オメガ6脂肪酸バイオマーカーと2型糖尿病の発症：20の前向きコホート研究による成人39 740人の個人レベルデータのプール解析

哉百名


オメガ6脂肪酸バイオマーカーと2型糖尿病の発症：20の前向きコホート研究による成人39 740人の個人レベルデータのプール解析

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6029721/


Jason H Y Wu, PhD, Matti Marklund, PhD, [...], and for Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) Fatty Acids and Outcomes Research Consortium (FORCE)
追加記事情報
関連データ
補足資料
概要
背景
オメガ6系多価不飽和脂肪酸（PUFA）の代謝効果については依然として議論があり、2型糖尿病の一次予防における役割の可能性については、ほとんど証拠がない。我々は、リノール酸およびアラキドン酸のバイオマーカーと2型糖尿病の発症との関連を評価することを目的とした。
方法
リノール酸とその代謝物であるアラキドン酸のバイオマーカーと2型糖尿病の発症について、新たに調和された個人レベルの解析を行い、プール解析を行った。1970年から2010年の間にバイオマーカーが採取された10カ国（アイスランド、オランダ、米国、台湾、英国、ドイツ、フィンランド、オーストラリア、スウェーデン、フランス）の20の前向きコホート研究のデータを分析した。解析に含まれる参加者は、18歳以上で、ベースライン時にリノール酸およびアラキドン酸のバイオマーカーのデータが入手可能であった。ベースライン時に2型糖尿病がある参加者は除外した。主要評価項目は、オメガ6 PUFAバイオマーカーと2型糖尿病の発症との関連である。曝露、共変量、効果修飾因子、解析について事前に指定した解析計画を用いて、コホートと脂質コンパートメントごとに2型糖尿病の相対リスクを前向きに評価し、その結果を逆変量重み付けメタ解析でプールした。
所見
参加者は、年齢（コホート平均値の範囲）49～76歳、BMI（コホート平均値の範囲）23・3～28・4kg/m2で、ベースライン時に2型糖尿病でなかった成人39 740人。366,073人年の追跡期間中に、4347例の2型糖尿病の罹患を確認した。多変量調整プール解析では、全脂肪酸に占めるリノール酸バイオマーカーの割合が高いほど、全体として2型糖尿病のリスクが低いことと関連した（五分位範囲ごとのリスク比［RR］0・65、95％CI 0・60～0・72、p<0・0001；I2=53～9％、pheterogeneity=0～002）。リノール酸バイオマーカーと2型糖尿病との関連は、リン脂質、血漿、コレステロールエステル、脂肪組織などの異なる脂質コンパートメントにおいて概ね同様であった。アラキドン酸バイオマーカーのレベルは、全体として2型糖尿病リスクと有意な関連はなかった（五分位範囲ごとのRR 0∙96, 95% CI 0∙88-1∙05; p=0∙38; I2=63-0%, pheterogeneity<0-0001）．リノール酸およびアラキドン酸バイオマーカーと2型糖尿病リスクとの関連は、事前に規定した異質性の潜在的原因（年齢、BMI、性別、人種、アスピリン使用、オメガ3 PUFAレベル、FADS遺伝子の変異体、すべてpheterogeneity≥0・13）によって有意に変化しなかった。
解釈
リノール酸は2型糖尿病の予防に長期的に有効であり、アラキドン酸は有害でないことを示唆する知見が得られました。
資金調達について
出資者は別表の通りです。
はじめに
オメガ6系多価不飽和脂肪酸（PUFA）、特にオメガ6系PUFAの代表格であるリノール酸の健康への影響については、依然として議論の余地がある1、2。米国心臓協会や米国人のための食事ガイドライン3、4などの主要ガイドラインでは、主に植物油由来のリノール酸からエネルギーの5～10%を摂取することが推奨されています。しかし、一部の研究者は、リノール酸がオメガ3系PUFAと競合するため、あるいはその代謝物であるアラキドン酸が有害である可能性があると仮説を立てています5,6。こうした懸念を受けて、フランスの国のガイドライン7では、リノール酸の摂取量をエネルギーの4％以下に制限することが推奨されています。
オメガ6系PUFAの心血管系への影響については多くの研究4,8で検討されているが、2型糖尿病など他の主要な転帰への影響についてはあまり知られていない。無作為化比較給餌試験のメタアナリシス9では、PUFA（主にリノール酸）の総摂取が、血糖値とインスリン抵抗性の両方を改善することが示されました。しかし、このような短期的な効果が2型糖尿病の一次予防につながるかどうかは、依然として不明である。リノール酸と2型糖尿病の発症に関する縦断的研究10は、ほとんどが自己申告による食事摂取量の推定に頼っており、想起の誤りや偏りに影響される可能性がある。リノール酸はヒトで合成できないため、リノール酸のバイオマーカー測定は、記憶エラー、回想バイアス、食品データベースの不正確さのない客観的な評価を提供できる11。しかし、リノール酸やアラキドン酸のバイオマーカーと2型糖尿病との関連を評価した前向き研究10はほんの一握りで、その結果、出版バイアスや人口統計学的、医学的、遺伝的特性による相互作用を評価する力が十分でない可能性があります。