過敏性腸症候群患者における食物繊維介入に対するベースライン腸内細菌叢の役割

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栄養素 2023 Nov; 15(22): 4786. オンライン公開2023年11月15日。
PMCID: PMC10674363PMID: 38004180
過敏性腸症候群患者における食物繊維介入に対するベースライン腸内細菌叢の役割

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10674363/


Jerry Zhou, 概念化, 方法論, 形式分析, 調査, データキュレーション, 原稿執筆, 原稿執筆-校閲・編集, プロジェクト管理, 資金獲得* and Vincent Ho, 概念化, 方法論, 資料, 原稿執筆-校閲・編集, 資金獲得
Qingsen Shang, アカデミックエディター
著者情報 論文ノート 著作権およびライセンス情報 PMC免責事項
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要旨
過敏性腸症候群（IBS）は、世界で最も広くみられる機能性腸疾患の一つである。低粘度の水溶性食物繊維である部分加水分解グアーガムは、IBS関連症状の管理に有望視されている。本研究では、個人のベースラインの腸内細菌叢が部分加水分解グアーガムによる介入に対する反応に影響を及ぼすかどうかを明らかにすることを目的とした。IBSと診断された患者に90日間の介入と追跡調査を実施した。IBS症状の重症度、忍容性、QOL、便中マイクロバイオーム組成を記録した。微生物叢の多様性が正常な患者（Shannon index ≥ 3）は、微生物叢の多様性が低い患者（Shannon index < 3）と比較して、IBS症状のスコア、QOLに有意な改善を示し、介入への忍容性も良好であった。我々の知見は、個人のベースラインのマイクロバイオーム組成が、食物繊維介入に対する反応に大きな影響を及ぼすことを示唆している。今後の研究では、IBSの治療に対する共生的アプローチを探るべきである。

キーワード：腸内マイクロバイオーム、過敏性腸症候群、食物繊維
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  1. はじめに
    過敏性腸症候群（IBS）の世界的有病率は顕著に高く、一般人口の約5％～13％が罹患していると推定されている [1,2] 。IBSは、慢性の腹痛と、急性の下痢、慢性の便秘、またはこの2つのパターンを交互に繰り返す腸習慣の変化を特徴とする機能障害として分類される。現在、IBSを診断する主な方法としては、症状ベースの基準を提示するローマIV診断基準が広く認められている [3] 。IBSの病態は複雑で、腸管運動異常、内臓過敏症、腸炎などの因子を包含している。腸管炎症では、腸管粘液層や腸管バリア機能が障害され、常に炎症状態になる。食事と腸内微生物は、宿主の腸管粘液層と相互関係にある[4,5]。

最近では、IBSの発症において、腸内細菌叢とその発酵副産物、特に短鎖脂肪酸（SCFA）が果たす重要な役割が認識されつつある。IBS患者における微生物叢の多様性の低下 [6] や、健常者のサンプルと比較した糞便中SCFA濃度の低下 [7] を示すエビデンスが多数存在する。

短鎖脂肪酸（SCFA）は、主に腸内細菌叢による水溶性食物繊維の発酵を通じて大腸で産生され、腸全体の健康やその他多くの生理学的利点と密接に関連している [8] 。水溶性食物繊維の一種である部分加水分解グアーガム（PHGG、図1）は、食物繊維に焦点を当てたコンセンサスグループから、便秘、下痢、IBSに対する臨床的有効性について「レベル1のエビデンス」（ランダム化試験および誤差リスクの低いメタアナリシスに基づく）を有するとして、グレードAの推奨を受けている［9］。注目すべきは、PHGGは、グアーガムの有益な特性を保持したまま、非加水分解された同等品と比較して、著しく低い粘度を示し、非発酵性であることである [9]。

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図1
主な部分加水分解グアーガム（PHGG）多糖（ガラクトマンナン）の構造。グアーガムは酵素的に加水分解され、短鎖（3-8モノマー）と中鎖（9-30モノマー）の多糖鎖からなるPHGGを1：7の割合で生成する。

我々のグループによる最近の研究で、PHGGは模擬消化条件下でも低粘度特性を維持することが実証された[10]。その後の単盲検無作為化臨床試験において、PHGGはサイリウムハスクと同様に血糖調節に短期的な効果をもたらすが、腸管通過障害のある人にはより耐容性が高いことがさらに立証された[11]。PHGGのプレバイオティクス特性は、様々なin vitro（便培養）および動物実験 [12,13,14,15,16]で幅広く研究されており、乳酸菌やビフィズス菌などの有益なプロバイオティクスの増殖に適した環境を作り出す能力が明らかにされている。さらに、PHGGは腸内で長時間発酵するユニークな能力を示し、他の食物繊維と比較してSCFAsの高い生産につながる[13,17]。

