糞便微生物叢移植：もはや腫瘍免疫療法のシンデレラではない

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糞便微生物叢移植：もはや腫瘍免疫療法のシンデレラではない

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38241975/

Yunwei Yang et al. 2024.
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レビュー|100巻、104967、2024年2月
糞便微生物叢移植：もはや腫瘍免疫療法のシンデレラではない

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(24)00002-1/fulltext

Yunwei Yang a
Yaping An a
越東
朱 喬
魏景哥
王芳茂
他
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脚注を表示オープンアクセス掲載:2024年1月18日DOI:https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2024.104967

要旨
がんの罹患率は過去数十年の間に大きな増加を示しており、がん治療に厳しい課題を突きつけている。免疫チェックポイント阻害剤（ICI）に代表される抗腫瘍免疫療法は、様々なタイプの癌において良好な寛解をもたらす。しかし、その有効性は、蓄積された研究の中でも不均一であるようだ。腸内細菌叢が抗腫瘍免疫反応を調節し、臨床的予後を予測する可能性があることが、新たな証拠によって示唆されている。したがって、糞便微生物叢移植（FMT）により微生物叢の特性をリモデリングすることは、免疫-腫瘍細胞相互作用を制御し、微生物の代謝産物を変化させることにより、宿主のICIのパフォーマンスを強化し、それによって腫瘍微小環境を気づかないうちに変化させることができる可能性がある。しかしながら、FMTの長期的な安全性は懸念されており、より厳密なスクリーニングが求められている。本総説では、抗腫瘍免疫反応を高め、腫瘍関連合併症を軽減するFMTの有効性を支持する現在の実験的および臨床的証拠を検証する。さらに、FMTにおける課題について議論し、実現可能な解決策を提案する。
キーワード
糞便微生物叢移植
腫瘍免疫療法
免疫チェックポイント阻害薬
腸内細菌叢
腫瘍微小環境
はじめに
世界的に、がんは公衆衛生上の大きな問題へと発展しており、社会的・経済的負担はさらに重く、増加の一途をたどっている。過去数十年の間に、腫瘍の発生、進行、転移のメカニズムが段階的に明らかになってきており、宿主の免疫状態と外部環境との間に複雑な網の目が構築されている。免疫回避の下流とT細胞活性化の共抑制シグナルを妨害することは、抗腫瘍免疫療法において一貫して顕著な効果を示してきた。がん細胞が人体の正常な構成要素になりすます免疫チェックポイント経路をブロックすることは、抗腫瘍免疫を確立するための最も一般的なアプローチのひとつである。免疫ブロック療法の研究が浸透するにつれ、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）が徐々に脚光を浴びるようになり、肯定的な臨床エビデンスが得られている1。興味深いことに、ICIの治療効果が宿主のマイクロバイオーム環境と関係しているらしいことは注目に値する。
宿主生物の中でも、何兆もの共生微生物から構成される腸内細菌叢は、全体として常に「スーパー臓器」と表現されている。腸内細菌群集は、その代謝産物によって、腫瘍形成を抑制したり促進したりする微妙なバランスを保っている。これまでの研究では、病原菌の数が著しく増加し、有益な細菌が相対的に減少することを特徴とする微生物の交代が、消化管がんおよび消化管外がんの発症と相互に関連していることが強調されている2,3。腸内細菌叢が宿主の免疫調節を制御し、がん免疫の恒常性を維持し、腫瘍微小環境（TME）を維持する上で明確な役割を果たすことは、よく知られたことである4,5。ある細菌は免疫を活性化することで腫瘍と闘うのを助け、ある細菌は免疫抑制を媒介することでがん細胞が免疫監視から逃れるのを助ける6。