このように、リノール酸およびその代謝物であるアラキドン酸を含むオメガ6系PUFAが2型糖尿病に及ぼす潜在的な影響は未解決のままであり、臨床、科学、公衆衛生上、非常に重要である。これらの疑問を解決するために、我々はFatty Acids and Outcomes Research Consortiumにおいて、新たに調和された個人レベルのデータのプール解析を行った13。我々の主要目的は、リノール酸およびアラキドン酸バイオマーカーと2型糖尿病の発症との関連を評価し、さらにこれらの関連を修正する可能性のある要因を評価することであった。我々は、リノール酸バイオマーカーのレベルは、アラキドン酸バイオマーカーではなく、2型糖尿病リスクと逆相関することを仮定した。
研究方法
研究対象者
今回のプール解析では、リノール酸およびアラキドン酸の循環または組織バイオマーカーと2型糖尿病の発症率を評価した前向きコホート研究を特定した。研究の特定は、専門家への問い合わせ、過去の原著論文やシステマティックレビューの参考文献リストの手動検索、MEDLINEの創刊から2016年2月10日までのオンライン検索で、検索語「オメガ6」「リノール酸」「アラキドン酸」「糖尿病」「コホート研究」「前向き研究」「ネステッドケースコントロール試験」を用いて行った。
解析の対象となった参加者は、18歳以上で、ベースライン時にリノール酸およびアラキドン酸のバイオマーカーのデータが入手可能であった。ベースライン時に2型糖尿病がある参加者は除外した。各コホートは、各機関の機関審査委員会の承認を得ており、すべての参加者から書面による同意を得ました。
統一された解析プロトコル
標準化された解析プロトコルが作成され、参加した各コホートの研究者に提供された。異質性を低減するため、解析計画には、集団の組み入れ、暴露、共変量、効果修飾因子、結果、解析に関する調和した仕様、および結果をプールするための方法の仕様が含まれていた。各研究者は、各コホートの個人レベルのデータを分析し、あらかじめ指定された標準化された電子フォームを用いて結果を提供し、プールのためにJHYWに送信された。
手順
脂肪酸量は、各試験において様々な脂質区画で評価し、総脂肪酸に占める割合で表した（付録）。
2型糖尿病の発症は、空腹時グルコース濃度126mg/dL（7-0mmol/L）以上、2時間後経口ブドウ糖負荷試験で測定したグルコース濃度200mg/dL（11-1mmol/L）以上、インスリンまたは経口血糖降下薬の新規使用、空腹時または非空腹時HBA1c濃度6・5％以上、一部のコホートにおける医師の自己申告診断（付録）のいずれかを先に満たしたものとした（参考）。
生物学的興味と2型糖尿病リスクとの確立された関連に基づき、事前に規定した共変量は、年齢、性別、人種、該当する場合は患者の募集部位、BMI、教育、喫煙、身体活動、アルコール摂取、冠動脈心疾患の有病、高血圧治療、高コレステロール血症治療、バイオマーカーのオメガ3 PUFA濃度（付録）。カテゴリー共変量が欠落している参加者は、欠落している指標カテゴリーを介して含めた。
多重検定の懸念を最小限にするため、人口統計学的、身体測定学的、生物学的重要性に基づいて、異質性の潜在的原因をすべて事前に特定した。コホート特有の分析は、年齢、性別、人種、BMI、長鎖オメガ3 PUFAバイオマーカー濃度、アスピリンの使用（アラキドン酸由来の炎症解消物質の形成を促進する可能性がある）、オメガ6 PUFA濃度と最も強く関連する脂肪酸デサチュラーゼ（FADS）遺伝子における共通の遺伝子変異（すなわちFADS1［一塩基多型rs174547］）、で層別した（付録）14．
コホート解析
タイムトゥーイベントのデータを持つ前向きコホートでは、Cox比例ハザードを用いてハザード比（HR）およびSEを算出した。参加者は、脂肪酸測定時から2型糖尿病の診断時、死亡時、または追跡調査終了時の打ち切りまで追跡調査された15。タイムトゥーイベントのデータがない前向きケースコホート16および前向きケースコントロール研究17については、ロジスティック回帰（ケースコホート研究では重み付け）を用いて、2型糖尿病発症のオッズ比（OR）およびSEを算出した。すべての解析でロバストSEを使用した。
不顕性疾患の有病による逆因果の可能性を低減するため、各コホートにおいて、追跡期間中の最初の2年間に診断された症例を除外して感度分析を行った。脂肪酸レベルの経時的変化による曝露の誤分類を最小限に抑えるため、各コホートにおいて、最初の6年間の追跡調査後に参加者を打ち切る感度分析も行った。
データプールとメタアナリシス
HRとORを相対リスク（RR）の近似値として使用し、逆分散重み付けメタアナリシスによりデータをプールして要約結果を作成した。脂肪酸は、異なる方法で異なる脂質コンパートメント（リン脂質、血漿、コレステロールエステル、脂肪組織）で測定されたため、プールしやすいように、リノール酸とアラキドン酸は研究固有の五分位範囲間（第一五分位の中間点間の距離）ごとに連続して評価した。各脂質コンパートメントについて、また全研究について別々に結果をプールした。複数の測定項目がある研究では、長期摂取を最もよく反映するバイオマーカーに基づき、プールされた分析結果全体に優先順位をつけた：脂肪組織、赤血球リン脂質、血漿リン脂質、総血漿または血清、コレステロールエステル12。