微生物因子はIBSの病態生理学において重要な役割を果たしている。IBSに関する研究の総説によると、すべてではないが一部のIBS患者において、微生物の多様性や濃度が低いことが示されている [18] 。IBS患者のベースラインの微生物叢組成と介入に対する反応との関係は、まだ未解明である。本研究では、IBS患者の初期腸内細菌叢がPHGG介入に対する反応に影響を及ぼすかどうかを明らかにすることを目的とした。90日間の介入期間中、10g/日のPHGGを摂取した患者のIBS症状の変化を詳細に調べた。さらに、介入後の患者の反応を評価するために、30日間のフォローアップ期間を設けた。われわれの副次的な目的は、忍容性、有害症状、QOLを本試験期間を通して評価することであった。

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2. 材料と方法
2.1. 募集
本研究はACTRN12621001646831に登録された。

18～80歳のIBS患者（Rome IV基準に基づく）を口コミや募集ポスターで募集した。電話インタビューによりスクリーニングを行い、適格基準を満たした患者を本研究に参加させた。包含基準は、過去2週間以内に症候性IBSがあり、器質性胃腸障害（クローン病や潰瘍性大腸炎など）がなく、過去1週間に少なくとも1回の便秘または下痢のエピソードがあることであった。除外基準には、過去6ヵ月以内に以下の薬剤を使用していたことが含まれる：オピオイドまたは三環系抗うつ薬、抗生物質、プロバイオティクス、認知障害および/または法的盲検、妊婦または授乳婦。本研究は、ウェスタン・シドニー大学人間研究倫理委員会の承認を得た： H14880. すべての患者が書面によるインフォームド・コンセントを提供した。本研究は、オーストラリア、ニューサウスウェールズ州キャンベルタウンにあるウェスタン・シドニー大学マッカーサー臨床学校で実施された。

2.2. 試験デザインと介入
参加者は、90日間の介入を開始する前に、2週間の準備期間があった。介入後、患者はPHGGの服用を中止し、30日間のフォローアップ期間にわたってモニターされた。介入用のPHGG（FiberChoice、Nestle Vevey、Vaud、Switzerland）は、あらかじめ5gの密封パックで提供された。患者には、1日10g（2包）を300mLの水と混ぜて、朝、朝食の少なくとも30分前に摂取するよう求めた。この前向き研究のサンプルサイズは合計40人と推定された。3ヵ月間のIBS症状重症度スコア（IBS-SSS）スコアの標準偏差を想定し、群間の臨床的な関連性のある最小の差は、IBS-SSS≧50とした[19]。IBS-SSSの標準偏差は先行研究 [20,21,22,23] に基づき、αとβはそれぞれ5%と20%とした。

2.3. アンケート
患者報告式の症状スコアは、腹痛の重症度、腹痛の頻度、腹部膨満感の重症度、腸習慣への不満、QOLへの支障をそれぞれ100点満点で測定する5項目の尺度であるIBS-SSS [19] を用いた。項目のうち4項目については、尺度は終点が0と100％の連続線で表され、終点には異なる記述語、副詞修飾語（「あまり」「かなり」など）が線に沿って戦略的に配置されている。回答者は、自分の判断の極端さを反映する2つの端点の間の線上の点に印をつける。ゼロからの比例した距離が、その尺度に割り当てられた得点である（したがって、得点は0から100の範囲にある）。重症度項目の終点は「痛みなし」と「非常にひどい」、満足度項目の終点は「非常に満足」と「まったく満足」、干渉度項目の終点は「まったく干渉しない」から「完全に干渉する」であった。最後の項目は、患者が7日間のうち何日腹痛を経験したかを尋ね、その答えに10を乗じて0から100の尺度を作成した。各項目は合計され、その結果、総スコアは0から500の範囲となった。軽症、中等症、重症はそれぞれ75～175点、175～300点、300点以上で示された。IBS-SSSスコアが75点未満は寛解を示すと考えられた。腸の回数、便の硬さ、二次的な腸の症状（粘液が出る、血が混じる、急ぐ、いきむ、排便が不完全）などの主観的評価も質問票の一部とした。患者は、試験開始前の2週間は週1回のIBS-SSSを実施し、各試験群期間中は週1回、追跡期間中は週1回のIBS-SSSを実施した。介入後にIBS-SSSスコアの合計が50点以上減少した患者を反応者とした。

