炎症性腸疾患における主要な有害事象の予測には、内視鏡的および組織学的寛解よりも腸管バリア治癒が優れている。プロスペクティブERIca試験

2023年2月1日 23:43

Original Research Full Report: 炎症性腸疾患| Vol.164, Issue 2, P241-255, february 2023
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炎症性腸疾患における主要な有害事象の予測には、内視鏡的および組織学的寛解よりも腸管バリア治癒が優れている。プロスペクティブERIca試験
Timo Rath
Raja Atreya
Julia Bodenschatz
Jean-Frédéric Colombel
Arndt Hartmann
マルクス・F・ノイラート
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Published:October 21, 2022DOI:https://doi.org/10.1053/j.gastro.2022.10.014
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背景と目的
内視鏡的および組織学的寛解は、炎症性腸疾患（IBD）の管理における重要な治療目標として浮上しており、良好な長期的疾患転帰と関連している。ここでは、臨床的寛解期にあるIBD患者の大規模コホートにおいて、内視鏡的および組織学的寛解とバリアヒーリングの長期的な疾患経過の予測価値をプロスペクティブに比較検討した。
方法
ベースライン時に、臨床的寛解期にあるIBD患者は回腸鏡検査を受け、共焦点内視鏡による腸管バリア機能の評価を受けた。内視鏡的および組織学的な疾患活動性とバリアー治癒を、確立されたスコアに従って前向きに評価した。その後のフォローアップ期間中、患者は臨床的な疾患活動性と主要な有害事象（MAO）の発生を注意深くモニターされた。
結果
クローン病（CD）100例と潰瘍性大腸炎（UC）81例の合計181例を対象とした。平均35ヶ月（CD）、25ヶ月（UC）のフォローアップ期間中に、CD患者の73％、UC患者の69％が少なくとも1回のMAOを経験した。内視鏡的に寛解したIBD患者では、内視鏡的に活性な疾患と比較して、MAOフリー生存の確率が有意に高かった。さらに、組織学的寛解は、UC患者におけるMAO-free生存を予測したが、CD患者では予測しなかった。内視鏡検査によるバリアーヒーリングは、UCとCDの両方において、内視鏡的および組織学的寛解よりもMAO-free生存を予測する上で優位であった。
結論
バリアヒーリングは、臨床的寛解期にあるIBD患者における疾患進行リスクの低下と関連しており、内視鏡的および組織学的寛解と比較して優れた予測性能を有していた。バリア機能の解析は、臨床試験における将来の治療ターゲットとして考慮されるかもしれない。ClinicalTrials.gov番号、NCT05157750。
キーワード
炎症性腸疾患
内視鏡検査
組織学
腸管バリアー
共焦点レーザー内視鏡
本論文で使用した略語
CD（クローン病）、CDAI（クローン病活動性指数）、CLE（共焦点レーザー内視鏡）、CRP（C反応性蛋白）、IBD（炎症性腸疾患）、IO-IBD（国際炎症性腸疾患研究機構）、MAO（主要有害事象）、MCS（メイヨークリニカルスコア）、MES（メイヨー内視鏡スコア）。MES（Mayo Endoscopy Score）、mRiley（modified Riley score）、NHI（Nancy histopathological index）、pCLE（probe-based CLE）、RHI（Robarts histopathology index）、SES-CD（simple endoscopic score for Crohn's disease）、STRIDE（ Selected Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease）、UC（Ultcerative colitis）などのスコアがあります。
知っておきたいこと
最近のメタアナリシスで示されたように、炎症性腸疾患（IBD）患者における内視鏡的寛解の達成は、クローン病（CD）1における長期予後の改善と、潰瘍性大腸炎（UC）における長期ステロイドフリー臨床寛解および無大腸切除生存と関連しています2。したがって、粘膜治癒はIBDの重要な治療目標となり、いくつかの臨床実践ガイドラインや試験エンドポイントによって推奨されています3, 4, 5, 6, 7。
また、STRIDE（Selected Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease）ワーキンググループによるコンセンサスレポートでは、日常診療の目標として、臨床的寛解と内視鏡的寛解の両方を推奨し、最近では、STRIDE-II試験において両方の治療目標が確認されています6。
しかし、白色光内視鏡検査（WLE）による内視鏡的疾患活動性の評価では、組織学的疾患活動性を正確に評価できず、粘膜治癒を示す患者の組織学的炎症の持続を検出できません。10、11、12粘膜治癒とは別に、IBD患者の新たなエンドポイントとして、臨床試験でしばしば二次エンドポイントとして組み込まれる組織学的治癒が挙げられます。UCの組織学的治癒は、臨床的寛解や内視鏡的寛解、あるいはその両方と比較して、良好な疾患予後と関連することが、この分野のいくつかのメタアナリシスで証明されていますが、CDにおける組織学的治癒の関連性に関するデータは、現在までに限られたものです。さらに、UCの病理組織学的スコアは26種類と複雑であり、そのうち有効なスコアは2種類のみである16。また、CD患者を完全に代表するスコアや有効なスコアはないため、臨床現場での判断や組織学的な意思決定には限界がある。
共焦点レーザー内視鏡検査（CLE）は、進行中の内視鏡検査中にリアルタイムで粘膜の表面下を撮影できる高解像度画像技術である。IBD患者の炎症活動を正確に評価する可能性の他に、CLEは腸管バリアの完全性の機能評価を可能にし、パイロットスタディでは、IBD患者のバリア機能不全が臨床的疾患行動や長期的疾患予後に相関することが示されています17、18、19、20 しかし、現在までに、大規模前向き試験でIBD疾患予後に内視鏡バリアヒーリングの関連性を系統的かつ比較検討した試験はありません。そこで、内視鏡的寛解、組織学的寛解、バリアヒーリングの長期的な疾患行動予測に対する価値を直接比較するために、臨床的に寛解しているIBD患者を大規模に前向きに組み入れ、2年以上の長期フォローアップ中に厳密にモニターする横断的診断研究、ERIca(IBDにおける疾患行動予測のための内視鏡的寛解・組織学的寛解・バリアヒーリング試験）を実施しました。
材料と方法
倫理的承認とインフォームドコンセント
本研究は、Friedrich-Alexander University Erlangen-Nurembergの倫理委員会および医学部施設審査委員会の承認を得た。すべての患者は、研究参加前に書面によるインフォームドコンセントを行った。本研究は、ヘルシンキ宣言の倫理的ガイドラインに従って実施された。
研究デザインおよび参加者
本研究は、エアランゲン大学病院のLudwig Demling Endoscopy Center of ExcellenceとIBD外来で実施された前向き観察研究としてデザインされました。この研究は、ClinicalTrials.govに以下の識別子で登録されました。NCT05157750で登録されました。すべての著者が試験データにアクセスし、最終原稿を確認・承認しました。