また、各区画では、制限付き三次スプラインを用いて脂肪酸五分位の結果をモデル化した多変量逆変量重み付けメタ回帰により、潜在的な非線形関係を評価した19、20。異質性は、I2統計量を用いて評価した。事前に指定したサブグループ間の差の統計的有意性は、逆変量重み付けメタ回帰を使用して評価した。STATA（バージョン13.1）を使用し、すべてのメタ解析に0-05の両側αレベルを使用した。
資金提供者の役割
本研究の資金提供者は、研究デザイン、データ収集、データ解析、報告書の執筆、出版への投稿の決定には一切関与していない。対応する著者は、すべてのデータへの完全なアクセス権を持っていた。論文投稿の決定については、すべての著者が最終的な責任を負っている。
結果
特定された26件の研究のうち20件（77％）が、2016年2月までに参加に同意した。全体として、10カ国（米国、アイスランド、オランダ、ドイツ、フィンランド、英国、スウェーデン、フランス、オーストラリア、台湾）の20コホートからの39 740人の成人を解析に含めた。連続共変量が欠落している参加者は除外した（個々の共変量の最大除外率は3～3％）。分析対象は、17の前向きコホート研究、2つの前向きケースコホート研究、1つのネステッドケースコントロールコホート研究であった。表1は、研究および参加者のベースライン特性を示している。コホートの平均年齢（49-76歳）およびBMI（23-3-28-4kg/m2）の範囲は広かった。コホート内では、さらに広い年齢範囲とBMIの範囲が表現されていた（付録）。参加者の多くはヨーロッパ系であったが、いくつかのコホートでは10％を超えるアフリカ系（Insulin Resistance Atherosclerosis Study [IRAS; 24-5%], Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis [MESA; 23-9％］、Cardiovascular Health Study［11-1％］）、アジア系（Chin-Shan Community Cardiovascular Cohort Study［100％］、MESA［25-6％］）、ヒスパニック系（IRAS［33-2％］、MESA［22-2％］）（付録））。
表1
リノール酸およびアラキドン酸のバイオマーカー測定と2型糖尿病発症のフォローアップデータを有する20の研究によるベースラインコホート特性
脂肪酸バイオマーカーは、リン脂質（14コホート）、全血漿または血清（6コホート）、コレステロールエステル（4コホート）、脂肪組織（1コホート）で測定され、6コホートでは、2つ以上の脂質コンパートメントで測定されていた。Uppsala Longitudinal Study of Adult Men-50 (1970-73) cohortを除き、ベースラインの血液は1987-89年と2002-06年の間にサンプリングされた。すべての研究で脂肪酸バイオマーカーの測定にガスクロマトグラフィーが使用され、アッセイ間の変動係数は15％以下であった（付録）。各コホートの総脂肪酸に占めるリノール酸の割合の中央値は、赤血球リン脂質で8～3％、血漿コレステロールエステルで54～5％であった（添付資料）。総脂肪酸中のアラキドン酸の割合の中央値は、脂肪組織で0～3％、赤血球リン脂質で17～0％の範囲であった（付記）。複数の指標を含む6つの研究の脂質コンパートメント間のスピアマン相関は、リノール酸で0-38から0-84、アラキドン酸で0-48から0-92の範囲だった（付録）。
366073人年の間に、4347人の参加者が2型糖尿病を発症した（付録）。プール解析において、リノール酸値は2型糖尿病の発症と逆相関し、五分位範囲ごとの連続解析（固定効果RR 0-65, 95% CI 0-60-0-72, p<0-0001）およびカテゴリー解析（五分位5対五分位1; 0-57, 0-51-0-64, p<0-0001; 表2）ではリスクが低下した。脂肪組織では統計的に有意ではなかったが、1つの研究のみがデータを提供していた（738人中99人の発症例）。プール解析全体の異質性は中程度であった（連続解析ではI2=53-9%、カテゴリー解析では46-3%；表2）。
図1
リノール酸バイオマーカーの五分位範囲に応じた2型糖尿病のプール相対リスク（脂質コンパートメントごと
表2
リノール酸およびアラキドン酸バイオマーカーのレベルによる2型糖尿病の相対リスクのプール値。
アラキドン酸バイオマーカーは、全体として2型糖尿病の発症とは関連していなかった（五分位範囲ごとのRR 0-96、95％CI 0-88-1-05、p=0-38；表1、図2）。別々の脂質コンパートメントにおけるアラキドン酸バイオマーカー濃度は、2型糖尿病と関連しなかったが、全血漿は例外で、逆相関が確認された（RR per inter-quintile range 0-73, 95% CI 0-62-0-86, p=0-0003; 2=63∙8%; table 1, figure 2)。
図2
アラキドン酸バイオマーカーの五分位範囲*に応じた2型糖尿病のプール相対リスク（脂質コンパートメントごと
リノール酸バイオマーカーの五分位値ごとのカテゴリー分析では、リノール酸バイオマーカーの高い五分位値（2-5）の参加者は、低い五分位値の参加者に比べてリスクが有意に低いことが示された（図3）。さらに、リノール酸バイオマーカーと2型糖尿病との間の用量反応関係は単調であるように見えた（付録）。