腸内細菌叢が抗腫瘍免疫因子と関連していることが研究により報告されており、常在菌であるバクテロイデーテス（Bacteroidetes）属は抗腫瘍免疫因子と正の相関がある一方、病原性サブセットであるプロテオバクテリア（Proteobacteria）属は逆の相関がある。6 さらに、腸内細菌叢を調節することにより、がん治療、特に免疫療法の有効性を高めることができることを示唆する有力な証拠がある。このような状況下で、腸内細菌叢を全体として操作する介入としてのFMTは有望な前景を見せている10。腸内細菌叢を調節するこの手段は、特に従来の抗生物質療法によって正常な腸内細菌バランスが崩れた後に、健康的に機能する腸内細菌叢を回復させる上で大きな利点がある11。にもかかわらず、FMTの安全性、有効性、精度に関する懸念は依然として存在する12。非有効性の割合と潜在的なリスクが根底にあるため、FMTの適用には、投与前にドナーとレシピエントの双方を慎重にスクリーニングする必要がある。
本総説の目的は、腸内細菌叢と抗腫瘍免疫療法の複雑な関連性を明らかにし、治療効果を高めるためのFMTの臨床応用を強調することである。特定の病理組織学的腫瘍型に対する抗腫瘍免疫反応を促進するFMT投与の概観を提供し、最後に現在の課題と展望の欠点について議論する。
抗腫瘍臨床におけるICIの応用
腫瘍免疫療法は過去数十年の間に劇的に拡大した。免疫学的チェックポイント分子はT細胞活性化の共抑制受容体として腫瘍形成の免疫過程に関与しており、一般にICIと呼ばれるその抗体が抗腫瘍療法に応用される道を開いている。これらのチェックポイントのうち、プログラム細胞死1（PD-1）とそのリガンドであるPD-L1、および細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4（CTLA-4）は、T細胞の活性化と寛容の維持に決定的な役割を果たしている。PD-1は活性化T細胞、B細胞、ナチュラルキラー（NK）細胞、骨髄系細胞に発現している。PD-1はそのリガンドと相互作用すると、免疫反応を低下させる。腫瘍細胞はCTLA-4を活性化することができ、CTLA-4はCD80/86リガンドと競合的に結合することで活性化T細胞を沈黙させ、抑制シグナルを発生させるため、CD4+ヘルパーT細胞の活性化を緩和する一方、Tregの増殖を促進する13（図1）。PD-1とCTLA-4は、リンパ球活性化遺伝子3（LAG-3）、T細胞免疫グロブリンおよびムチン含有分子3（TIM-3）、T細胞免疫グロブリンおよびITIMドメイン（TIGIT）、Vドメイン免疫グロブリンT細胞活性化抑制因子（VISTA）などの陰性免疫調節分子とともに、腫瘍進行の免疫抑制表現型を作り出す14。したがって、PD-1/PD-L1およびCTLA-4を阻害することにより、ICIは免疫細胞の機能を再活性化し、免疫細胞の抗腫瘍活性を回復させるための新規ターゲットを提供する。
図サムネイルgr1
図1免疫チェックポイント阻害剤は、負の共刺激を媒介し、腫瘍抗原を調節してT細胞の活性化と分化を阻害する。CTLA-4の発現と機能は、T細胞の活性化と本質的に関連している。通常、T細胞受容体(TCR)が結合すると、CTLA-4は直ちに発現上昇する。CTLA-4は、B7リガンドに対する共刺激分子CD28と競合することによってTCRシグナル伝達を阻害し、CTLA-4の方が親和性と結合力が高いため、両分子の同時競合阻害を引き起こし、T細胞の活性化を効果的に抑制する。末梢TMEでは、PD-1は主に活性化T細胞に発現している。PD-1はそのリガンドであるPD-L1と相互作用すると、免疫応答を低下させ、これが腫瘍免疫逃避の主要なメカニズムであると考えられている。ICIの細胞外抑制作用は主にTregによって媒介され、Tregは免疫寛容の維持に必要である。現在、ICIには主に抗PD-1抗体ペムブロリズマブ、ニボルマブ、トリパリマブ、シンティリマブ、カムレリズマブ、チスリズマブ、ペンプリマブ、ジンベレリマブ、抗PD-L1抗体デュルバルマブ、アテゾリズマブ、抗CTLA-4抗体イピリムマブ、トレメリムマブなどがあり、非常に魅力的な治療標的である。CTLA-4、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4、ICI、免疫チェックポイント阻害剤、PD-1、プログラム細胞死1、PD-L1、プログラム細胞死リガンド1、TCR、T細胞受容体、TME、腫瘍微小環境、Treg、制御性T細胞。