本試験では、2017年1月から2019年12月の間に臨床的寛解を呈し、12カ月以上継続してIBDの診断が確立している成人患者を登録した。手技の前に、すべての患者から書面によるインフォームドコンセントを取得した。腸の準備不良、大腸全摘、βブロッカー療法の併用（βブロッカー療法中の患者へのフルオレセインの静脈内投与は比較的禁忌であるというドイツのBundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukteの声明に基づいて）、フルオレセインに対する既知のアレルギー、IBD関連薬剤の変更予定の患者は除外されました。UCおよびCD患者の臨床的疾患活動性は、メイヨー臨床的疾患活動性スコア（MCS）およびクローン病活動性指数（CDAI）21を部分的に用いて判定し、CDAI＜1509、21またはMCS＜2かつサブスコア＞1、21、22をそれぞれ臨床的寛解と定義づけました。さらに、社会人口統計学的因子、現在および過去の投薬、ルーチン検査パラメータを大腸内視鏡検査時に評価した。
ベースラインのCLEによる回腸内視鏡検査後、当院のIBD外来で生物学的製剤治療を受けている患者は4〜8週間ごとに、通常治療を受けている患者は8週間ごとに注意深く観察された。各診察時に、部分的MCSとCDAIを用いた臨床的疾患活動性、ルーチン検査パラメータ、現在および過去の投薬が評価された。さらに、各訪問時に、（1）疾患の再発、（2）IBD関連の入院、（3）IBD関連の手術、（4）全身性ステロイド、免疫抑制剤、低分子化合物、生物学的療法の開始または用量増量が必要と定義した主要有害事象（MAOs）が記録されました。
大腸内視鏡検査と共焦点レーザー内視鏡検査
全例に低容量ポリエチレングリコールベースの腸管洗浄液を分割投与し、腸管準備を行った。大腸内視鏡検査は市販の高解像度内視鏡とビデオプロセッサ（EC38-i10およびOptivista EPK-i7010、いずれもPentax Medical、東京、日本）を用いて実施した。腸管準備はBoston Bowel Preparation Score（BBPS）を用いて評価し、腸管準備不良はいずれかのセグメントでBBPSが2未満、またはBBPSの合計が6未満と定義された。
UCでは、内視鏡的寛解はMayo Endoscopy Score（MES）1以下、内視鏡的治癒はMES0と定義された。CDでは、内視鏡的寛解の定義として、(1)びらんおよび潰瘍の消失、(2)内視鏡的重症度簡易判定（SES-CD）、SES-CDが<3であることの2つのパラメータに沿って評価されました24,25。
共焦点画像には、ポータブルレーザーステーション（Cellvizio）と共焦点ミニプローブ（ColoFlex UHD, Mauna Kea Technologies, Paris, France）からなる専用のプローブベースCLE（pCLE）イメージングシステムを用いた。pCLEイメージングを全例で標準的に行い、回腸末端到達後に造影剤としてフルオレセイン10％を5mL静脈内投与し、投与後直ちにイメージングを開始した。その際、CLEプローブは内視鏡ガイド下で、CD患者では回腸末端、盲腸、直腸S状結節の粘膜に、UC患者では盲腸と直腸S状結節に配置された。内視鏡的寛解のない患者においては、WLEで最も炎症度の高い部位をpCLEで追加検査した。
標的組織には、波長488nmの低出力青色レーザー光を照射した。各部位で、少なくとも2分間のCLEビデオが記録され、画像取得レートは8フレーム/秒であった。各患者のすべてのpCLE画像は外付けハードディスクに保存され、患者の臨床結果をマスクした3人の専門読影者（T.R.、J.B.、F.V.）によってバリア機能障害の有無が独立に確認された。
回腸末端のバリア機能障害は、半定量的なWatsonスコアを用いて3つのグレードに分類して評価した17, 18, 19, 26, 27, 28: (I)フルオレセイン漏出のない無傷の上皮バリア、(II)単一上皮細胞の脱落および腸管内腔へのフルオレセイン漏出を伴う機能バリア欠損、または (III) 複数の上皮細胞の脱落、内腔への固有層露出および内腔へのフルオレセイン漏出を伴う構造バリア欠損。大腸のバリア機能障害は、以前に記載したように、二項区分で評価した18, 28, 29, 30: 大腸の無傷の上皮バリアは、クリプトの開口部が暗色の中心部として現れることが特徴であった。大腸のバリア機能障害時には、フルオレセインがクリプト内腔に漏れるため、内腔は周囲の上皮よりも明るくなった。18,27,30,31 各画像でバリアの完全性を評価し、少なくとも連続した3つの画像でバリア欠損が1つ以上明確に確認される場合、特定の画像部位でのバリア機能障害が存在すると定義された。
組織学的解析
各患者から、CLEイメージングを実施した部位で病理組織学的検査用の試料を2つ採取した。さらに、WLEで巨視的炎症が見られた場合、WLEで最も炎症度の高い部位も生検し、CLEで検査した部位と一致させた。潰瘍がある場合は、潰瘍の境界で生検とCLE撮影が行われた。各生検サンプルには、対応するpCLEビデオシーケンスへの登録番号が付されていた。すべてのサンプルは、臨床および内視鏡患者のデータをマスクした経験豊富な消化管病理医（A.H.）によって採点された。UCの病理組織学的スコアリングには、Robarts histopathology index（RHI）32およびNancy histological index（NHI）33を有効な組織学的スコアとして使用した。組織学的な疾患寛解は、RHIが3以下、またはNHIが1以下であり、固有層や上皮性好中球がないことと定義された。
CD 患者の組織学的炎症の等級付けに有効なスコアがないため、以前に記述したように修正 Riley （mRiley）スコアを使用した34。このスコアは、UCの6つの組織学的特徴（急性炎症細胞浸潤、クリプト膿瘍、ムチン枯渇、表面上皮完全性、慢性炎症細胞浸潤、クリプト構造異常）に加え、CDで観察される典型的な組織学的特徴、すなわちリンパ球集合体、肉芽腫、好酸球数などを統合し、合計9つの組織的特徴を評価するものであった。このmRileyスコアは0〜27の範囲で、0〜4は組織学的寛解、5点以上は組織学的に活性な疾患、すなわち5〜9点は低活性、10〜18点は中活性、19点以上は高活性に対応します34。組織学的寛解の有無の判定には、全生検サンプルの病理組織学的スコアリングで得られた最も高いスコアを使用した。
エンドポイント、サンプルサイズ、および統計解析
本研究の主要評価項目は、臨床的寛解期にあるIBD患者におけるMAOの発生を予測するためのバリアヒーリング、内視鏡的寛解、組織学的寛解の予測値を比較検討することであった。副次的エンドポイントとして、UCの内視鏡的治癒（MES=0）の今後の経過予測値を算出しました。さらなる副次的エンドポイントとして、IBD患者におけるMAOの予測に対する内視鏡的寛解と組織学的寛解の複合の予測値を評価した。
人口統計学的特性およびその他のベースライン特性は、（相対）度数の集計または記述統計により要約した。MAOの後期発生を予測する上で、異なる二分化された特性の予測値の特性が導き出された。この文脈では、陽性予測値は、予測因子の状態が良好な患者のうち、追跡期間中に実際にMAOを経験しなかった患者の割合を定量化するものである。逆に、陰性予測値は、予測因子が好ましくない状態で診断された全患者のうち、MAOが発生した患者の割合を示している。バリアーヒーリングのある患者とない患者のMAOの程度の違いを統計的に検定するために、2×4の分割表に対するFisherの正確検定の拡張版が使われた。統計解析はR 4.0.xソフトウェア（www.r-project.org）を用いて行った。すべての統計的検定は探索的とみなし、したがって、α調整は行わなかった。さらに、Kaplan-Meier推定によるtime-to-event分析を用いて、予測変数の2つのそれぞれの層におけるMAO（または追跡終了時の打ち切り）までの時間を検討した。
結果
試験参加者のインクルージョンとフロー