図3
リノール酸およびアラキドン酸バイオマーカーの5分位ごとの2型糖尿病のプーリング相対リスク
各脂質コンパートメントにおける制限付き三次スプライン回帰分析では、コレステロールエステルまたは総血漿中のリノール酸バイオマーカーと2型糖尿病発症との関係において、非線形の証拠はほとんど認められなかった（各pnon-linearity≧0-4；plinearity<0-001；付記）。赤血球リン脂質（pnon-linearity=0-005）および血漿リン脂質（pnon-linearity=0-03；付録）では、潜在的に非線形の関連が確認され、各関連におけるリスクは当初急降下し、非常に高いレベルでプラトー（しかし有意に上昇しない）となった。アラキドン酸については、全血漿中のバイオマーカー濃度が低リスクと関連しており（直線性＜0-001）、いずれの区画においても非線形な関連性を示す証拠はほとんどなかった（非直線性≧0-47；付記）。リン脂質中のアラキドン酸バイオマーカーレベル全体は2型糖尿病と関連しなかったが（表2、図2）、赤血球リン脂質（plinearity=0-001）と血漿リン脂質（plinearity=0-03）を別々に評価する探索的制限三乗スプライン分析により、2型糖尿病との分岐した線形関連性が示された（付記）。
リノール酸およびアラキドン酸バイオマーカーと2型糖尿病発症との関連は，事前に規定した潜在的な異質性の原因（それぞれpheterogeneity≧0-13；付録）によって有意な差はなかった。遺伝子データが入手可能な12コホートにおいて、FADS遺伝子の遺伝子変異は、リノール酸またはアラキドン酸バイオマーカー値と2型糖尿病発症との関連に有意な相互作用を示さなかった（pinteraction≧0-47、付録）。
メイン解析と比較して、リノール酸およびアラキドン酸バイオマーカーについては、最初の2年間の追跡調査で確認された2型糖尿病症例を除外し、ベースラインから6年後に追跡調査を打ち切った後も同様の結果が観察された（付記）。
考察
10カ国20件の前向き研究のコンソーシアムにおいて、リノール酸のバイオマーカー値は2型糖尿病の発症と逆相関し、アラキドン酸バイオマーカーの値は2型糖尿病と関連しなかった。リノール酸バイオマーカーと2型糖尿病との関連は非常に大きく、カテゴリー分析では、リノール酸レベルが高いほど2型糖尿病の相対リスクが五分位で43％低いことが示された。我々の知る限り、これは、複数の脂質コンパートメントを含む、オメガ6 PUFAと2型糖尿病に関する最大かつ最も詳細なバイオマーカー評価である。コホートの広さと範囲にもかかわらず、年齢、BMI、性別、人種、オメガ3 PUFAレベル、アスピリンの使用、FADSをコードする遺伝子の変異による関連性の違いはないようであった。
102のランダム化比較給餌試験のメタアナリシス9では、食事性PUFA（主にリノール酸）は、炭水化物、飽和脂肪、そしていくつかのエンドポイントでは一価不飽和脂肪と比較して、血糖値、インスリン抵抗性およびインスリン分泌能を改善しました。他のランダム化比較試験22では、リノール酸を多く含む植物油は、炎症、内臓脂肪沈着、肝脂肪症のマーカーを減少させた。食事からのリノール酸摂取量は、循環および組織のリノール酸レベルと相関しているため12、今回のバイオマーカーに基づく結果は、これまでの結果を拡張し、リノール酸が2型糖尿病の発症予防に長期的に役立つ可能性があるという証拠を提供し、リノール酸の多い植物油の食事摂取量を増やすという臨床推奨を支持しています。また、これらの脂肪酸バイオマーカーに対する他の影響（例えば、薬理学的な影響）の潜在的な影響と臨床効果を確立し、2型糖尿病リスクに対するこれらの脂肪酸バイオマーカーの下流の生物学的媒介経路を特定し、これらの下流の生物学的媒介経路に対する新しい影響（例えば、薬理学やライフスタイル）の可能性を検討する今後の研究の必要性を支持している。メンデルランダム化試験23 では、脂肪酸濃度に影響を与える一般的な遺伝子変異と2型糖尿病との関連も評価すべきである。
血中コレステロール値やグルコース-インスリンのホメオスタシスに対するPUFAの利点が確立されているにもかかわらず、9 一部の科学者はオメガ6 PUFAが健康に有害であると主張している24。主な有害性の説は、リノール酸のアラキドン酸への変換に関連しており、これは炎症促進、グルコース代謝、体重調節、食行動に潜在的に有害と考えられてきた6。しかし、複数の研究により、食事のリノール酸およびアラキドン酸の変動は、循環アラキドン酸レベルにほとんど影響を及ぼさず、代謝物の内因性調節が密接であることが示されている25。さらに、アラキドン酸には炎症を活発に解決する重要な代謝物があり26、試験の系統的レビューではリノール酸摂取による炎症促進作用は確認されていない27。実際に、系統的レビュー8ではアラキドン酸のバイオマーカーレベルが高いと、冠動脈心疾患の発生率が低いことが示されている。アラキドン酸が2型糖尿病の発症に寄与することを示唆する証拠は見つかりませんでした。代謝リスク因子に関するこれまでの実験的および介入的研究の結果と合わせて、今回の結果は、高レベルの食事性オメガ6 PUFAが有害であることを示唆するものではありません。さらに、オメガ3およびオメガ6 PUFAは競合すると仮定されてきたが、この大規模で検出力のあるコンソーシアム解析において、生理学的に関連する相互作用の証拠は確認されなかった。
