damasoのサポート、洞察、提案にも感謝する。

資金提供
この取り組みは、MTECの募集要項MTEC-20-12-Diagnostics-023および国防総省のUSAMRDC（#MTEC-20-12-COVID19-D.-023）により資金提供された。米国国防総省空軍科学研究局は、マサチューセッツ工科大学リンカーン研究所（MIT-LL、#FA8702-15-D-0001）、#StartSmall財団（#7029991）、およびOura Health Oy（#134650）を通じて、本研究にも資金を提供した。本書に含まれる見解および結論は著者らのものであり、明示的または黙示的にかかわらず、必ずしも米国政府の公式方針または支持を表すものと解釈されるべきではない。Lauryn R. Keeler BruceはNational Library of Medicine T15LM011271の助成を受けた。

著者情報
著者情報
Ashley E. MasonとBenjamin L. Smarrは同等に貢献した。

著者および所属
UC San Diego Health Department of Biomedical Informatics, University of California San Diego, San Diego, CA, USA

ローリン・キーラー・ブルース

Shu Chien-Gene Lay カリフォルニア大学サンディエゴ校バイオエンジニアリング学部、9500 Gilman Dr, , La Jolla, San Diego, CA, USA

パトリック・カスル & ベンジャミン・L・スマー

バイオインフォマティクス＆システムバイオロジー、カリフォルニア大学サンディエゴ校、カリフォルニア州サンディエゴ、USA

セヴリーン・ソルタニ

カリフォルニア大学サンディエゴ校電気・コンピューター工学科（米国カリフォルニア州ラホヤ

ヴァルン・K・ヴィスワナス

カリフォルニア大学サンフランシスコ校統合医療センター（米国カリフォルニア州サンフランシスコ市

ウェンディ・ハートゲンシス、フレデリック・M・ヘクト、アヌーシュカ・チョウダリー、クローディン・アングロ、リーナ・パンディヤ、アシュリー・E・メイソン

ニューヨーク市立大学ジックリン・スクール・オブ・ビジネス経営学部（米国ニューヨーク州ニューヨーク市

ステファン・ディルヒャート

ハルチュオル・データサイエンス・インスティテュート、カリフォルニア大学サンディエゴ校、カリフォルニア州サンディエゴ、米国

イルカイ・アルティンタス、アマナス・グプタ、ベンジャミン・L・スマー

サンディエゴ・スーパーコンピューター・センター、カリフォルニア大学サンディエゴ校、米国カリフォルニア州サンディエゴ

スバシス・ダスグプタ、イルカイ・アルティンタス、アマルナス・グプタ

貢献
研究の構想およびデザイン： LKB、PK、BLS。参加者の募集、ウェアラブルおよび調査データの収集： AEM、AC、CA、LP、BLS、FMH、STD。システム開発とデータ保存： SuD、IA。データクリーニング：データクリーニング：LKB、PK、SS、VKV。データ分析：データ解析：LKB、SS、BLS。原稿作成： LKB、BLS、AEM、WH、Std。原稿校閲・編集：共著者全員。

共著者
Benjamin L. Smarr宛。

倫理宣言
倫理承認と参加同意
カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）施設審査委員会（IRB、IRB# 20-30408）および米国国防総省（DOD）人間研究保護局（HRPO、HRPO# E01877.1a）は、すべての研究活動を承認し、すべての研究は関連ガイドラインおよび規制、ヘルシンキ宣言に従って実施された。参加者は全員、インフォームド・コンセントを得た。また、参加者への補償は行わなかった。

出版に関する同意
該当なし。

競合利益
A.E.M.およびB.L.S.は、Ouraring Inc.からコンサルティングのための金銭的報酬を受けている。B.L.S.はOuraring Inc.と金銭的利害関係がある。開示のある両著者（A.E.M.、B.L.S.）は、それぞれ開示された団体でのコンサルタント業務は、本原稿とは一切関係がないことを宣言する。残りの著者は、潜在的な利益相反と解釈されるような商業的または金銭的関係がない中で研究が行われたことを宣言する。

その他の情報
出版社ノート
シュプリンガー・ネイチャーは、出版された地図の管轄権の主張および所属機関に関して中立を保つ。

権利と許可
オープンアクセスこの記事は、クリエイティブ・コモンズ表示4.0国際ライセンスの下でライセンスされています。このライセンスは、原著者および出典に適切なクレジットを与え、クリエイティブ・コモンズ・ライセンスへのリンクを提供し、変更が加えられた場合にその旨を示す限り、いかなる媒体または形式においても、使用、共有、翻案、配布、複製を許可するものです。この記事に掲載されている画像やその他の第三者の素材は、その素材へのクレジット表記に別段の記載がない限り、記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれています。この記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれていない素材で、あなたの意図する利用が法的規制によって許可されていない場合、あるいは許可された利用を超える場合は、著作権者から直接許可を得る必要があります。このライセンスのコピーを閲覧するには、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。クリエイティブ・コモンズ・パブリック・ドメインの権利放棄（http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/）は、データへのクレジット表記に別段の記載がない限り、この記事で利用可能となったデータに適用されます。

転載と許可

この記事について
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この記事の引用
Bruce,L.K.、Kasl,P.、Soltani,S.他、ウェアラブルデバイスで記録された体温測定の生物学的性別による変動性。Biol Sex Differ 14, 76 (2023). https://doi.org/10.1186/s13293-023-00558-z

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受理
2023年5月15日

受理
2023年10月16日

発行
2023年11月01日

DOI
https://doi.org/10.1186/s13293-023-00558-z

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性差の生物学
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