2017年から2019年にかけて、296名のIBD患者を対象に適格性のスクリーニングを行った。臨床的に活発な疾患を示す94名の患者、および腸管準備不良（n＝18）、β遮断薬併用療法（n＝7）、研究への参加意思なし（n＝6）、または薬理療法の変更予定（n＝5）により31名の患者を除外した。したがって、最終的に181名のIBD患者（CD, n = 100; UC, n = 81）が適格となり、研究に参加した。診断精度研究の報告基準ガイドライン35に従った対象患者のフローチャートを補足図1に示す。
本試験では、確立された臨床的活動性スコア（CDAI <150または個々のサブスコア>1がない部分的MCS <2）により決定される、臨床的寛解を有する患者を対象とした5、21、22。ほとんどの患者は生物学的療法を受け、メサラミン療法または低用量のコルチコステロイドを受けた患者はごく少数であった（表1）。
表1潰瘍性大腸炎患者およびクローン病患者の臨床的、内視鏡的、組織学的特徴
変数潰瘍性大腸炎

(n = 81) クローン病

(n = 100)
臨床的特徴
年齢 39歳(18-69歳) 37歳(19-68歳)
性別
男性 39 (48) 58 (58)
女性 42 (52) 42 (42)
肥満度、kg/m2 25.6 (17.2-39.2) 26.8 (16-51.9)
疾患期間（年） 10 ± 7.9 12.5± 11.9
病変の程度
直腸炎 6 (7.4)
左側大腸炎 39 (48.1)
膵臓炎 36 (44.4)
回腸 29 (29)
大腸 8 (8)
回腸炎 42 (42)
上部消化管＋回腸 7 (7)
上部消化管＋結腸 2 (2)
上部消化管＋回腸炎 12 (12)
腸管外症状 19 (23.5) 31 (31)
原発性硬化性胆管炎 2 (2.5)
薬物療法
メサラミン誘導体
メサラジン 12 (14.8) 5 (5)
スルファサラジン 2 (2)
副腎皮質ステロイド
ブデソニド 1 (1)
ブデソニド(大腸送達) 2 (2.5)
プレドニゾロン 4 (4.9) 3 (3)
プレドニゾロン投与量、mg 10 ± 4 5 ± 4.3
免疫調節剤
6-メルカプトプリン 1 (1.2) 1 (1)
アザチオプリン 4 (4.9) 8 (8)
生物学的療法
抗腫瘍壊死因子 28 (34.6) 43 (43)
ベドリズマブ 11 (13.6) 5 (5)
トファシチニブ 3 (3.7) 0 (0)
ウステキヌマブ 2 (2.5) 17 (17)
併用療法 8 (9.9) 5 (5)
薬物療法なし 6 (7.4) 10 (10)
臨床検査値
白血球数 109/L 7.9 ± 3.2 8 ± 2.8
ヘマトクリット、％ 41.5 ± 4.1 42.3 ± 3.8
内視鏡および病理組織学的データ
MES
≤1 43 (53.1)

1 38 (46.9)
バリア機能
コロン
バリアーヒーリングあり 21 (25.9) 27 (27)
回腸
バリアーヒーリングあり 25 (25)
病理組織学的スコアリング
線条痕 ≦ 3 44 (54.3)
rhi > 3 37 (45.7)
nhi <1 42 (51.9)
NHI ≥1 39 (48.1)
修正ライリースコア<5 58 (58)
修正ライリースコア≥5 42 (42)
侵食または潰瘍
ない 66 (66.0)
あり 34 (34.0)
SES-CD
<3 50 (50.0)
≥3 50 (50.0)
フォローアップ、月 25 ± 11.9 35 ± 6.9
追跡調査中のMAOa
MAOなし 25 (30.9) 37 (37)
MAOの発生
≤2ヶ月以下 29 (35.8) 23 (23)
2ヶ月以上4ヶ月未満 12 (14.8) 12 (12)
4ヶ月以上6ヶ月未満 8 (9.9) 6 (6)
6ヶ月以上8ヶ月未満 5 (6.2) 7 (7)
8ヶ月以上10ヶ月未満 2 (2.5) 5 (5)
10ヶ月以上12ヶ月未満 0 (0) 4 (4)
12ヶ月以上 0 (0) 6 (6)
注連続データはn（％）、カテゴリーデータは平均±標準偏差または平均（範囲）で示した。
a MAOs：疾患フレア；全身性ステロイド、免疫抑制剤、低分子化合物、生物学的療法の開始または増量が必要であること。
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潰瘍性大腸炎患者における臨床的特徴、内視鏡的・組織学的寛解およびバリア治癒の割合
UC患者81人は、追跡調査中にMAOの発生に関する有効な情報を欠かさず持っていた。内視鏡的寛解・治癒および組織学的寛解に関するデータは、すべての患者について入手可能であった。UC患者1名については、CLE画像の電子的バックアップに失敗したため、この患者の大腸のバリア機能に関するデータは利用できなかった。UC患者コホートの臨床的、内視鏡的、組織学的特徴をTable 1に要約した。
表 1 に示すように、81 例の UC 患者のうち、43 例（53.1%）は試験参加時に WLE で内視鏡的に寛解していた。RHIとNHIで定義される組織学的治癒は、内視鏡評価時にそれぞれ54.3%と51.9%で認められた。RHIによる評価では、36人のUC患者（44.4％）が内視鏡的および組織学的治癒を示した。一方、WLEとCLEによるベースライン評価では、フルオレセインの陰窩内腔への漏出がないことで定義されるバリア機能18,27,30,31が大腸で観察されたのは21例（25.9%）のみであった。
UC患者の臨床的、内視鏡的、組織学的特徴を補足表2にまとめた。大腸バリアーが治癒した 21 例のうち、8 例（38.1%）は MES が 0 であり、13 例（61.9%）は MES が 1 であった。バリアーが治癒し MES が 0 となった全例（n = 8）は、組織学的寛解も示している。大腸のバリアー治療と内視鏡的、組織学的寛解を併せ持つUC患者の臨床的、内視鏡的、組織学的特徴を、そうでない患者と比較して補足表3に要約した。
さらに、バリアーヒーリングの有無が血清パラメーターの変化と関連しているかどうかを評価した。C反応性蛋白（CRP）、アルブミン、ゾヌリンレベルを測定したところ、血清レベルは無傷の大腸関門を持つUC患者と大腸関門機能障害を持つ患者で有意差はなかった（Supplementary Figure 2）。さらに、内視鏡的あるいは組織学的に寛解した患者では血清ゾヌリン値が低下していたが、内視鏡的あるいは組織学的に寛解したUC患者ではそうでない患者と比較してアルブミン値、CRP値に変化がなかった（補足図3A）。
潰瘍性大腸炎患者の追跡調査と主要有害事象の発生状況
UC患者における平均追跡期間は25ヶ月であった（表1）。25人のUC患者では、フォローアップの過程でMAOは発生しなかったが、残りの56人の患者では、以下のように平均偏差ラグ3.2（標準偏差、52.5ヶ月；範囲、1〜10ヶ月）で、MAOが認められた。MAO Iが16人、MAO IIが3人、MAO IIIが7人、MAO IVが30人であった。
内視鏡的および組織学的に寛解した患者とバリアーヒーリングの患者におけるMAOの発生率を補足表4にまとめている。このように、試験組み入れ時に内視鏡的寛解を示した43人の患者のうち、21人がMAOを経験した。したがって、UC患者におけるMAOの発生率は48.8％であった。Kaplan-Meier推定によるTime-to-event解析では、追跡期間中にMAOが発生しない確率は、内視鏡的寛解を得たUC患者の方が内視鏡的に疾患が活発な患者よりも有意に高かった（P < .0001）（図1A）。内視鏡的治癒をより厳格に定義し、MESが0の患者のみを考慮すると、17人のUC患者が粘膜の治癒を示した。WLEで粘膜が治癒した17名のうち、6名が経過観察中にMAOを経験したため、MESが0の患者におけるMAO発生率は35.3％となった（Supplement Table 4）。また、内視鏡的に治癒したUC患者では、MESが0以上の患者と比較して、追跡調査中にMAOが発生しない確率が有意に高かった（P = 0.0018）（図1B）。