我々の原稿作成中に発表された2016年のEuropean Prospective Investigation into Cancer（EPIC）コホートのネステッドケースコホート解析28では、血漿リン脂質リノール酸と2型糖尿病の逆相関（SD増加あたりのHR 0-80、95％CI 0-77-0-83）が認められ、アラキドン酸と2型糖尿病には有意な関連は見られなかった（HR 1-02, 0-98-1-06 ）。我々の研究結果は、この報告と一致しており、複数の脂質コンパートメントからのデータを使用し、FADSをコードする遺伝子の変異を含む潜在的な効果修飾の詳細な評価を含む、世界的な視点が含まれています。また、本研究では、脂肪酸バイオマーカーを測定し、2型糖尿病の発症を評価した利用可能なコホートのほとんどを対象としたため、個々のコホート報告と比較して、偶然の発見や出版バイアスの可能性を著しく減少させることができたと言える。EPIC-InterActをプール解析に含めても、本研究の結論に影響を与えることはないだろう。
脂質コンパートメント間の脂肪酸機能の違いが健康にどのように関係するかについては、ほとんど知られていない。我々の解析は、異なる脂質コンパートメントにおけるオメガ6 PUFAと2型糖尿病との間の用量反応関係の新しい評価を提供した。リノール酸バイオマーカーについては、すべてのコンパートメント（1つの研究でのみ評価された脂肪組織を除く）で、2型糖尿病との有意な線形逆相関が示され、単一のコンパートメントの優位性よりもリノール酸のクラス効果を示唆していた。探索的解析では、リノール酸と2型糖尿病との間の予防的関連は、コレステロールエステルおよび血漿全体では直線的であるが、リン脂質では非直線的であり、非常に高いレベルで効果がプラトーするように見えた。この矛盾の生物学的および臨床的な関連性については、さらなる調査が必要である。また、リノール酸摂取の幅広いマーカーと、異なる脂質コンパートメントにおけるバイオマーカー濃度との間の用量反応関係を明らかにする研究も必要である。アラキドン酸バイオマーカーについては、どの脂質コンパートメントでも非線形性を示す証拠はほとんどなかった。セミパラメトリック解析で確認された赤血球リン脂質と血漿リン脂質とアラキドン酸の相反する関連性については、さらなる検討が必要である。これらの結果は、これら2つのコンパートメントのアラキドン酸濃度が高い相関を持ち、容易に相互交換することが知られていることから偶然によるものかもしれない29。この示唆と一致して、EPICコホート28では血漿リン脂質のアラキドン酸レベルは2型糖尿病と関連がなかった。血漿中のアラキドン酸と2型糖尿病の発症との間に予防的な関連があるという、6つのコホートにおける知見に基づく我々の新しい発見は、さらに検討されるべきである。
我々の調査には重要な強みがある。我々は前向きコホートを対象としたため、選択バイアスの可能性を最小化することができた。バイオマーカーの使用により、自己申告による摂取量に関連する想起バイアスを回避し、リノール酸およびアラキドン酸レベルを客観的に評価することができた。20のコホート間の共同研究により、単一の研究ではコスト的に不可能な複数の脂質コンパートメントを同時に調査することができた。調和された定義済みの解析プロトコルは、曝露、結果、共変量、統計モデリングを標準化し、ポストホックドリブンな報告や研究間の異質性を低減した。事前に規定された解析計画および26のグローバルコホートのうち20（77％）を組み込んだことにより、出版バイアスを大幅に低減した。参加者とイベントの数が多いため、効果修飾を調べるための統計的検出力が高まった。感度分析でも結果は一貫しており、所見の頑健性と基礎となるモデルの仮定に対する信頼性が高まった。多様な人口統計学的、ライフスタイル、食生活の特徴を持つ複数のコホートと国家を含めることで、一般化可能性が高まった。
本研究には限界もある。脂肪組織に関するデータが少なく、2型糖尿病との関連性を評価するための検出力と精度が低い。複数の人種や民族が含まれていたが、参加者の多くはヨーロッパ系であり、リノール酸バイオマーカーの中心リスク推定値は各群で保護的であったものの、他の民族の違いに関しては統計的検出力が低かった。脂肪酸バイオマーカーのレベルはベースラインで評価され、経時的な変化は帰無仮説に向かって所見を減衰させるため、真の関連性の大きさを過小評価することになる。リノール酸バイオマーカーは食事からの摂取量や代謝などの他の要因を反映するため、2型糖尿病リスクの差が完全に食事からのリノール酸に起因すると解釈すべきではない。特に、パルミチン酸のような飽和脂肪酸は、実験的な研究で糖尿病誘発作用が示されている。この結果は、1型糖尿病ではなく、2型糖尿病の発症率に関連するものである。他の脂肪酸バイオマーカーを含む未測定または不正確な測定共変量による交絡の残存を完全に排除することはできない。しかし、リノール酸バイオマーカーと2型糖尿病発症率との間に観察された関連性の大きさ、バイオマーカー領域間の一貫性、多様な基礎特性を持つ集団の参加、危険因子の介入試験から支持される生物学的妥当性から、今回の結果は統計的偶然や制御不能な交絡のみによるものではないと考えられる。
