タウオパチーや神経変性を悪化させるマイクロバイオームの乱れ

タウオパチーや神経変性を悪化させるマイクロバイオームの乱れ

https://gtc1.org/meddling-microbiome-worsens-tauopathy-and-neurodegeneration/

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微生物がタウオパチーや神経変性を悪化させる
2023.01.13
2023.01.13
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KONTEN PROMOSI

2023年1月13日

これは、腸内に生息する微生物、ApoE遺伝子型、およびタウを介した神経変性を添付する微生物ニキシングプロトコルを使用した検査によると、である。セントルイスのワシントン大学のデビッド・ホルツマンが率いる科学者たちは、無菌環境で育てたタウ遺伝子組み換えマウスは、微生物が豊富なマウスよりもタウの病理学的特徴が少なく、神経変性も少ないことを見出した。また、抗生物質を投与して腸内細菌を死滅させたところ、タウによる傷害を防ぐことができたが、これは男性のみであり、ApoE4よりもApoE3を発現している方がより効果的であった。科学者たちは、いくつかの腸内細菌によって作り出される短鎖脂肪酸を、自然免疫細胞によるサイトカイン製造と結びつけ、それが有害なグリア反応を刺激することを明らかにした。

そのため、このような弊害が生じることはありません。

「このように、腸内細菌叢を活用することで、ADや異なるタウパチーの専門的な進行を食い止め、遅らせる可能性にスポットライトを当て、若者の食習慣の潜在的な長期的結果に関する意識を高める」と、ニューヨークのワイルコーネル医科大学のターニャ・ジャインとユエミン・リ氏はサイエンスの論文に伴う論説に書いています。

タウとは別に、Aβやαシヌクレインなど、異なる神経変性犯は、腸の様々な細菌生息によって煽られると報告されています（2016年12月情報；2017年2月情報；2020年4月大会情報）。正確には、微生物がどのように心の病理を加速するように処理するかは完全には明らかにされていないはずですが、それでも、短鎖脂肪酸とともに微生物の代謝産物が、心内のグリアだけでなく末梢免疫細胞の状態にも効果的に影響することが研究で推奨されています（2015年6月情報）。

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最初の作成者Dong-Oh Web最適化と同僚は、これらの微生物-ミクログリア相互作用がタウオパシーのコンテキスト内でおそらく再生されるであろうか研究しました。以前、Holtzmanのグループは、ミクログリアがタウ病理に反応して神経細胞の大混乱を引き起こすことに中心的に関与していたこと、およびApoE4が問題を悪化させたことを発見しました（2017年9月の情報）。腸内マイクロバイオームからの警告がこのイメージに合致するかどうかを調べるため、研究者らは、P301S-tau/ApoE4トランスジェニック（TE4）マウスを、出産から無菌状態で飼育しました。驚くべきことに、腸内細菌のない生活は、タウの絡まりの負担を軽減し、TE4マウスを神経変性から守ることができた。しかし、40週齢のTE4マウスのウンコから腸内細菌を大量に摂取させた場合は、女性も男性も恩恵を受けることはなかった。

さらに、2週齢のマウスに1週間の抗生物質投与を行い、マイクロバイオームに過渡的に介入したところ、オスだけが恩恵を受け、P301S-tau/ApoE3ノックイン（TE3）オスはTE4オスよりさらに保護されていた。40週齢の時点で、彼らは未処置のコントロールに比べて、脳のタウ病理と神経変性が大幅に減少していた。また、ApoE遺伝子型にかかわらず、抗生物質は雌性マウスのタウ病変や神経変性を防ぐことはできなかった。注目すべきは、雌性マウスのマイクロバイオームが、雄性マウスのマイクロバイオームと全く異なることである。また、ApoEノックアウトマウス（TEKOマウス）は、タウの病態や神経変性から保護されていることが報告されている。

抗生物質がタウを撃退する TE3およびTE4雄マウスの海馬には、高リン酸化タウ（茶色）が詰まっていた（高）。抗生物質による治療は、TE3マウスではタウの負荷を劇的に減少させたが、TE4マウスではそれほどでもなかった（裏側）。ApoEを持たないタウマウスは、抗生物質治療の有無にかかわらず、ほとんど病理学的な変化は見られない（右）。[Seoら、Science、2023の提供]。

性交とApoE遺伝子型に基づくマイクロバイオームの影響の差は、グリアにまで及ぶのだろうか？研究チームは、単細胞RNA配列解析の結果、タウ病態に応答して、アストロサイトとミクログリアが拡大し、遺伝子発現プロファイルが劇的に変化することを発見した。TE3マウスの雄では、抗生物質による治療によってこの変化が抑えられたが、TE4マウスの雄や、両遺伝子型の雌では、この変化は見られなかった。この知見は、女性性交とApoE4遺伝子型のそれぞれがミクログリアにおける損傷反応を促進することを示したHoltzman研究室と別のチームによる以前の研究結果と一致します（2019年10月情報、2019年7月大会情報）。"抗生物質でマイクロバイオームを擾乱することも、性交とApoE遺伝子型のミクログリアに対する結果を打ち負かすには不十分かもしれません "と、Holtzmanは述べています。