摂取量（味、飲み込みやすさ、全体的な摂取量）と摂取後の消化器症状（満腹感、痛み、吐き気、嘔吐、鼓腸、膨満感、げっぷ、睡眠障害、全身不快感）の重症度について採点された忍容性アンケートが、介入2週目に患者に記入された。各パラメーターは5段階で評価され、消費量については「優れている、良い、平均的、悪い、悪い」の5段階、食後症状の有無については「なし、軽度、中等度、重度、非常に重度」の5段階が選択された。

健康関連QOLは、Medical Outcomes Study 36-Item Short Form（SF-36） [24] の英語版を用いて評価した。SF-36は、身体活動の健康上の制限（身体機能）、仕事やその他の日常的責任における身体的健康上の制限（役割機能-身体）、身体的痛みや不快感の強さ（身体的痛み）、健康状態の主観的認知（一般的健康）、身体的活力や疲労（活力）、健康や情緒的問題が社会活動に及ぼす影響（社会機能）、仕事やその他の日常的責任における精神的健康上の制限（役割機能-情緒）、主観的心理的幸福（精神的健康）を含む、機能的状態や幸福の主な領域に対応する8つの尺度から構成されている。各尺度は0点（健康不良）から100点（至適健康）までで採点された。下位尺度の得点は、実際の得点を可能な最大得点で割り、この比率をパーセンテージで表すことによって変換した。

2.4. 便マイクロバイオーム・プロファイリング
便サンプルは、市販の採取キットOMNIgene Gut（dnagenotek, Stittsville, ON, Canada）を用いて、介入開始前（0日目）、介入30日目、90日目、および追跡調査時（120日目）にメーカーの指示に従って採取した。検体は、DNA分離とマイクロバイオーム塩基配列決定のため、Australian Genome Research Facility（オーストラリア、SA州アデレード）に郵送された。便サンプルはホモジナイズし、QIAamp Stool Mini Kit（Qiagen、ドイツ、ヒルデン）を用いてDNAを抽出した。イルミナMiSeqプラットフォーム（Illumina, San Diego, CA, USA）上で16S rRNA遺伝子の超可変領域（V1-V3、27F/529R）をターゲットに、ペアエンドシーケンスによるIllumina Nextera XT Indexを用いてアンプリコンシーケンスを行った。生のペアエンドイルミナリードはCutadaptを用いてトリミングした。配列解析はQuantitative Insights into Microbial Ecology 2（QIIME Version 8.0.1623）を用いて行った。QIIMEは、アンプリコン配列バリアント（ASV）の生成にも使用した。配列は100万個あたりのリードの相対存在量に正規化した。クオリティフィルター後の最終的なASVの総数は3145リードであった。その後、Greengenesデータベース（バージョン13.8）に対する99%の配列類似性に基づき、デフォルトのQIIME2パイプラインに従って、配列を操作上の分類単位（OTU）にクラスタリングした。アルファ多様性の指標はシャノン指数によって決定された。β多様性はBray-Curtis距離とJaccard距離に基づいて解析した。Permutational multivariate analysis of variance (PERMANOVA)、linear discriminant analysis (LDA)、effect size (LEfSe)分析はPRIMER version 6 (PRIMER-E, UK)で行った。可視化は非計量多次元尺度法（nMDS）を用いて行った。Rパッケージ "mvabund "を用い、負の二項分布を仮定した多変量一般化線形モデル（GLM）を用いて、異なるグループ間の分類レベルでの相対存在量の比較を行った。有意なペアはペアワイズLEfSeを用いて同定した。試験期間中、患者と治験責任医師はマイクロバイオームの多様性データについて盲検化されていた。データは試験終了時に盲検化を解除して解析した。正常微生物叢は、ベースライン（0日目）の腸内細菌叢α多様性が3.0（Shannon index）以上である患者と定義され、低微生物叢は、ベースライン（0日目）の腸内細菌叢α多様性が3.0（Shannon index）未満である患者と定義された[25,26]。

2.5. 統計分析
データは、特に断りのない限り、平均値±標準偏差で示した。症状およびQOL値は、パラメトリック二元配置ANOVAまたはノンパラメトリックWilcoxonの対標本検定のいずれかを実施する前に、正規性分布について評価した。Instat（バージョン3.1）for Windows統計ソフトパッケージ（Graphpad Software, San Diego, CA, USA）を使用した。p≦0.05を統計的に有意とみなした。