結論として、20の前向きコホートによるこの国際共同研究は、主要な食事性オメガ6系PUFAであるリノール酸のバイオマーカーレベルが2型糖尿病の発症リスクと逆相関することを示したが、アラキドン酸のレベルは糖尿病のリスクと有意な関連はなかった。


文脈の中の研究
この研究以前のエビデンス
創刊から2016年2月10日までのMEDLINEを、検索語「omega-6」「リノール酸」「アラキドン酸」「糖尿病」「コホート研究」「前向き研究」「ネステッドケースコントロール研究」で検索し、英語で発表された論文を対象としました。リノール酸（主な食事性オメガ6系不飽和脂肪）とその下流代謝物であるアラキドン酸と2型糖尿病発症リスクとの関連を評価する前向き観察研究を特定するため、過去の原著論文の文献リストおよびシステマティックレビューを検索し、専門家に問い合わせた。リノール酸およびアラキドン酸のバイオマーカーと2型糖尿病との関連を検討した先行研究はほとんどなく、そのほとんどが自己申告によるアンケートから推定した摂取量に頼っており、そのエビデンスは弱いと考えられている。リノール酸やアラキドン酸のバイオマーカーは、想起バイアスのない客観的な曝露評価を提供するが、リノール酸やアラキドン酸のバイオマーカーと2型糖尿病との関連を評価した前向き研究はごくわずかであり、出版バイアスや集団特性による相互作用を評価するには不十分である可能性がある。
本試験の付加価値
我々は、リノール酸およびアラキドン酸のバイオマーカーのレベルと2型糖尿病の発症リスクとの関連を評価するために、20の前向きコホート研究からの個人レベルのデータを新たに調和した解析を行った。ベースライン時に2型糖尿病でなかった39000人以上の成人の366703人年の追跡調査データから、バイオマーカーのリノール酸レベルと2型糖尿病発症率との間に線形逆相関が示され、異なる脂質領域で同様の結果が得られた。逆に、バイオマーカーであるアラキドン酸のレベル全体では、2型糖尿病との有意な関連は認められませんでした。我々の知る限り、これはオメガ6系多価不飽和脂肪酸の客観的バイオマーカーと2型糖尿病の発症率に関する最大かつ最も詳細な評価である。コホートの幅と範囲が広いため、異質性をさらに評価することができた。20のコホートの多様性にもかかわらず、年齢、BMI、性別、人種、オメガ3多価不飽和脂肪酸レベル、アスピリンの使用、脂肪酸デサチュラーゼをコードする遺伝子の変異によって関連性が異なることを示す証拠はなかった。
利用可能なすべてのエビデンスの意味するもの
2型糖尿病の有病率は世界中で急速に増加しており、この病気の予防のために食事やその他の修正可能な危険因子を特定することは、臨床的、科学的、公衆衛生的に重要であると言えます。いくつかの食事療法のガイドラインでは、血中コレステロール値を改善し、心血管リスクを低減するためにリノール酸の摂取量を増やすことが推奨されています。我々の分析は、in-vitro実験や代謝リスク因子への短期介入と組み合わせることで、リノール酸が健康な集団における2型糖尿病の予防にさらなる役割を持つことを示唆する新規の知見を提供します。さらに、我々の発見は、アラキドン酸の潜在的な有害作用に関する懸念を裏付けるものではありません。これらの知見と一致して、最近のシステマティックレビューでは、バイオマーカーのアラキドン酸のレベルは、冠動脈性心疾患の低い発症率と関連していることが判明しました。
補足資料
補足説明
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謝辞
コホート固有の資金提供については、付録で概説している。ユニリーバは、Tufts University（米国マサチューセッツ州）に対して、この解析を一部支援するための制限付き助成金（「CHARGE-consortiumにおける循環多価不飽和脂肪酸の心臓代謝の健康への関連性に関する疫学研究」）を提供した。
脚注
投稿者
本研究のコンセプトとデザインはすべての著者が考案した。JW、MM、FI、NT、AVAK、JdG、XZ、W-SY、MCdOO、JK、WQ、JKV、JKB、T-AC、ML、AVS、KRはデータ分析を行った。データの解釈は全著者が行った。JW、MM、RM、FI、RL、DMが本論文の第1稿を執筆した。すべての著者がレビューと編集を行った。
利益宣言
JHYWは、この研究のためにユニリーバから研究助成を受けた。
LCDGは、ライフサイエンス研究機構からアドホック・コンサルティング・フィーを受け取った。CHは、ノバルティス社から学会参加費を受け取った。
JMGは、食事および循環脂肪酸と心代謝疾患に関する疫学的研究のために、ユニリーバから資金提供を受けた。
RMは、この研究のためにユニリーバから研究助成を受けた。DMは、Life Sciences Research Organization、AstraZeneca、Boston Heart Diagnostics、Global Organization for EPA and DHA Omega-3、DSM、Nutrition Impact、the Haas Avocado Board、Pollock Communicationsからアドホック謝礼とコンサルティング料、UpToDateから章使用料を受けている。他のすべての著者は、競合する利害関係がないことを宣言している。
付録はオンラインを参照
記事情報
Lancet Diabetes Endocrinol. 著者原稿；PMC 2018 Jul 3で入手可能。