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ICIは、転移性黒色腫や非小細胞肺がん（NSCLC）15,16に代表される様々な転移性腫瘍に広く生物学的活性を示すことから、免疫療法の先駆的存在として徐々に注目されるようになってきた。ICIの適用が大幅に進歩しているにもかかわらず、がん患者間で不均一な有効性が存在する。ICIに抵抗性を示すがん患者や一過性の反応しか示さないがん患者もおり、同時に複数の合併症が起こる可能性もあるため、ICI適用の安全性を保証することは難しい。ICIの非反応性については、変異負荷の低さ、抗原提示の乏しさ、腫瘍抗原量の少なさ、免疫チェックポイントに依存しない免疫抑制、腫瘍特異的T細胞の枯渇など、様々なメカニズムが提唱されている18。
抗腫瘍免疫療法における腸内細菌叢の調節
過去数十年の間に、腸内細菌叢の異常は疫学的に自己免疫疾患や腫瘍の発生と関連していると報告されている19。腸内細菌叢の異常は、宿主ゲノムの変化、DNAの安定性を損なう病原因子、代謝異常、不適切な免疫系の開始、バリア障害といったいくつかの経路を通じて腫瘍の発生に関与している20,21。一方、RNAやDNAの塩基配列決定、代謝機能解析、細菌の同定と培養技術、特殊な動物モデルの急速な発展により、腸内細菌叢が腫瘍の発生と腫瘍の免疫反応の両方に影響を及ぼしうることがより明確に認識されるようになってきた。糞便サンプルの分析を通じて、特定の微生物叢が腫瘍の進行や抗腫瘍プロセスにおいて代表的であることが多くの研究で証明されている。ヘリコバクター・ピロリ菌は胃がんとの関連が広く認められている。Escherichia coli、22 Bacteroides fragilis23またはFusobacterium nucleatum19,24は大腸新生物と関連があると考えられている。Streptococcus bovisは、CD11b⁺TLR-4⁺細胞をリクルートすることによって、大腸癌を助長する抑制免疫を誘導する可能性がある25。
腫瘍の発生とは別に、微生物叢は抗腫瘍免疫療法に対する反応にも影響すると報告されている。研究者らは、16S rRNA遺伝子スクリーニング、メタゲノミック・ショットガンシークエンス、偏りのないメタボローム・プロファイリングを用いて、ICIに差次的に反応する腫瘍患者の腸内細菌叢を同定した。注目すべきことに、特定の細菌種とICIに対する反応との関連は、異なるがん種にわたって示されており、「反応する」腸内細菌叢と「反応しない」腸内細菌叢の存在が示唆されている。われわれは、がん患者におけるICIの臨床効果の向上に関連する腸内細菌叢の特徴をまとめた26、27、28、29、30、31、32、33（表1）。様々に同定された微生物叢組成の中で、Akkermansia muciniphilaは、メラノーマ、NSCLC、RCCのコホート間で唯一一貫した微生物叢ベースのシグネチャーであることが判明した。このようなコンセンサスの欠如には、採取やDNA抽出のプロトコール、不十分なサンプルサイズ、研究期間の短さ34、遺伝学や地理的な偏り、食事や薬物使用の違いなどの交絡因子が関与している可能性がある。それでもなお、宿主微生物叢シグネチャーは、予後の予測や免疫療法の反応性を調節する可能性を示している。さらなる研究により、より大規模なコホートにおける良好な腸内細菌叢特性の最適な処方を評価し、臨床試験間での比較を容易にするために研究方法を標準化すべきである。
表1がん患者におけるより良好なICI臨床効果と関連する腸内細菌叢の特徴
がんの種類 ICI療法 研究コホート 方法 細菌種の主な変化
肝細胞がん 抗PD-1 ソラフェニブで進行した後に抗PD-1治療を受けた患者8人の便検体で、抗生物質は適用されなかった メタゲノムシークエンシング Akkermansia muciniphilaおよびRuminococcaceae spp.26
メラノーマ イピリムマブ 26名の患者のベースライン時および各イピリムマブ注入前の便サンプル 16S rRNA遺伝子配列解析 Faecalibacterium prausnitzii27
抗 PD-1 または抗CTLA-4 ICI 投与前の患者 42 例の便検体 16S rRNA 遺伝子配列決定、メタゲノム配列決定、qPCR Bifidobacterium longum、