図1サムネイルgr1
図1内視鏡的寛解、内視鏡的治癒、組織学的寛解を得たUC患者における主要有害事象の発生に関するTime-to-event解析。(A）内視鏡的寛解（MESが1以下）のUC患者は、内視鏡的に活性な疾患を持つ患者と比較して、MAOのない状態を維持する確率が有意に高かった。(B）内視鏡的治癒（MESが0）のUC患者では、MESが0以上の患者と比較して、追跡調査中にMAOがないままである確率が有意に高かった。 C）RHIが3以下と定義された組織学的寛解のUC患者では、RHIによると組織学的に疾患が活発な患者と比べて、追跡調査中にMAOがないままである確率が有意に高かった。(D）NHIが1以下によって決定されるUC組織学的寛解の患者では、NHIが1超の患者と比較して、追跡調査中にMAOがないままである確率が有意に高かった。影付きの部分は95％信頼区間を示す。(C、D：ヘマトキシリン・エオジン染色、原倍率20倍)
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RHIで定義された組織学的寛解を得たUC患者44人のうち、23人が追跡期間中にMAOを発症した（RHI MAO率：52.3％）（補足表4）。一方、NHIで定義された組織学的寛解の患者42人中21人が追跡期間中にMAOを発症していた（NHI MAO率：50％）（補足表4）。
Kaplan-Meier解析では、RHIまたはNHIで定義された組織学的寛解を得た患者は、組織学的に活性な疾患を有するUC患者と比較して、追跡調査中にMAOが発生しない可能性が有意に高かった（いずれもP < 0.0001）（図1CおよびD）。組織学的寛解（RHIで定義）と内視鏡的寛解を併せ持つ36人の患者のうち、16人が追跡調査中にMAOを経験し（MAO率44.4%）、同様に内視鏡的・組織学的寛解を併せ持つ患者は、カプラン・マイヤー推定でMAOのないまま病勢が有意により良好であった（P < .0001）（補足図4A）。組織学的寛解（RHIで定義）と内視鏡的治癒（MES 0で定義）を併せ持つ17名の患者のうち、追跡期間中に5名がMAOを発症し、MAO率は29.4％となった（補足表4）。これに対応して、内視鏡的治癒と組織学的寛解を併用する患者は、カプラン・マイヤ推定でMAOを残さない可能性が著しく高かった（P = 0.00039）（補足図4B）。
前述の結果とは対照的に、大腸のバリア治癒を認めたUC患者21人中4人だけが追跡期間中にMAOを発症し、その全てがMAO IVであった（補足表5）。従って、大腸バリア治癒を認めた患者のMAO率は、19.1％であった（補足表4）。このことから、Kaplan-Meier解析で示されるように、大腸のバリアーが治癒したUC患者は、病気の経過が有意に良好であった（P < 0.0001）(図2)。逆に、MAOを経験した患者のほとんどでは、バリアーヒーリングは存在せず、個々のMAOの分布はバリアーヒーリングのあるUC患者とないUC患者で有意差はなかった（P = 0.2)
図のサムネイル gr2
図2バリアーヒーリングのあるUC患者におけるMAOの発生に関するTime-to-event解析。大腸のバリアが無傷の患者は、大腸のバリア機能不全の患者と比較して、フォローアップ期間中にMAOが発生しない確率が有意に高かった。網掛け部分は95％信頼区間を示す。
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クローン病患者の臨床的特徴および内視鏡的・組織学的寛解とバリアー治癒の割合
CD患者100人は、追跡調査中にMAOの発生に関する有効な情報を欠かさず持っていた。さらに、内視鏡的および組織学的寛解に関するデータは、すべての患者について入手可能であった。画像記録の技術的欠陥のため、CD患者2名の末端回腸のバリア機能に関するデータは得られなかった。CD患者コホートの臨床的、内視鏡的、組織学的特徴を表1に要約する。
表1に示すように、100人のCD患者のうち、66人（66％）は、試験参加時に、びらんまたは潰瘍、あるいはその両方がないことで定義されるWLEで内視鏡的寛解を得た。内視鏡的寛解の定義にSES-CDが<3であることを使用した場合、24,25のCD患者50人（50%）がベースライン内視鏡検査で内視鏡的寛解を示しました。
組織学的寛解は、以前に報告されたようにmRileyスコアで定義され34、内視鏡評価中にCD患者58人（58％）に認められました。内視鏡的治癒と組織学的治癒の組み合わせは、49人のCD患者で観察された。一方、WLEとCLEによるベースライン評価では、内視鏡検査でフルオレセイン漏れのないバリアーが観察されたのは、CD患者100例中25例（25％）、結腸では27例（27％）のみであった。回腸バリアーが治癒したCD患者と治癒しなかった患者の臨床的、内視鏡的、組織学的特徴をSupplement Table 6に要約した。補足表7に、回腸バリアー治癒と内視鏡的および組織学的寛解を併せ持つCD患者の特徴を、そうでない患者との比較でまとめてある。
さらに、CD患者のCRP、アルブミン、ゾヌリンレベルを測定したところ、それらの血清レベルは、内視鏡検査で回腸・大腸関門が無傷の患者と回腸・大腸関門機能障害の患者で有意差がないことに注目した（補足図2）。さらに、内視鏡的に寛解したCD患者では血清中のゾヌリン発現が低下していることを除けば、血清アルブミン値とCRP値はそれぞれ内視鏡的、組織学的に寛解したCD患者とそうでない患者で有意差はなかった（補足図3B）。
クローン病患者における追跡調査と主要臨床イベントの発生状況
CD患者の平均追跡期間は35ヶ月であった。37名の患者にはMAOは発生しなかったが、残りの63名の患者には平均6ヶ月（標準偏差、6.9ヶ月；範囲、1-38ヶ月）の遅れで、以下のようにMAOSが認められた。MAO Iが12名、MAO IIが4名、MAO IIIが12名、MAO IVが35名であった。
内視鏡的および組織学的に寛解した患者とバリア治癒した患者におけるMAOの発生率を補足表8にまとめた。試験参加時に、びらんや潰瘍がないことで定義される内視鏡的寛解を得た66人のうち、37人がMAOを経験した。したがって、内視鏡的寛解を得たCD患者のMAO発生率は56.9％となる。内視鏡的寛解の定義にSES-CDを用いた場合、SES-CDが＜3の患者50人中25人がMAOを経験したため、SES-CDのMAO率は50％となった（Supplement Table 8）。
Kaplan-Meier推定によるTime-to-event解析では、内視鏡的寛解のCD患者において、追跡期間中にMAOが発生しない確率は、内視鏡的に疾患が活発な患者と比較して有意に高く（P = .0084）（図3A）、びらんまたは潰瘍の欠如に基づく定義と比較してSES-CDによる内視鏡寛解評価の優位性（P = .0049）（図3B）がわずかに示されている。mRileyスコア5未満で定義される組織学的寛解を得た58人のCD患者のうち、32人が追跡調査中にMAOを発症しました。したがって、組織学的寛解を得たCD患者のMAO率は55.2％でした（補足表8）。Kaplan-Meier解析では、組織学的寛解のあるCD患者とないCD患者で、追跡調査中にMAOを発症しない確率に有意差は認められなかった（P = 0.089）（図3C）。
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図3内視鏡的寛解と組織学的寛解を有するCD患者におけるMAOの発生に関するTime-to-event分析。(A）内視鏡的寛解（びらんや潰瘍がないこと）で定義された患者は、内視鏡的に活性な疾患を持つ患者と比較して、MAOのない状態が続く確率が有意に高いことが示された。(B) 内視鏡的寛解を得たCD患者（SES-CDが<3であると定義）では、SESが3以上である患者と比較して、追跡調査中にMAOを発症しない確率が有意に高かった。 (C) 組織学的寛解を得たCD患者（mRileyスコアが<4であると定義）では、組織学的に疾患が活動している患者と比較して、追跡調査中にMAOを発症しない確率が有意に高かった。網掛け部分は95％信頼区間を示す。(C：ヘマトキシリン・エオジン染色、原倍率20倍)