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3. 結果
3.1. 被験者募集
49名の症候性IBS患者（IBSサブタイプを問わない）を募集し、スクリーニングを行った。最初の被験者登録は2022年7月12日、最後の被験者登録は2023年8月4日であった。このうち40人（82％）が試験を完了し、1人（2％）がリードイン期間中に寛解状態（IBS-SSS＜75）になったため除外され、2人（4％）が追跡不能となり、2人（4％）が試験期間中に禁止薬物（抗生物質）を服用したため除外され、2人（4％）が予期せぬ出張のため試験を継続できず、2人（4％）が質問票の不備のため除外された。

採用された患者は主に女性（76％）で、平均年齢は48.7歳、平均BMIは28.0であった。患者の食事スクリーニングの結果、果物と野菜の1日摂取量は平均2.9皿で、推奨されている4〜5皿より少なかった。参加者全員がIBSと診断され、1人を除いて全員が試験前の2週間に症状がみられた。参加者の大部分（71％）はベースライン時に中等度から重度のIBS-SSSであった。32人（61％）はマイクロバイオームの多様性が低く、19人（39％）は正常であった。研究を完了した患者の特徴を表1にまとめた。

表1
研究を完了した患者の特徴

特徴 正常な多様性（n = 14） 低い多様性
(n = 26) p値
女性 性別 n (%) 12 (79%) 20 (77%)
年齢、平均年±SD 52.0 ± 17.8 49.0 ± 16.5 0.677
BMI、平均±SD 32.0 ± 6.7 27.4 ± 6.1 0.102
診断されたIBSのサブタイプ n (%)
 便秘が優勢 10 (71%) 6 (23%)
 下痢優勢 0 7 (27%)
 交互/混合 4 (29%) 13 (50%)
ベースラインの1日の果物および野菜の摂取量、平均±SD 2.9 ± 1.8 3.0 ± 1.8 0.859
ベースラインの微生物相多様性（シャノン指数±SD）
 ベースライン（0日目） 3.2 ± 0.1 2.3 ± 0.6 >0.001
 介入（1～30日目） 2.8 ± 0.7 2.5 ± 0.4 0.353
 介入（31-90日目） 2.8 ± 0.4 2.5 ± 0.5 0.295
 フォローアップ（91-120日目） 2.8 ± 0.4 2.8 ± 0.4 * 0.984
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正常多様性群と低多様性群の特徴のp値比較；* ベースライン（0日目）と比較して有意な差（<0.05）。

ベースラインの多様性が低い群では、介入に反応して微生物叢の多様性が増加した。追跡期間中、ベースラインと比較してShannon Indexに統計学的に有意な増加がみられた（p = 0.0164）。多様性正常群ではシャノン指数のわずかな低下が認められたが、この変化は統計的に有意ではなかった。

3.2. IBS症状重症度スコア
介入期間中と追跡期間中のIBS-SSSとPHGG反応率の変化を表2に示す。ベースラインのIBS-SSSは両マイクロバイオーム群とも「中等度」の範囲内であった（中等度IBS-SSS 175-300）。正常多様性群では、30日目（35％）、90日目（47％）、120日目（36％）において、ベースラインと比較してIBS-SSSの有意な減少が認められた。介入期間中および追跡調査期間中、多様性正常群のIBS-SSSは「軽度」の範囲内（Mild IBS-SSS 75-174）まで減少した。多様性が低い群では、ベースラインと比較して有意な減少はみられなかった。また、正常多様性群では、介入時および追跡調査時に、PHGG介入に反応した（IBS-SSSが50以上減少した）患者数が、低多様性群の患者数と比較して多かった。

表2
腸内細菌叢の多様性が正常な患者群と低い患者群における試験時点におけるIBS症状の重症度スコアと介入時および追跡調査時の反応率。多様性グループ間の比較を示す。