コリンセラ・アエロファシエンス、エンテロコッカス・フェシウム28
抗CTLA-4と抗PD-1の併用療法 ICIの併用療法を受けた患者77人の便サンプル 全エクソームシークエンシング、16S rRNA遺伝子シークエンシング、全メタゲノミックショットガンシーケンシング Bacteroides stercorisおよびParabacteroides distasonis29
イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはイピリムマブ＋ニボルマブ ICI治療を受けた患者39人の便サンプル メタゲノミックショットガンシーケンスおよび偏りのないメタボロームプロファイリング Bacteroides caccae30
非小細胞肺がん ペムブロリズマブ ペムブロリズマブ治療を受けた NSCLC 患者 16 例の便検体 16S rRNA 遺伝子配列解析 Parabacteroides distasonis および Bacteroides vulgatus31
腎細胞がん ニボルマブまたはニボルマブ＋イピリムマブ ICI開始前の患者31人の便検体 メタゲノミックショットガンシーケンシング Akkermansia muciniphila32
上皮性腫瘍（NSCLC および RCC） 抗 PD-1 NSCLC 患者 60 例および RCC 患者 40 例の便検体 メタゲノミックショットガンシーケンシング Akkermansia muciniphila33
CTLA-4、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4、irAEs、免疫関連有害事象、ICI、免疫チェックポイント阻害剤、NSCLC、非小細胞肺がん、PD-1、プログラム細胞死1、qPCR、定量的ポリメラーゼ連鎖反応、RCC、腎細胞がん。
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安定した機能的な常在細菌叢が非常に重要視されており、腫瘍の進行を抑制するための腸内細菌叢の是正が注目されている。ケトジェニック食が攻撃的な腫瘍モデルにおいてT細胞依存性の腫瘍増殖抑制を誘導したように、食事管理は修正戦略の一つである35。次世代プロバイオティクス（NGP）、すなわちフェーカリバクテリウム・プラウスニッツィー（Faecalibacterium prausnitzii）およびB.フラジリス（B.fragilis）は、生物活性薬として注目されている37。特に、非毒素性のB.フラジリス株は、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）38およびサルモネラ・ハイデルベルク（Salmonella Heidelberg）39の増殖または移行を阻害し、競合的保護を得ることで、プロバイオティクスのような特性を発揮する可能性がある。残念なことに、特定の菌株が抗腫瘍免疫療法の効果を高めるかどうかについては、まだコンセンサスが得られていない。一方、ヒトの腸内細菌叢は複雑であるため、特定の種を同定することは困難であり、ましてや好ましい菌株を安定的に培養することはできない。このような大きな制約があるため、研究者たちは腸内細菌叢全体の移植に取り組んでおり、中でもFMTが最も注目を集めている。