最終編集版として出版された。
Lancet Diabetes Endocrinol（ランセット糖尿病内分泌学）。2017 Dec; 5(12): 965-974.
オンライン公開 2017 Oct 12. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30307-8
pmcid: pmc6029721
NIHMSID: NIHMS975449
PMID:29032079
Jason H Y Wu, PhD, Matti Marklund, PhD, Fumiaki Imamura, PhD, Nathan Tintle, PhD, Andres V Ardisson Korat, MSc, Janette de Goede, PhD, Xia Zhou, MD, Wei-Sin Yang, BSc, Marcia C de Oliveira Otto, PhD, Janine Kröger, DrPH, Waqas Qureshi, MD, Jyrki K Virtanen, PhD, Julie K Bassett, PhD, Alexis C Frazier-Wood, PhD, Maria Lankinen, PhD, レイチェル・A・マーフィー（PhD）、カリーナ・ラジャオベリーナ（PhD）、リアナ・C・デル・ゴッボ（PhD）、ニタ・G・フォロウヒ（FFPHM）、ロバート・ルーベン（BSC）、ケイティ・コー（FRCP）、ニック・ウェアハム（FRCP）、アーニャ・カルスビーク。ジェナ・ヴィーンストラ、ジュフア・ルオ、PhD、フランク・B・フー、MD、フン・ジュ・リン、MD、デヴィッド・S・シスコヴィック、MD、ハイナー・ボイング、PhD、ツアン・チェン、PhD、ブライアン・ステフィン、Lyn M Steffen、PhD、アリソン・ホッジ。PhD、Gudny Eriksdottir, MSc、Albert V Smith, PhD、Vilmunder Gudnason, MD、Tamara B Harris, MD、Ingeborg A Brouwer, PhD、Claudine Berr, MD、Catherine Helmer、MD。Cecilia Samieri, PhD, Markku Laakso, MD, Michael Y Tsai, PhD, Graham G Giles, PhD, Tarja Nurmi, PhD, Lynne Wagenknecht, DrPH, Matthias B Schulze, DrPH, Rozenn N Lemaitre, PhD。Kuo-Liong Chien, MD, Sabita S Soedamah-Muthu, PhD, Johanna M Geleijnse, PhD, Qi Sun, MD, William S Harris, PhD, Lars Lind, MD, Johan Ärnlöv, MD, Ulf Riserus, MMed, Renata Micha, PhD, Dariush Mozaffarian, MD, and for Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology（チャーゲ脂肪酸とアウトカム研究協会）（フォーシー）。
The George Institute for Global Health, Faculty of Medicine, University of New South Wales, Sydney, NSW, Australia (J H Y Wu PhD); Department of Public Health and Caring Sciences, Clinical Nutrition and Metabolism (M Marklund PhD, U Riserus MMed) and Department of Medical Sciences (L Lind MD), Uppsala University, Uppsala, Sweden; 医学研究評議会疫学ユニット（F Imamura PhD, N G Forouhi FFPHM, N Wareham FRCP）および臨床医学部公衆衛生・プライマリケア学科（K-T Khaw FRCP, R Luben BSc）, ケンブリッジ大学（英国、ケンブリッジ）; 数学・統計学科（N Tintle PhD, K-T Khaw, A Kalsbeek, J Veenstra）および生物学科（A Kalsbeek, J Veenstra）、Dordt College, Sioux Center, IA, USA; 栄養・疫学学科、ハーバード T. H. Chan School of Public Health, Boston, MA, USA (A V Ardisson Korat MSc, F B Hu MD, Q Sun MD); Division of Human Nutrition, Wageningen University, Wageningen, Netherlands (J de Goede PhD, S S Soedamah-Muthu PhD, J M Geleijnse PhD); ミネソタ大学公衆衛生学部、疫学・地域保健学科（X Zhou MD, L M Steffen PhD）および臨床検査医学・病理学科（B