その後、研究者たちは、抗生物質に対する反応を明らかにする可能性のあるマイクロバイオームからの警告を探した。このカクテルによる治療は、若い頃、微生物の腸を迅速に剥奪し、全く異なる補完は、成熟に再び成長した。40週齢の腸内には、ヘリコバクター、ルミノコッカス、ブチリコッカスの数が少なくなっていた。後者2つの属のメンバーは、短鎖脂肪酸（SCFA）を産生することが確認されている。その結果、抗生物質に反応して腸内のこれらの脂肪酸の濃度が低下したが、これは男性のみであった。未処置の雌は、未処置の雄よりも腸内のSCFAが少ないため、おそらく雌が抗生物質に反応しなかった理由を説明している。研究者らは、無菌環境で飼育したTE4雄マウスの飲用水に、酢酸、酪酸、プロピオン酸という微生物由来のSCFAカクテルを添加したところ、マウスにかなりのタウ病変とグリア症が発生することを発見した。

グリアはSCFA受容体を持たないのに、なぜSCFAに反応するのだろうか？研究者らは、SCFAが直接ではなく、SCFA受容体を持つ末梢免疫細胞（髄膜をパトロールする人たち）を介してグリアを活性化する可能性があると仮定した。この仮説を裏付けるように、抗生物質を投与した雄マウスでは、髄膜のγδT細胞と形質細胞様樹状細胞が減少していることが判明した。後者は体内で多くのインターフェロンを産生し、この炎症性分子が精神内の神経炎症を誘発することが分かっている、とホルツマン氏は言う。今回の発見は、髄膜のpDCによって作り出されるインターフェロンが、腸内の微生物と心の中のミクログリアとの間に病原性のハイパーリンクを提示するかもしれないということを物語っている。

マイクロバイオームとミクログリアの融合。腸内細菌（裏側）は、短鎖脂肪酸（SCFA）をはじめとする多くの代謝産物を産生する。これらは、末梢免疫細胞（心臓）と連携し、心の中のグリア運動に影響を与える（高）。[提供：Seo et al., Science, 2023.].

ドイツのフライブルク大学のダニエル・アーニーは、SCFAが末梢免疫細胞を活性化することによってミクログリアを直接的に作り変えることはないかもしれないが、直接的な経路がさらに存在することを明らかにした。以前、Ernyは、微生物のSCFAである酢酸がCNSに入り、そこで素早くミクログリアに取り込まれることを報告した（Ernyら、2021年）。彼は、酢酸が5xFADマウスのAβ蓄積を悪化させる一方で、健全なマウスでは正しいミクログリアの成熟とホメオスタシスにさらに重要であることを発見したのである。注目すべきは、SCFAは、多数の硬化症に対応する、異なる病気設定において抗炎症性であり得ることである（Melbyeら、2019年）。"SCFAの機能は、ウェルビーイングと病気のコンテキストに依存しています。"とErnyは述べています。

Ernyにとって、論文からの非常に強力なメッセージは、ADの2つの特徴的な病態-アミロイドプラークと現在の神経原線維変化-が、ミクログリアを通じてマイクロバイオームによって等しく悪化させられるということです。

レキシントンのケンタッキー大学のスティーブン・エスタスとダイアナ・ザジャックは、SCFAはまた、例えば、アミロイド除去酵素の範囲を弱めることによって、心内のミクログリアとは独立して作用することができると有名です（ハラックら、2017）-Jessica Shugart

情報引用
腸内細菌はパーキンソン病を引き起こすのか？2016年12月2日
腸内微生物がマウスのAβ病態に卵をつける 2017年2月14日
住み込みで働く」。腸内細菌はグリアやAβを支配しているのか？2020年4月16日
ヘイル＆ハーティになるために、心のミクログリアは健全な腸を欲している 2015/6/ 5
ApoE4は最初から最後まで、すべての問題のタウを悪化させる 2017/ 9/20
タウオパシーでは、ApoEがミクログリアを通じて神経細胞を破壊する 2019年10月17日
わざわざ性交？少年と女性のミクログリアが別の方法で返信 2019年7月2日
論文の引用
Erny D、Dokalis N、Mezö C、Castoldi A、Mossad O、Staszewski O、Frosch M、Villa M、Fuchs V、Mayer A、Neuber J、Sosat J、Tholen S、Schilling O、Vlachos A、Clean T、Gomez de Agüero M、Macpherson AJ、Pearce EJ、Prinz M.
微生物叢由来の酢酸は、健康と病気を通して、心の自然免疫系の代謝的健康を可能にする。
セル・メタブ。2021年11月2日;33（11）：2260-2276.e7。
PubMed。
メルバイP、オルソンA、ハンセンTH、ソーンデルガードHB、バンオトゥライA。
短鎖脂肪酸と腸内細菌叢は、硬化症の数で。
Acta Neurol Scand. 2019 Mar;139(3):208-219. Epub 2018 Dec 3
PubMed.
Harach T、Marungruang N、Duthilleul N、Cheatham V、Mc Coy KD、Frisoni G、Neher JJ、Fåk F、Jucker M、Lasser T、Bolmont T.
APPPS1トランスジェニックマウスにおける腸内細菌叢の非存在下でのAβアミロイド病理のディスカウント。
サイ・レップ. 2017 Feb 8;7:41802.
PubMed.
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ソースリンク
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ソース
腸内細菌は心の健康に影響を与える、マウス研究
dalam "News1"
アルツハイマー病や神経変性疾患の新たな治療法を示唆する知見 - ScienceDaily Japan
ニュース1
プロテオバクテリアによる腸内コロニー形成がマウスのコカインに対する神経行動反応を調節する
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