FMTは、微生物とその活性産物によって腸内微生物のホメオスタシスと免疫バランスを調整し、病気を治療することができる。この最先端技術の進歩は、C. difficile感染症（CDI）で確実な効果を示している41。現在、多様ながん疾患におけるFMTの有効性を確認するため、多くの臨床試験が実施されている7,8,33。FMTは腸内細菌叢を直接形成し、微生物の組成と存在量を選択的に変化させることで、間接的にICIに影響を与える。抗腫瘍免疫療法を補助するFMTは以前から注目されており、いくつかの臨床試験が進行中である（表2）。FMT療法は、主に不均一な奏効率の改善、ICI免疫療法抵抗性の逆転、潜在的なirAEsの弱体化43によって免疫増強効果を発揮するが、一方で、頻繁な介入の必要性が少ないという特筆すべき利点もある40。転移性黒色腫患者を対象に実施された2つの画期的なFMT臨床試験では、抗PD-1反応の増強におけるFMTの有効性と安全性が実証され、抗腫瘍併用療法におけるFMTの大きな応用の可能性が示された7,8。これらの結果は、抗PD-1療法の再誘導という点で、FMTの有効性と安全性を証明するとともに、腸内細菌叢の調節を通じて腫瘍免疫療法を増強するという概念を裏付けるものであった。
表2免疫チェックポイント阻害療法における糞便微生物叢移植を検討した臨床試験の概要。
フェーズ ドナー レシピエント ICI療法 前治療レジメン ルート FMT治療期間 アウトカム指標
消化器がん NCT04130763 第Ⅰ相、2019年～ 健康人 切除不能または転移性の消化管固形腫瘍で、抗 PD-1/PD-L1の2回以上の投与が無効 抗PD-1 記載なし カプセル3日分＋維持量Q2Wを6回まで ORR
NCT04729322 第Ⅱ相 2021年以降 抗 PD-1 反応 MSI-H または dMMR CRC; 少なくとも抗 PD-1/PD-L1 2回投与が無効 ニボルマブおよびペムブロリズマブ メトロニダゾール1週間投与後、 バンコマイシン＋ネオマイ シノン1週間投与 大腸内視鏡検査後、カプセル投与 大腸内視鏡 FMT1回＋カプセル週1回を1 サイクルとし、最大6カ月間 ORR
メラノーマ NCT03341143 フェーズⅡ、2017年～ 抗PD-1反応者 切除不能なステージⅢまたはⅣのメラノーマ、少なくともペ ンブロリズマブまたはニボルマブの2回投与が不成功 Pembrolizumab 記載なし 大腸内視鏡 単回投与 ORR
NCT03353402 フェーズⅠ、2017年～ 抗PD-1反応者 切除不能なステージⅢまたはⅣのメラノーマ； PD-1遮断療法が少なくとも1ライン不成功 抗PD-1 記載なし 大腸内視鏡検査後にカプセル投与 大腸内視鏡FMT単回注入＋カプセル投与 有害事象発現率
NCT03772899 第Ⅰ相 2018年～ 健康人 切除不能又は転移性皮膚黒色腫 （BRAF野生型又は変異型） Pembrolizumab又はnivolumab 記載なし カプセル単回投与 安全性評価項目
NCT04577729 該当なし、2020年ICI反応者または自家ドナーより 除外可能なステージIIIまたはIVの悪性黒色腫； 前回の抗PD-1薬投与中に病勢進行または再発を認めたもの いずれかのICI投与中 記載なし 記載なし 記載なし 無増悪生存期間
NCT04988841 フェーズ II、