Steffen PhD, M Y Tsai PhD）、国立台湾大学公衆衛生学院、疫学・予防医学研究所、台北、台湾 （W-S Yang BSc, K-L Chien MD); テキサス大学健康科学センター公衆衛生学部疫学・人類遺伝学・環境科学部門（テキサス州ヒューストン、米国）（M C de Oliveira Otto PhD）、ドイツ人間栄養研究所（ポツダム、ドイツ）（J Kröger DrPH、H Boeing PhD、M B Schulze DrPH）; Wake Forest University, Winston-Salem, NC, USA (W Qureshi MD, L Wagenknecht DrPH); Institute of Public Health and Clinical Nutrition (J K Virtanen PhD, T Nurmi PhD, M Lankinen PhD), University of Eastern Finland, Kuopio, Finland (M Laakso MD); Cancer Council Victoria, Melbourne, VIC, Australia (J K Bassett PhD, A Hodge PhD, G G Giles PhD); US Department of Agricultural Research Service, Children's Nutrition Research Center, Houston, TX, USA (A C Frazier-Wood PhD, T-A Chen PhD); University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada (R A Murphy PhD); ボルドー大学、INSERM、ボルドー人口健康研究センター、UMR 1219、ボルドー、フランス（K Rajaobelina PhD、C Helmer MD、C Samieri PhD）；スタンフォード大学医学部、心臓血管医学部、スタンフォード、カリフォルニア、アメリカ（L C Del Gobbo PhD）．インディアナ大学疫学・生物統計学科（J Luo PhD）、国立台湾大学病院内科（H-J Lin MD, K-L Chien）、ニューヨーク医学アカデミー（D S Siscovick MD）、ニューヨーク州ニューヨーク、USA。アイスランド心臓研究所（アイスランド、コパボグル）（G Eriksdottir MSc、A V Smith PhD、V Gudnason MD）、国立老化研究所（米国メリーランド州ベセスダ）（T B Harris MD）、健康科学、Vrije Universiteit Amsterdam、オランダ、Amsterdam（I A Brouwer PhD）；INSERM U1061, Neuropsychiatry: INSERM U1061, Neuropsychiatry: Epidemiological and Clinical Research, and Montpellier University Hospital, Montpellier, France (C Berr MD); Cardiovascular Health Research Unit, Department of Medicine, University of Washington, Seattle, WA, USA (R N Lemaitre PhD); Department of Internal Medicine, Sanford School of Medicine, University of South Dakota, Sioux Falls, SD, USA (W S Harris PhD); OmegaQuant Analytics, Sioux Falls, SD, USA (W S Harris); Department of Neurobiology, Care Sciences and Society, Division of Family Medicine, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden (J Ärnlöv MD); School of Health and Social Studies, Dalarna University, Falun, Sweden (J Ärnlöv); および Friedman School of Nutrition Science and Policy, Tufts University, Boston, MA, USA (R Micha PhD、D Mozaffarian MD)
ニューサウスウェールズ大学医学部グローバルヘルス研究所（ジョージ）、シドニー、ニューサウスウェールズ州2050、オーストラリア ua.gro.etutitsniegroeg@1uwj 宛てにお送りください。
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この論文の出版社による最終編集版は、Lancet Diabetes Endocrinolに掲載されています。
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