正常な多様性（n = 14） 低い多様性（n = 26） p値 #1
IBS-SSS
 ベースライン（0日目） ± SD 240 ± 44 258 ± 98 0.080
 介入（1-30日目） ± SD 155 ± 57 ** 219 ± 85 0.042
 介入（31-90日目） ± SD 128 ± 56 ** 194 ± 108 0.064
 フォローアップ（91-120日目） ± SD 153 ± 79 * 227 ± 123 0.127
奏効率 ^ ^ （日数
 介入（1～30日目） 10 (71%) 9 (35%)
 介入（31-90日目） 12 (86%) 15 (57%)
 フォローアップ（91～120日目） 10 (71%) 11 (42%)
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部分加水分解グアーガム（PHGG）、過敏性腸症候群症状重症度スコア（IBS-SSS）; # 正常多様性群と低多様性群とのp値比較; ^ 介入に対する患者の反応は、ベースラインからIBS-SSSが50以上減少したものと定義; * ベースライン（0日目）と比較して有意（<0.05）差; ** ベースライン（0日目）と比較して有意（<0.01）差。

正常多様性群では、参加者のシャノン指数とIBS症状反応の割合との間に中程度の正の相関（R2 = 0.493）が認められた（図S1）。この傾向は、多様性が低い群では観察されず、シャノン指数とIBS症状反応との相関は低かった（図S2）。

3.3. マイクロバイオーム組成の違い
各群はベースライン時のシャノン多様性指数に有意差があったが（表1）、この差は30日目、90日目、追跡調査120日目ではもはや明らかではなかった。正常群および低多様性群における微生物叢の多様性は、試験期間中に有意な変化は認められなかった。

LEfSe分析により、多様性グループ間の特定の微生物分類群の存在量が同定された（表3）。門レベルでは、Actinobacteria（放線菌）が、多様性正常群では多様性低群よりも有意に豊富であった。属レベルでは、オシロスピラ属とオドリバクター属が、多様性の低い群よりも多様性の高い群で有意に多かった。種レベルでは、F. pausnitziiとP. copriは、低多様性群に比べて通常多様性群で有意に少なかった。

表3
ベースライン微生物叢多様性グループ間の微生物分類群の存在量の差。

細菌門 正常多様性
(低い多様性
(% ± SD) p値 * FDR LDAスコア
放線菌 1.43 ± 2.32 0.18 ± 0.23 <0.001 <0.001 4.82
Firmicutes Oscillospira 5.07 ± 4.56 1.23 ± 0.81 <0.001 0.002 5.28
バクテロイデーテス オドリバクター属 2.05 ± 3.59 0.16 ± 0.13 <0.001 0.007 4.98
ファーミキューテス属 F. prausnitzii 7.17 ± 5.98 19.46 ± 15.14 0.0033 0.0357 -5.79
バクテロイデーテス類 P. copri 0.07 ± 0.13 13.80 ± 28.13 0.0034 0.0422 -5.84
ファーミキューテス フェーカリバクテリウム 8.78 ± 6.17 20.12 ± 15.82 0.0182 0.0153 -5.11
バクテロイデーテス属 プレボテラ 0.09 ± 0.19 15.81 ± 27.61 0.0035 0.0421 -5.90
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  • LEfSeを用いた差分分析（p値＜0.05、偽発見率＜0.05）。

参加者はまた、PHGGに反応する群（IBS-SSSが50以上減少）と反応しない群（50以下減少）に分類された。PHGG反応群は、平均症状減少率38％（SD±12.6）、ベースラインのシャノン指数2.87（SD±0.48）であった。一方、PHGG非応答群では、平均症状軽減率は1％（SD±24.7）、ベースラインのシャノン指数は2.32（SD±0.70）であった。PHGG反応群では、86％が正常なベースライン微生物叢多様性（Shannon Index ≥ 3）を有していたが、非反応群では34％のみが正常なベースライン微生物叢多様性を有していた。これらのグループ間の微生物の違いを表S1に示す。PHGG反応群では、OscillospiraとOdoribacterの組成が非反応群より有意に高かった。逆に、F. prausnitzii、P. copri、Prevotellaは、PHGG反応群で非反応群に比べて有意に減少した。これらの微生物は、ベースライン多様性グループ間で確認されたものと同様である。

3.4. 忍容性
10g/日のPHGGの忍容性を図2に示す。通常の多様性群では、患者はPHGGの味、飲み込みやすさ、全体的な摂取について、それぞれ100%、90%、100%で「優れている」、「良い」、「普通」と評価した。多様性が低い群では、PHGGの味、飲み込みやすさ、全体的な摂取量に対する評価が、それぞれ90％、90％、85％とやや低かった。

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図2
微生物叢の多様性が正常な患者（Normal、n = 14）および微生物叢の多様性が低い患者（Low、n = 26）に対する部分加水分解グアーガムの忍容性。参加者は、味、飲み込みやすさ、および全体的な摂取の難しさを5段階（Excellent、Good、Average、Poor、Bad）で評価した。各カテゴリーの回答数をコホート全体の割合に換算した。