2021年以降 MaaT013（フルエコシステム腸内細菌製剤） 切除不能または転移性メラノーマ；イピリムマブおよび抗 PD-1/PD-L1未投与 イピリムマブ、

イピリムマブ、ニボルマブ 初回投与前に浸透圧性下剤を投与 ベースラインから9週目までQ3W、 15週目から23週目までQ4Wで浣腸 安全性の測定
NCT05251389 第Ⅰ相および第Ⅱ相試験 2022年以降のICI反応例および非反応例 切除不能なIII期またはIV期の悪性黒色腫 抗PD-1薬 バンコマイシン4日間投与後、腸管洗浄のためMoviPrepを投与 大腸内視鏡検査 FMT単回注入 ORR
非小細胞肺癌 NCT04924374 該当なし、2021 年以降 高繊維食摂取者 切除不能なステージⅢの 非小細胞癌 Pembrolizumab, Nivolizumab, Atezolizumab 記載なし カプセル 記載なし 安全性の評価方法
NCT05008861 第Ⅰ相 2021年～ 記載なし 局所進行性/転移性 非小細胞肺がん；抗 PD-1/PD-L1を2回以上投与 抗PD-1/PD-L1 カプセル 記載なし 有害事象発現率
メラノーマまたは非小細胞

肺がん NCT04521075 第Ⅰ相 2021年以降 ICIが奏効した症例 進行性非小細胞肺がんまたは切除不能もしくは転移性黒色腫；抗 PD-1/PDL1不奏効後、最大1回投与 ニボルマブ 記載なし カプセル 30カプセル×2日＋12カプセル維持Q2W

12カプセルを維持量としてQ2Wで6サイクル ORRおよび有害事象発現率
NCT04951583 第Ⅱ相 2021 年以降 ICI 反応例 治癒切除不能又は転移性黒色腫/葡萄状黒色腫/非小細胞肺癌、抗 PD-1 治療歴なし Pembrolizumab, Nivolumab++ Pembrolizumab, Nivolumab++ Pembrolizumab, Nivolumab++Pilimumab

イピリムマブ 記載なし カプセル ICI1サイクル目投与前の完全FMT＋2サイクル目、3サイクル目の7日以内の支持的FMT ORR
腎細胞がん NCT04163289 第Ⅰ相、2019年～ 健康人 進行性または転移性（AJCCステージⅣ）腎細胞がん ニボルマブ、

ニボルマブ、イピリムマブ 記載なし カプセル ICI初回サイクルの7日前 +ICI2回サイクルの1～3日前 有害事象発現率
NCT04758507 第Ⅰ相および第Ⅱ相試験、 2021年ICI反応例より 進行・転移性腎細胞癌 免疫チェックポイント阻害剤 のいずれか 記載なし 大腸内視鏡検査後にカプセルを 投与 大腸内視鏡単回投与＋3ヶ月 および6ヶ月後にカプセルを 8カプセル日帰り投与 無増悪生存期間
前立腺癌 NCT04116775 第Ⅱ相、2019年以降 Pembrolizumab-Enzalutamide治療反応者 去勢レベルのテストステロン（＜50 ng/dL）を有する転移性去勢抵抗性前立腺癌 PembrolizumabおよびEnzalutamide（抗アンドロゲン薬） 記載なし 内視鏡検査 Enzalutamideの1日1回投与量

+ペムブロリズマブ＋FMTを4サイクル PSA低下時
中皮腫 NCT04056026 第Ⅰ相 2019年～ 健康人 転移性中皮腫 Pembrolizumab 記載なし 大腸内視鏡 単回投与 無増悪生存期間
進行性固形がん NCT04264975 該当なし、2020 年～ 免疫療法抵抗性進行性固形がん 免疫療法抵抗性進行性固形がん いずれも