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組織学的寛解と内視鏡的治癒を併せ持つ49人のCD患者のうち、25人が研究追跡期間中にMAOを経験し、MAO率は51％であった（補足表8）。Kaplan-Meier解析では、内視鏡的および組織学的寛解を得た患者は、そうでない患者に比べ、MAOを発症しない確率が有意に高かった（P = .0022、補足図5）。組織学的寛解と内視鏡的回腸寛解（回腸のSES-CDサブスコアが0と定義）を併せ持つ患者のみを考慮すると、35人中16人が追跡中にMAOを発症し、MAO率は45.7％となった（補表8）。
一方、回腸末端部にバリアーヒーリングを認めたCD患者25名では、経過観察中にMAOは発生しなかったので、回腸にバリアーヒーリングを認めた患者のMAO率は0％となった（Supplemental Table 8）。大腸関門部治癒の27名のうち、経過観察中にMAOを示したのは8名であり、そのほとんどがMAO IIIとMAO IVであった（Supplemental Table 9）。したがって、大腸関門治癒患者のMAO率は29.6％であった（Supplemental Table 8）。これと一致して、末端回腸または結腸にバリアーヒーリングを認めたCD患者は、バリアーヒーリングを認めないCD患者と比較して、有意に高い確率でMAOフリー経過を示した（それぞれP < .0001およびP = .00017）（図4）。逆に、MAOを経験したCD患者のほとんどでは、バリアーヒーリングは存在せず、個々のMAOの発生はバリアーヒーリングのあるCD患者とないCD患者で有意差はなかった（P = .2）。
図4サムネイルgr4
図4バリアーヒーリングを伴うCD患者におけるMAOの発生に関するTime-to-event解析。(A) 無傷の大腸バリアを有するCD患者では、大腸のバリア機能障害を有する患者と比較して、フォローアップ期間中にMAOが発生しない確率が有意に高かった。(B) 末端回腸にバリアーヒーリングを有するCD患者では、半定量的Watsonグレーディングで定義された末端回腸のバリアー欠損を有する患者と比較して、追跡調査中にMAOがないままである確率が有意に高かった18,19。
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内視鏡的寛解、組織学的寛解、バリアーヒーリングのKaplan-Meier推定値を比較すると、回腸末端と結腸のバリアーヒーリングは、内視鏡的寛解と組織学的寛解、あるいは後者の組み合わせに比べて、UCおよびCD患者の長期追跡中のMAOフリー経過予測に優れている（補足図6）。
内視鏡的治癒、組織学的治癒、バリア治癒の病勢予測における診断性能
バリア機能が損なわれていないCDおよびUC患者ではMAOの発生率が低く、経過観察中にMAOが発生しない確率が高いことに基づき、内視鏡的治癒、組織学的治癒およびバリア治癒の診断能力を直接比較して、今後の病気の経過を予測することにした。
UCでは、MESが1以下と定義された内視鏡的寛解は、MAOのない病状の経過を予測する全体的な精度は70.4％であり、陽性および陰性予測値はそれぞれ51.2％と92.1％であった（表2）。さらに、MESが0の患者のみを対象として、より厳格な粘膜治癒の定義を適用すると、MAOフリー経過の予測精度は向上し、精度は75.3％、陽性・陰性予測値はそれぞれ64.7％と78.1％となった（Table 2）。
表2潰瘍性大腸炎・クローン病患者における内視鏡的寛解、組織学的寛解、バリア治癒の主要有害事象予測性能
パラメータ精度

(95% CI) 感度

(95% CI) 特異性

(95% CI) PPV

(95% CI) NPV

(95% CI)
潰瘍性大腸炎
内視鏡的寛解（MES＜1） 70.4（59.2-80） 88（68.8-97.5） 62.5（48.6-75.1） 51.2（42-60.2） 92.1（79.8-97.2)
内視鏡的治癒（MES=0） 75.3（64.5-84.2） 44（24.4-65.1） 89.3（78.1-96） 64.7（43.3-81.5） 78.1（71.4-83.7）内視鏡的治癒（MES=0） 75.3（64.5-84.2） 64（24.4-85.5） 78.1（76.9
RHI寛解a 66.7（55.3-76.8） 84（63.9-95.5） 58.9（45-71.9） 47.7（39-56.6） 89.2（76.6-95.4） NHI寛解b 69.1（55.3-76.8） 84（63.9-95.5
薬物療法寛解b 69.1（57.9-78.9） 84（63.9-95.5） 62.5（48.6-75.1） 50（40.6-59.4） 89.7（77.7-95.7)
バリアヒーリング-結腸 85 (75.3-92) 68 (46.5-85.1) 92.7 (82.4-98) 81 (61.4-91.9) 86.4 (78.2-91.9)
クローン病
内視鏡的寛解c 54 (43.7-64.2) 76.3 (59.8-88.6) 40.3 (28.1-53.6) 43.9 (37.4-50.7) 73.5 (59.3-84.1)
SES-CDd 62 (51.8-71.5) 65.8 (48.7-80.4) 59.7 (46.5-72) 50 (40.6-59.4) 74 (63.6-82.2)
組織学的寛解 56 (45.7-65.9) 68.4 (51.4-82.5) 48.4 (35.5-61.4) 44.8 (37-52.9) 71.4 (59.4-81)
バリアヒーリング-コロン 72.7（62.9-81.2） 504（33.4-66.6） 86.9（75.8-94.2） 70.4（53.7-83） 73.6（66.7-9.6)
バリアヒーリング・イレウム 88.7 (80.6-94.9) 69.4 (51.9-83.7) 100 (94.1- 100) 100 84.7 (77.2-90.1)
CIは信頼区間、NPVは陰性的中率、PPVは陽性的中率。
a RHIによる組織学的寛解。
b 組織学的寛解はNHIによる。
c 内視鏡的寛解は、びらんや潰瘍がないことと定義された。
d SES-CD <3 = 内視鏡的寛解。
e 組織学的寛解は、mRileyスコアによって定義された。
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RHIによって定義された組織学的寛解の精度は66.7％であり、追跡期間中のMAOの発生に対する否定的予測は47.7％、肯定的予測は89.2％であった。NHIスコアで定義された組織学的寛解の評価は、全体の精度が69.1％、正・負の予測値がそれぞれ47.7％と89.2％で、MAOのない経過の予測に匹敵する精度であった（表2）。
MESが1以下である内視鏡的寛解とRHIで評価される組織学的寛解を併用すると，MAO発生予測精度は74.1％に上昇し，陽性および陰性予測値はそれぞれ55.6％と88.9％となった（補足表10）．内視鏡的寛解の定義をより厳格にし，MESが0（内視鏡的治癒）かつRHIによる組織学的寛解の患者のみを含むと，MAOの発生を予測する総合的な精度はさらに77.8％に向上した（補足表10）．
一方、長期的な疾患経過を予測するためのマーカーとしてのバリアー健全性の診断性能は、著しく向上した。大腸のbarrier healingの診断精度は85%であり、陽性予測値は81%、陰性予測値は86.4%であった。UC患者におけるMAOの発生を評価するための内視鏡的治癒、組織学的治癒、バリアーヒーリングの診断能力をTable 2に要約した。