PHGG摂取後に経験した胃腸症状を図3に示す。重度」または「非常に重度」として報告された最も一般的な症状は、鼓腸（多様性正常群25%、多様性低群20%）と膨満感（多様性正常群25%、多様性低群15%）であった。低多様性群では、満腹感、睡眠障害、全身不快感も認められた。これらの症状はすべて、5％の患者が「重度」または「非常に重度」と報告した。

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図3
微生物叢の多様性が正常な患者（Normal、n=14）と微生物叢の多様性が低い患者（Low、n=26）における部分加水分解グアーガム摂取後に経験した胃腸症状の重症度。各カテゴリーの回答数をコホート全体の割合に換算した。

3.5. 生活の質
正常群および微生物叢多様性低値群の試験期間中のQOL（SF-36）を表4に示す。ベースラインのQOL下位尺度得点に基づく群間の有意差はなかった。

表4
試験期間中の患者のQOL（SF-36）スコア。

正常多様性群（n = 14）
サブスケール 0日目 ± SD 30日目 ± SD 90日目 ± SD 120日目 ± SD
身体機能 72.1 ± 21.1 83.2 ± 21.5 92.8 ± 19.7 * 90.1 ± 21.4 * 役割-身体的 68.1 ± 21.4
役割-身体的機能 68.7 ± 22.6 72.0 ± 26.9 87.2 ± 27.2 * 82.8 ± 23.3 * 役割-情緒的機能 71.1 ± 21.1 83.2 ± 21.5 92.8 ± 19.7 * 90.1 ± 21.4
役割-情動 71.6 ± 22.1 82.8 ± 25.8 * 86.3 ± 21.3 * 88.2 ± 14.3 * 役割-情動
活力 45.8 ± 21.8 51.5 ± 23.1 62.6 ± 21.1 61.9 ± 23.1
精神的健康 74.1 ± 14.8 85.8 ± 17.9 * 87.3 ± 18.4 * 81.6 ± 13.4 * 社会的機能 71.7 ± 23.8 71.7 ± 23.8 51.5 ± 23.1 62.6 ± 21.1 61.9 ± 23.1
社会的機能 71.7 ± 23.7 88.1 ± 18.2 * 92.2 ± 17.6 * 84.7 ± 25.1
身体の痛み 64.2 ± 16.5 76.5 ± 27.9 79.8 ± 22.2 * 76.7 ± 23.6
一般的な健康状態 52.1 ± 21.8 67.3 ± 19.9 * 74.4 ± 21.2 * 73.1 ± 22.0 * * 多様性が低いグループ（n=26
多様性が低いグループ (n = 26)
サブスケール 0日目 ± SD 30日目 ± SD 90日目 ± SD 120日目 ± SD
身体機能 73.3 ± 23.7 77.7 ± 25.4 75.3 ± 29.1 76.6 ± 26.3
役割-身体 66.4 ± 21.8 62.5 ± 21.5 76.8 ± 20.1 * 62.5 ± 22.9
役割-感情 72.3 ± 17.3 57.1 ± 10.9 67.6 ± 19.0 63.3 ± 18.3
活力 47.9 ± 22.3 46.1 ± 25.4 48.7 ± 22.1 42.7 ± 28.1
メンタルヘルス 75.5 ± 28.5 74.8 ± 22.5 77.2 ± 27.1 75.0 ± 26.9
社会的機能 69.0 ± 29.0 71.8 ± 28.1 78.8 ± 24.1 72.7 ± 25.9
身体の痛み 61.2 ± 17.3 61.4 ± 20.7 67.4 ± 21.2 59.1 ± 22.3
一般的な健康 55.8 ± 19.8 57.1 ± 22.9 53.0 ± 18.3 57.5 ± 23.5
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  • ベースラインとの差はp < 0.05で有意であった。

正常多様性群では、ベースライン時と比較して30日目に、役割-情動、精神的健康、社会的機能、一般的健康の下位項目で有意な改善がみられた。30日目のこれらの改善に加え、90日目には身体機能、役割-身体的、身体的痛みに有意な改善がみられた。追跡調査期間中、社会的機能と身体的苦痛を除くすべての下位尺度の改善は持続した。多様性の低い群では、役割-身体的機能のみが有意な改善を示した（介入90日目）。