大腸内視鏡検査 なし ORR
NCT05533983 該当なし、2022 年～ 記載なし 切除不能または転移性の進行固形がん；抗 PD-1/PD-L1 ニボルマブ投与中に進行が認められた場合 記載なし ニボルマブ投与後に 2 週間間隔で 2 回投与 ORR
dMMR、ミスマッチ修復欠損、FMT、糞便微生物叢移植、ICI、免疫チェックポイント阻害薬、MSI-H、マイクロサテライト不安定性高値、ORR、客観的奏効率、PD、進行性疾患、PD-1、プログラム細胞死1、PSA、前立腺特異抗原。
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FMTが腫瘍免疫療法の効果を高めるメカニズム
FMTは腸内細菌叢を調節して長期間持続させる
抗生物質によって腸内細菌叢の多様性と組成を変化させると、NSCLCまたはRCC患者における抗PD-1に対する宿主の反応に悪影響を及ぼすことから、免疫療法の治療成績を調節する重要な因子として微生物叢が示されている。したがってFMTは、免疫療法に抵抗性を示すがん患者において、腸内微生物集団の多様性と組成を増加させることが期待される44。Davarらは、FMT後に抗PD-1治療に奏効または非奏効となったメラノーマ患者について長期観察を行い、ショットガンメタゲノムシークエンシングによってFMT前後の微生物叢シグネチャーを評価した。FMT後のすべての糞便中の微生物叢は、長期間にわたってFMT前の糞便よりも高いα多様性を示し、その差は、非反応レシピエント（NR）と比較して、反応レシピエント（Rs）でより有意であった8。
ICIに対する抗腫瘍反応を介する微生物代謝産物
注目すべきは、腸内細菌叢によって合成され、FMTによって形質転換されうる複数の代謝産物が、免疫療法において拡散し、抗腫瘍免疫応答に影響を与える可能性があることである45。腸内ビフィドバクテリウム・シュードロンガム（Bifidobacterium pseudolongum）由来の代謝産物であるイノシンは、外因性インターフェロン-γ（IFN-γ）存在下、抗CTLA-4療法および抗PD-L1療法において、T細胞特異的アデノシンA2A受容体（A2AR）を転位・刺激してTh1細胞の分化を促進し、全身的な効果をもたらした46。短鎖脂肪酸（SCFA）は、CD8+ T細胞の抗腫瘍細胞傷害性を促進し、免疫細胞にエネルギーを供給することが判明した。SCFAがCD8+ T細胞のメモリー細胞としての長期生存を促進することを明らかにした最近の研究47,48と合わせると、F. prausnitziiは、SCFAを介したCD8+ T細胞のメモリー能力を高めることにより、抗腫瘍免疫応答を高める可能性がある。これらの研究は、FMTが微生物叢と腫瘍の代謝を修正することによって、抗腫瘍効果を回復させる可能性があることを示している。
FMTは腸内細菌叢が制御する抗腫瘍免疫応答を調節する
微生物叢プロファイリングは、腸内細菌叢の組成がTMEの腫瘍浸潤免疫細胞と関連し、免疫療法の有効性を調節することを示唆している。複数の研究により、A. muciniphila、33,49 Faecalibacterium、Ruminococcaceae15 Bifidobacterium breve、Bifidobacterium adolescentis、50 Bifidobacterium longum、Collinsella aerofaciens、Enterococcus faecium28などの特定の細菌種が同定されており、これらは系統的およびTMEにおいて抗原提示を増加させ、エフェクターT細胞の機能を改善することにより、抗PD-1免疫療法の有効性を促進することが判明している（図2）。一方、バクテロイデス属細菌が多いと、Treg細胞や骨髄由来抑制細胞（MDSC）のレベルが高くなり、腫瘍内リンパ球の浸潤が制限され、抗原提示能が弱まるため、NRの予後は不良であった28,51。注目すべきことに、FMTによる治療は、臨床免疫療法不応性黒色腫モデルにおいても有望な結果を示しており、腸管固有層における免疫細胞浸潤と遺伝子発現の好ましい変化、およびTMEにおけるCD8+ T細胞、DC活性化、IFN-γシグナルの増強と関連していた7,8。
図サムネイルgr2