CDでは、内視鏡的寛解は、びらんや潰瘍がないことで定義され、追跡期間中のMAOの予測に対して54％の総合精度を示し、陽性予測値は43.9％、陰性予測値は73.5％であった（Table 2）。SES-CDを用いると、診断精度はわずかに向上した。SES-CDが<3の場合、MAOを予測する全体的な精度は62％に上昇し、陽性予測値と陰性予測値はそれぞれ50％と74％であった(表2)。
組織学的寛解は、mRileyスコア＜5で定義され34、その精度は56％であり、陽性および陰性予測値はそれぞれ44.8％および71.4％であった（表2）。内視鏡的寛解と組織学的寛解を併用した場合、診断性能は組織学のみと比較してわずかながら上昇した（補足表11）。
UCで観察された結果と同様に、経過観察中のMAOの発生を予測する上で、内視鏡的および組織学的寛解よりもバリアヒーリングの診断能が優れていることが示された。その結果、回腸末端のバリアーヒーリングは、CD患者のMAOの予測に対して88.7％の総合的な精度を示し、陽性および陰性予測値はそれぞれ100％と84.7％であった（Table 2）。大腸では、バリアーヒーリングの精度は72.7％であり、陽性および陰性予測値はそれぞれ70.4％および73.6％であった。CD患者のMAOフリー経過を予測するための内視鏡的治癒、組織学的治癒、バリアーヒーリングの診断性能は表2にまとめられている。
考察
IBD患者におけるバリア機能の低下と腸管透過性の亢進は、IBDの極めて重要な発症因子として認識されつつある36 。基礎科学的研究から得られた証拠によると、UCおよびCD患者においてタイトジャンクション機能と上皮抵抗性が損なわれており、37、38、39 重要なことに、CD患者ではバリア機能の変化が均一に分布し、びらんや潰瘍といった局所病変とは無関係であることが判明している39。最近の研究では、UC患者およびCD患者において、in vivoで腸管バリアの動的な構造的・機能的評価を行うCLEの導入に成功し18,19、バリア機能の低下が疾患の再発を示唆するという観察がさらに立証された。つい最近、内視鏡的に粘膜が治癒したIBD患者を対象とした前向き研究で、腸管透過性の上昇と臨床症状の持続を関連付けることができ、CLEで評価したバリア機能の低下は、UCおよびCDにおける下痢の重症度と有意な相関があることがわかりました17。これらの観察から、著者らは、粘膜治癒を超えて粘膜透過性を解消することがIBD患者の転帰を改善する可能性があると推測しています17。
これらの証拠に基づき、我々は、CLEによる腸管バリアの動的モニタリングによって評価されるバリアヒーリングが、IBD患者の長期的な疾患挙動を予測できる正確なパラメータとして機能するかもしれないと仮定しました。この目的のために、我々は臨床的寛解期にあるIBD患者を対象とした大規模な前向き研究を実施し、その後の近接した複数年にわたる追跡調査を行い、その間、主要な臨床イベントを記録した。この研究では、臨床的寛解の定義に、生化学的マーカーや治療レジメンではなく、CDAIやMCSなどの確立された臨床スコアを用いました5,22。患者さんは、CRP値が正常かわずかに上昇しており、全身性の炎症はないか、不顕性で軽度でした。
これらの患者におけるバリアー評価の診断能力および予測能力を広く理解するために、内視鏡的治癒や組織学的治癒といった他の確立された、あるいは新しい治療エンドポイントとバリアー治癒を比較評価した。我々のデータは、UCとCDの両患者において、特に終末回腸に存在するバリア治癒は、主要な臨床イベントの発生を予測する上で、内視鏡的および組織学的寛解、あるいはそれらの組み合わせにはるかに勝る予後パラメータであることを明確に示している。
UC では、内視鏡的寛解が重要な治療目標であり、メタ解析を含むいくつかの研究によって裏付けられているように、長期間のコルチコステロイド無使用の臨床的寛解や無大腸切除生存などの良好な疾患挙動と関連しています2,40。しかし、MES が 1 以下であれば内視鏡的寛解を示すと一般的に考えられていますが、MES が 0 と 1 の患者には決定的な違いがあります。最近、臨床的に寛解している UC 患者 2608 例を含む 17 件の研究のメタ分析で、MES が 0 の患者は MES 1 の患者に比べ臨床的再発のリスクが 52％低いことが証明されました。 15 これらの違いを反映し、本研究では、長期的な疾患予後の予測に、内視鏡的寛解（MES 1以下）と内視鏡的治癒（MES 0）の両方を解析することにした。Time-to-Event解析で示されたように、内視鏡的寛解と内視鏡的治癒は、平均25ヶ月のフォローアップ期間において、共に有意に良好な疾患経過と関連していた。Kaplan-Meier解析で示されたように、予想通り、内視鏡的に治癒した患者は、内視鏡的に寛解した患者に比べ、主要な臨床イベントを経験する可能性が少なかった。
CDでも同様の結果が得られた。内視鏡的寛解を、びらんや潰瘍の消失に基づくIO-IBDコンセンサス定義5,23とSES-CDに沿って評価したところ、平均追跡期間35ヶ月において、内視鏡的寛解を得た患者さんでは有意により好ましい病勢を示し、SES-CDがIO-IBD定義より優位であることが判明しました。これらのデータは、メタアナリシスを含む様々な研究により、内視鏡的寛解または粘膜治癒は、活動性CDにおける長期の臨床的寛解および外科的介入の必要性の低減と関連することが示されています1,40,41。
組織学的寛解は、IBD、特にUCにおいて、新たなエンドポイントとなっています。Parkらによるメタアナリシス14では、15試験から得た1500人以上の患者のデータを分析し、組織学的寛解を得た患者の臨床的再発のリスクは52%減少し、臨床的転帰の予測において組織学的寛解が臨床的寛解や内視鏡的寛解よりも優れていることが示されています。同様に、内視鏡的に治癒した患者を対象とした 10 件の研究の最近のメタアナリシスでは、組織学的寛解を得た UC 患者は、組織学的活性が持続する患者に比べ、臨床的再発のリスクが 63%低いことが示されている15。
我々の研究では、病理組織学的スコアは、最も一般的に使用されている2つのスコアであるRHIとNHIを用いて行われ、両者とも有効性が確認されている。本研究で示されたように、また文献のデータと一致しているように、RHIとNHIによって定量化された組織学的寛解は、組織学的に活性な疾患を持つ患者と比較して、我々のUC患者コホートにおける主要な臨床的イベントの残存リスクと有意に関連していた。また、転帰を予測するための診断性能の解析では、両スコアとも疾患のさらなる経過を予測する上で同程度の精度を有していた。さらに，Time-to-Event解析により，RHIで評価される内視鏡的寛解と組織学的寛解の組み合わせは，組織学または内視鏡のみと比較して予測値が増加することが示されたが，この増加は我々のコホートでは漸増的なものであった．
組織学的寛解を有するCD患者と有さないCD患者の間で、長期的な疾患転帰の予測に違いは認められませんでした。確かに、組織学的寛解の評価は、いくつかの理由から、UCよりもCDの方が複雑である。第一に、CDの組織学的疾患活動性を評価するためのスコアリングシステムは、現在までに有効性が確認されていません。
第二に、CDは、炎症性病変がしばしば斑状または局所的に分布する不連続な疾患であるため、不均一であり、UCと比較してサンプリングアーチファクトが発生しやすいということである。これらの問題を回避するために、CLEの撮影部位だけでなく、WLEで最も重度の炎症を示す回腸や大腸の部位から生検標本を採取する方法をとりました。また、病理組織学的なスコアが異なる場合は、スコアの高い方を解析に使用した。CD の有効なスコアリングシステムの欠如に対処するため、Riley ら42 が以前に報告した 6 つの組織学的特徴と CD で観察される典型的な組織学的所見（リンパ球凝集塊、肉芽腫、好酸球）を組み合わせた総合スコアを使用し、以前に報告したように 9 特徴によるスコアを使用した34。しかし、本研究で観察された組織学的寛解の有無による長期予後の差はなく、また、内視鏡的寛解の有無による差も比較的弱いことから、CDにおいて将来の疾患挙動をより正確に予測するための追加パラメータが必要であることが示唆された。