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4. 考察
本研究で得られた知見は、PHGG介入に対する反応におけるIBS患者のベースライン腸内細菌叢の重要性を強調している。注目すべきは、ベースラインの微生物叢の多様性が正常範囲内（Shannon index ≥ 3）にある人が、最も顕著で持続的な症状およびQOLの改善を経験したことである。逆に、ベースラインの多様性が低い参加者は、PHGG介入による恩恵が比較的少なかった。

IBSは機能性胃腸障害の中で最もよくみられる診断のひとつである。さらに、症状の器質的原因を除外するために、徹底的な血液検査と内視鏡検査が行われた。IBS関連症状の緩和におけるPHGGの有効性は、十分に立証されている [27,28]。以前の調査 [29] では、IBS患者にPHGGを5g/日と10g/日の2種類の用量で投与した。その結果、PHGG投与により、投与開始後1ヵ月間は症状とQOLが改善した。これらの効果は3ヵ月後と6ヵ月後のフォローアップでは低下したが、大部分はベースラインを有意に上回っていた。

腸内細菌異常症はIBS患者としばしば関連している。健常対照群と比較してIBS患者の微生物多様性が低いことを報告している研究もあるが、この傾向はすべての研究で一貫して観察されているわけではない。今回の研究では、IBS患者の65％で腸内細菌叢の多様性が低いことが観察された。門レベルでは、低多様性群では通常多様性群よりも放線菌の割合が有意に低かった。属レベルでは、多様性正常群ではPrevotellaとFaecalibacteriumの割合が有意に低かったが、OscillospiraとOdoribacterの組成は多様性低値群に比べて高かった。種レベルでは、P. copriとF. prausnitziiは、多様性正常群では多様性低群に比べて少なかった。これらの結果から、PHGGに対する個人の反応は、腸内細菌叢の多様性と組成に関連している可能性が示唆された。

特に、F. prausnitziiとP. copriは、多様性の低い患者のマイクロバイオームの33.2％を占め、これは多様性の正常な患者（7.2％）の4.6倍であった。バクテロイデーテス門の嫌気性グラム陰性菌であるプレボテラ属は、慢性炎症性疾患に関連するプレボテラに富む腸内細菌異常症と関連しており、しばしばTヘルパー17細胞関連の免疫応答によって媒介される炎症につながる [30] 。プレボテラのいくつかの株は、慢性炎症を悪化させる臨床的に重要な病原体であることさえ示唆されている。対照的に、嫌気性グラム陽性菌であるF. prausnitziiは、抗炎症性常在菌と考えられている [31] 。大腸炎患者ではF. prausnitziiの数が少ないのが一般的で、クローン病患者ではこの細菌が産生する抗炎症性代謝産物が検出されている [32,33] 。興味深いことに、機能性腹部膨満および腹部膨満を有する患者では、健常対照群と比較して、これら2つの細菌種の存在量が同様に増加していることが観察されている [34]。腸内細菌叢で相反する役割を果たすP. copriとF. prausnitziiの存在量に関するIBS患者の逆説的な結果の理由は、まだ解明されていない。

正常多様性群で観察されたOscillospira属とOdoribacter属の増加は、腸内でのPHGGの利用に重要な役割を果たしている可能性がある。オシロスピラは現在、ヒトの腸内細菌叢に関するハイスループットシーケンスデータにのみ記載されており、未だ培養されていない。オシロスピラは一般的に増殖が遅い生物であり、増殖の遅い生物が腸内にとどまり、排泄されるのを避ける状態である緩慢通過性便秘と関連している [35]。代謝プロファイリングは、オシロスピラがSCFAを産生する可能性が高いことを示唆しており、これが腸内の炎症を抑える役割に寄与している可能性がある。さらに、オシロスピラは肥満や代謝性疾患においてポジティブな調節効果を示すことから、脂質低下作用やメタボリックシンドローム緩和作用がある可能性を示す証拠もある [36]。

一方、オドリバクターは、健康な腸を維持するために極めて重要であることが示されており、存在量の減少は、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、嚢胞性線維症などの疾患と関連している [37,38,39] 。オドリバクターの特定種、例えばO. splanchnicusやO. laneusは、外膜小胞を産生し、腸内のコハク酸を減少させることにより、耐糖能を改善し、炎症を抑えることが分かっている[40,41]。とはいえ、IBSにおける微生物叢の構成とPHGGに対する反応との因果関係については、依然としてさらなる調査が必要なテーマである。