機能的CLE画像におけるバリアヒーリングは、本研究で評価した様々なパラメータの診断性能の比較分析から、UCおよびCDの両方において、疾患のさらなる経過を予測する能力において優れていることが示された。特に回腸末端部では、バリアーヒーリングは内視鏡的および組織学的寛解と比較して診断能がかなり向上しており、UCとCDの総合的な精度は90％の閾値を超えるかそれに近いものであった。特筆すべきは、CDの回腸末端のバリアヒーリングは、さらに完全な特異性と完全な陽性適中率を示したことである（いずれも100％）。しかし、この研究に含まれるCD患者の83％が回腸の病変を有していることを念頭に置かなければならない。
臨床行動、疫学、遺伝学、腸内細菌叢のデータから、回腸型と大腸型の CD は少なくとも 2 種類の異なる CD と見なすべきと示唆されていることを背景に 43 、回腸のバリア機能が回腸型と大腸型の CD で同様に疾患行動を予測できるかどうかをさらに調査する必要がある。さらに、モントリオール分類の表現型B1からB2、B3への進行の累積確率は、回腸疾患患者（68％）が大腸疾患患者（23％）よりかなり高い44。
45 これらのデータは、回腸型 CD が回腸型 CD よりも合併症を起こしやすいことを示しており、回腸型 CD の合併症予防には、回腸のバリアーが重要である可能性が示唆されます。
回腸と大腸の病変の違いの分子的理由は今のところ不明であるが、局所的な微生物環境に関連している可能性がある。例えば、回腸と大腸では粘液層の構成に著しい違いがある。小腸は、抗菌性メディエーターによって保護された、透過性のある、取り外し可能な単一の粘液層で覆われている。一方、大腸には、内側の層が細菌に透過しない二重の粘液層がある46。さらに、回腸と結腸は、CD 患者の回腸では T helper 1 cell が優勢で、T helper 1 cell/17 cell が混在しており、異なる T-cell profile と cytokine signature によって特徴付けられる47,48。明らかに、回腸と結腸におけるバリアの完全性を駆動する分子機構と疾患の今後の経過を決定するその意味を明確に調査するためにはさらなる研究が必要である。
しかしながら、両疾患における回腸のバリアー修復の高い陽性・陰性予測値は、臨床的な意思決定に直結する可能性がある。すなわち、高い陽性予測値は、複雑な病態が高い確率で発生する患者のリスク層別化に役立ち、一方、高い陰性予測値に基づいて、同時に回腸のバリアーヒーリングを評価すれば、重大な臨床イベントの発生が考えにくい患者を同定できるかもしれないのである。このことから、CLEによる腸管バリアの機能評価は、内視鏡的寛解や組織学的寛解といった確立された、あるいは新たなパラメータに加えて用いることにより、将来の疾患行動の予測可能性を著しく拡大する強力なパラメータであると推測される。
この点に関して、IBD患者の非潰瘍性上皮でもバリア機能障害が指摘されており、CD患者のバリア機能障害も同様に分布していることが注目されます39。さらに、CD患者の非炎症回腸は、大きなタンパク質に対する透過性の増加を示しています。50 また、組織学的に影響を受けていないCD患者の回腸組織においても、タンパク質抗原の上皮吸収の増加は、腫瘍壊死因子によって媒介されていることが分かっています51。
内視鏡検査による腸管バリアー治癒の代用マーカーの同定には、さらなる調査が必要である。ここでは、バリアー回復とアルブミン、CRPおよびゾヌリンの血清レベルとの間に相関は認められなかった。これらの所見は、腸管バリアー治癒の有無は、これらのタンパク質血清マーカーでは予測できないことを示唆した。
さらに、漏出のある患者やバリアーヒーリングのない患者における腸管バリアの構造変化については、今後の解析が必要である。バリア機能低下とIBDの関連は30年以上前に指摘されているが、リーケージが主にタイトジャンクションを介して起こるのか、もしそうなら、バリア機能障害を持つ患者ではどのようなタイトジャンクションの変化が見られるのかは現在も不明である。細胞外輸送経路に関するほとんどの研究では、タイトジャンクションによって制御される少なくとも2つの孔の集団について述べている：（1）小イオンの細胞外通過を可能にする高容量電荷選択性「孔」経路、（2）電荷に関係なく大きなイオンや分子に透過する低容量「漏れ」経路である56。分子レベルでは、最初の孔は主にクローディンによって、後者はタイトジャンクションタンパク質のオクルーディンおよびゾヌラオクルーデンスファミリーによって制御されている。これらのことを考慮すると、IBD患者における腸管バリアの完全性を評価する臨床試験を、基礎科学またはバリア構造を評価する分子アプローチと組み合わせて行う今後の研究が強く求められるのは明らかであると思われる。
本研究には、認識しておかなければならないいくつかの限界がある。第一に、対象IBD患者を複数年にわたり追跡調査した大規模なものであるが、本研究は、IBD患者のケアおよびこれらの患者における内視鏡および顕微鏡イメージングに高い専門性を有する三次紹介センターで実施された。このことから、特にCLE画像のバリアーヒーリングの有無の判読は、専門施設以外ではより困難であると思われる。しかし、我々は、IBD患者のバリア機能障害とバリア治癒を評価するために、再現性の高い半定量的スコアリングシステムを使用している17, 18, 19, 49。この分野の様々な研究により、CLEと画像解析、特にバリア機能障害の特定をうまく使うことは、高い観察者間および観察者内一致をもって迅速に習得でき、病理学の事前訓練を必要としないことがわかっている57, 58, 59。
この文脈で、プローブベースのCLE画像は現在あまり普及しておらず、主にエキスパートセンターで使用されていることに言及する。プローブベースCLEは、フルオレセイン注入後の迅速な画像取得が可能であるため、既存の内視鏡セットアップと互換性があるが、CLEには明らかに処置中に専用の時間が必要である（我々の研究では、1処置あたり約6分）。しかし、自動CLE画像解析アルゴリズムの開発により、CLE画像解析に要する時間の短縮が期待でき、将来的には経験の少ない施設にこの技術を移行できるようになるかもしれない20,60。
第二に、この探索的アプローチでは多重比較の手当ては行われなかった。
最後に、内視鏡や病理組織学的なスコアリングのためのセントラルリーディングは含まれていない。しかし、我々のエキスパートセンターのIBD経験豊富な内視鏡医と2人の異なるマスクされた病理医が参加したこと、UCで最も一般的に使用されている2つのスコアを使用したこと、RHIとNHIの高い一致が観察されたことは、中央病理判定がないにもかかわらず有意なバイアスが存在しないことを反映しているのかもしれない。
結論
要約すると、我々の結果は、臨床的に寛解しているIBD患者において、バリアーヒーリングがその後の疾患の経過を高度に予測すること、そしてバリアー機能の予測能力は、内視鏡や組織学的寛解のような既存の、あるいは新しいパラメータをはるかに上回る可能性を初めて示した。したがって、ルーチンの回腸鏡検査におけるCLEに基づく腸管バリアの動的モニタリングは、IBD患者のリスク層別化と複雑な疾患経過の予測に役立つツールとなる可能性があります。最後に、我々の知見は、バリア機能の解析が臨床試験における将来の治療標的として考慮される可能性を示唆している。
CRediT執筆陣による寄稿
Timo Rath, MD (コンセプト立案。リード、形式的解析。リード、調査。リード、方法論。執筆 - 原案: リード)。
Raja Atreya, MD (形式的解析: サポート; 執筆 - 査読と編集: 同一).