IBSが健康関連QOLに悪影響を及ぼすことはよく知られており、心理社会的機能不全の緩和と症状緩和がIBS治療の主な目的のひとつである [42] 。SF-36評価ツールを用いた数多くの研究から、IBSの治療を受けている人は一般集団に比べてQOLスコアが有意に低いことが一貫して示されている [43,44,45] 。これらの知見と一致して、われわれのIBS患者は、先行研究で報告されたものと同様のSF-36スケールスコアによって証明されるように、当初QOLが低下していた。注目すべきことに、本研究では、微生物叢の多様性が正常な群におけるQOLスコアの有意な改善が記録され、それは介入後、追跡期間中もほぼ持続した。微生物叢の多様性が正常であれば、PHGG介入中の忍容性が向上し、胃腸症状の重症化も抑えられる。多様で豊富な腸内細菌叢は、繊維質を吸収されやすいSCFAsに適切に分解することを可能にする一方で、腸内細菌叢の異常は、過剰な水素と二酸化炭素の産生を促進する発酵を長引かせる可能性があることが示されている [46] 。

本研究の結果を解釈する際には、いくつかの限界を考慮する必要がある。第一に、腸内細菌叢の組成とIBS症状の変化に対する食事要因の潜在的影響を認めることが重要である。患者は食事習慣についてスクリーニングを受け、試験期間中も通常の食事パターンを維持するよう指示されたが、本研究では厳密な食事管理は行われなかった。試験開始時には各群は同様の食事パターンを示したが、試験中に厳格な食事管理が行われなかったため、ばらつきが生じた可能性がある。第2に、正常多様性群には、低多様性群の27％を占めた下痢優位のIBS亜型の患者は含まれていなかった。今回の正常多様性群の規模を考えると、下痢優位の表現型を持つ患者は3〜4人いると予想される。このことは、このIBSサブタイプに対するわれわれの知見の適用性に影響を与えるかもしれない。IBS患者における腸内細菌叢に関する研究の最近の系統的レビューでは、評価された14の研究において、IBSサブタイプ間の多様性や細菌分類群に一貫した差は認められなかった [47] 。したがって、IBS-下痢症患者の不在は、そのグループの微生物叢構成に影響を与えない可能性がある。第三に、我々の研究はプラセボ対照ではなかったことは注目に値する。IBS試験で一般的に観察される高いプラセボ反応率 [48] を考えると、新製品導入による改善に対する患者の期待が、我々の結果に影響を与えた可能性がある。しかし、治験責任医師も患者もマイクロバイオームの構成については盲検化されており、多様性群は有意に異なる反応を示したことを強調することが重要である。したがって、プラセボ群がなかったからといって、バイアスが生じたり、本試験の結果に大きな影響を与えたりすることはないであろう。

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5. 結論
要約すると、我々の知見は、個人のベースラインのマイクロバイオーム組成が、IBS介入に対するPHGGの反応に大きな影響を及ぼすことを示唆している。ベースラインのマイクロバイオームの多様性が正常であった患者は、IBS症状の有意な軽減とQOLの改善を経験しただけでなく、多様性の低い患者と比較してPHGGに対する耐性も良好であった。今後の研究では、特定のプロバイオティクスまたは複数のプロバイオティクスとPHGGの組み合わせを含む共生的アプローチを検討し、このアプローチがIBS患者にさらなる利益をもたらすかどうかを明らかにする可能性がある。

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補足資料
https://www.mdpi.com/article/10.3390/nu15224786/s1、図S1。図S2. ベースライン微生物叢多様性正常コホートにおける微生物叢多様性（Shannon Index）とIBS症状重症度スコアの変化率との相関；図S2. ベースライン微生物叢多様性低コホートにおける微生物叢多様性（Shannon Index）とIBS症状重症度スコアの変化率との相関；表S1. 介入30日目におけるPHGGに反応する群と反応しない群との微生物差。

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資金提供声明
本研究は、ネスレヘルスサイエンス社から研究者主導の資金提供スキームにより実施された。

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著者貢献
概念化、J.Z.およびV.H.、方法論、J.Z.、形式分析、J.Z.、調査、J.Z.、リソース、J.Z.およびV.H.、データ管理、J.Z.、執筆-原案作成、J.Z.、執筆-査読および編集、J.Z.およびV.H.、可視化、J.Z.、プロジェクト管理、J.Z.およびV.H.。

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施設審査委員会声明
本研究は、ウェスタン・シドニー大学人間研究倫理委員会（Western Sydney University Human Research Ethics Committee）により承認された：倫理ID H14880。

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インフォームド・コンセント
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データ利用声明
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