Julia Bodenschatz, MD (形式解析: 同上; ソフトウェア: 同上).
Wolfgang Uter, MD (形式的解析: Wolfgang Uter, MD (形式解析: 主任; ソフトウエア: 主任) Validation: 執筆 - 査読と編集。執筆 - 査読および編集: 助手)。
Carol E. Geppert, MD (形式的解析: 助成)。
Francesco Vitali, MD (形式的分析: 同様)。
Sarah Fischer, MD (調査: 助成)。
Maximilian J. Waldner, MD (調査: サポート)。
Jean-Frédéric Colombel, MD (概念化。Jean-Fédéric Colombel, MD (概念化：支援、形式的分析：支援) 執筆 - 査読と編集。執筆 - 査読および編集: 同上）。
Arndt Hartmann, MD (形式的解析: 同上)。Markus F. Neurath, MD (概念化: Markus F. Neurath, MD (構想: 主任、形式的分析: 主任) Markus F. Neurath, MD (構想: 主導、形式分析: 均等、方法論: 主導) 執筆 - 原案: 執筆 - 原案: 同上）。
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記事情報
出版履歴
オンラインで公開されました。2022年10月21日
受理されました。2022年10月13日
受理：2022年10月13日 2022年1月28日
脚注
利益相反著者らは以下を開示している。Jean-Frédéric Colombelは、AbbVie、Janssen Pharmaceuticals、および武田薬品から研究助成金、AbbVie、Amgen、Allergan, Inc、Ferring Pharmaceuticals、Shire、および武田薬品から講演料の支払いを報告する。AbbVie、Amgen、Arena Pharmaceuticals、Boehringer Ingelheim、BMS、Celgene Corporation、Eli Lilly、Ferring Pharmaceuticals、Galmed Research、Genentech、GlaxoSmithKline、Janssen Pharmaceuticals、Kaleido Biosciences、Imedex、 Immunic、Iterative Scopes、Merck、 Microba、Novartis、PBM Capital、 Pfizer、 Sanofi、Takeda、 TiGenix および Viforからコンサルティング料、および Intestinal Biotech Development のストックオプションの保有を評価されています。Raja Atreyaは、AbbVie、Amgen、Arena Pharmaceuticals、Biogen、Boehringer Ingelheim、Bristol-Myers Squibb、Cellgene、Celltrion Healthcare、ドクターファルマ、Galapagos、Gilead、InDex Pharmaceuticals、Janssen-Cilag、Lilly、MSD Sharp & Dohme、Novartis、Pandion Therapeutics、Pfizer、Roche Pharma、Samsung Bioepis、Takeda Pharma、Viatrisよりスピーカーまたはコンサルタントを務めるか研究補助金を受け取っています。Markus F. Neurathは、Pentax、Roche Pharma、武田薬品工業、Pfizer、MSD、PPM、Janssen、Gilead、Dr Falk Pharma、Boehringer Ingelheim、AmgenおよびAbbVieのアドバイザーや講演者として活動しています。Timo Rathは、Pentax、AbbVie、Olympus、Medtronic、武田薬品工業、Lilly、Janssen-Cilag、およびGalapagosの講演者を務めています。他の著者は利害関係を明らかにしていない。

資金提供 Raja AtreyaとMarkus F. NeurathはDeutsche Forschungsgemeinschaft (German Research Foundation) Sonderforschungsbereiche (SFB) 1181とTransregio (TRR) 241から支援を受けている。

データ提供データ提供の依頼はすべて対応する著者に提出され、検討される。

身分証明書
DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2022.10.014

著作権
© 2023 by AGA Institute.
サイエンスダイレクト
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図
図サムネイルgr1
図1内視鏡的寛解、内視鏡的治癒、組織学的寛解を得たUC患者における主要有害事象の発生に関するTime-to-event解析。(A）内視鏡的寛解（MESが1以下）のUC患者は、内視鏡的に活性な疾患を持つ患者と比較して、MAOのない状態を維持する確率が有意に高かった。(B）内視鏡的治癒（MESが0）のUC患者では、MESが0以上の患者と比較して、追跡調査中にMAOがないままである確率が有意に高かった。 C）RHIが3以下と定義された組織学的寛解のUC患者では、RHIによると組織学的に疾患が活発な患者と比べて、追跡調査中にMAOがないままである確率が有意に高かった。(D）NHIが1以下によって決定されるUC組織学的寛解の患者では、NHIが1超の患者と比較して、追跡調査中にMAOがないままである確率が有意に高かった。影付きの部分は95％信頼区間を示す。(C、D：ヘマトキシリン・エオジン染色、原倍率20倍)。
図のサムネイル gr2
図2バリアーヒーリングを伴うUC患者におけるMAOの発生に関するTime-to-event解析。大腸のバリアが無傷の患者は、大腸のバリア機能不全の患者と比較して、追跡期間中にMAOが発生しない確率が有意に高かった。網掛け部分は95％信頼区間を示す。
図サムネイルgr3
図3内視鏡的寛解および組織学的寛解を得たCD患者におけるMAOの発生に関するTime-to-event解析。(A)内視鏡的寛解（びらんや潰瘍がないこと）で定義された患者は、内視鏡的に活性な疾患を持つ患者と比較して、MAOのない状態を保つ確率が有意に高かった。(B) 内視鏡的寛解を得たCD患者（SES-CDが<3であると定義）では、SESが3以上である患者と比較して、追跡調査中にMAOを発症しない確率が有意に高かった。 (C) 組織学的寛解を得たCD患者（mRileyスコアが<4であると定義）では、組織学的に疾患が活動している患者と比較して、追跡調査中にMAOを発症しない確率が有意に高かった。網掛け部分は95％信頼区間を示す。(C：ヘマトキシリン・エオジン染色，原倍率20倍)．
図4解析時間
図4バリアーヒーリングを伴うCD患者におけるMAOの発生に関するTime-to-event解析。(A）無傷の大腸関門を有するCD患者では、大腸の関門機能障害を有する患者と比較して、追跡調査中にMAOが発生せずに済む確率が有意に高かった。(B) 末端回腸にバリアーヒーリングを有するCD患者では、半定量的Watson gradingによって定義された末端回腸のバリアー欠損を有する患者と比較して、追跡調査中にMAOを発症せずに済む確率が有意に高かった18,19。
表
表1潰瘍性大腸炎患者およびクローン病患者の臨床的、内視鏡的、組織学的特徴
表2潰瘍性大腸炎およびクローン病患者における内視鏡的寛解、組織学的寛解、バリアヒーリングの主要有害事象の予測性能
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バリア機能に光を当てる
消化器病学Vol.164Issue 2
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