図2糞便微生物叢移植は、腸内細菌叢を変化させることで抗腫瘍免疫応答を強化する。FMTは、微生物の多様性を回復させるために、希釈した糞便の形でドナーからレシピエントに、上部消化管または下部消化管を介して腸内細菌叢を移植する方法である。より高い微生物多様性、より多くの有益な代謝産物、および腸内細菌叢の恒常性の再確立は、FMT後にICIに反応したがん患者において、DCおよびCD8+ T細胞を増加させることにより免疫療法の有効性を促進することが判明した。ICI反応者では、Akkermansia muciniphila、Ruminococcaceae spp.、Faecalibacterium prausnitzii、Bifidobacterium longum、Collinsella aerofaciens、Enterococcus faeciumの存在量が高いことが観察された。対照的に、FMT後の非反応がん患者では、微生物の逆境、有益な代謝産物の減少、腸内細菌異常症により、TregsとMDSCsのレベルが高くなり、予後不良につながった。ICI非応答者では、Bacteroidales、Escherichia coli、Roseburia intestinalis、Ruminococcus obeum、Anaerotruncus colihominis、Blautia productaがより多く観察された。DCは樹状細胞、FMTは糞便微生物叢移植、ICIは免疫チェックポイント阻害剤、MDSCは骨髄由来抑制細胞。
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これらの臨床観察は、無菌マウスまたは抗生物質投与マウスにおける患者由来のFMTによってさらに確認された。Rsの糞便を投与したマウスは抗PD-L1反応の改善を示したが、非反応患者のFMTは失敗した。機械的には、RsからのFMTを受けたマウスは、CD8+T細胞やCD45+CD11b+Ly6G+細胞などのエフェクター細胞に富み、抑制性のCD11b+CD11c+骨髄系細胞は減少していた。NRからFMTを得たマウスでは、制御性RORγT+ Tヘルパー17細胞、CD4+FoxP3+およびCD4+IL-17+ T細胞の頻度が高く、宿主免疫応答が損なわれていることが示唆された15。同様に、別の研究では、マウスのNR由来FMTはPD-1遮断に抵抗性であり、A.muciniphilaの相対量が有意に減少することが示された。A.muciniphilaは、TMEへのCCR9+CXCR3+CD4+Tリンパ球の動員を増加させ、IFN-γ放出を促進し、PD-1遮断の免疫原性に関与するTh1サイトカインであるIL-12をDCに分泌させることにより、PD-1遮断の効果を回復させることができた33。さらに、B. fragilis、Bacteroides thetaiotaomicron、Burkholderiaの相対量の顕著な変化は、腫瘍排出リンパ節におけるIL-12依存性のTh1免疫応答を増強し、腫瘍内DCの成熟を促進することにより、マウスにおけるCTLA-4遮断の腫瘍増殖抑制効果を増強することが判明した52。腸内常在菌であるビフィズス菌は、DC機能を増強し、抗PD-L1効果を促進するCD8+ T細胞を改善する可能性がある。驚くべきことに、ビフィズス菌の経口投与は、TME内に蓄積し、DCにおけるインターフェロン遺伝子刺激因子（STING）シグナル伝達を介して局所的な抗CD47免疫療法を促進する能力を有することが見出され、CD8+ T依存性の抗腫瘍免疫を活性化するI型IFNを増加させた53（図3）。
図サムネイルgr3
図3糞便微生物叢移植は腫瘍微小環境を再構築し、がん免疫療法の効果を高める。FMTは、腸内細菌叢を回復させ、腸管バリアを強化し、腫瘍免疫を調節する潜在的な治療戦略である。FMTは腸内細菌叢を調整し、タイトジャンクションタンパク質と腸管バリアの完全性を促進する。B. fragilis、B. thetaiotaomicron、Burkholderiaの豊富さは、IL-12依存性のTh1免疫応答を高めることにより、CTLA-4遮断の効果を増強した。A. muciniphilaはIFN-γの放出を促進し、PD-1遮断の免疫原性を改善するためにDCにIL-12を分泌させた。腸内ビフィズス菌は、DCとCD8+ T細胞の機能を増強し、抗PD-L1効果を促進した。腸内ビフィズス菌由来の代謝産物であるイノシンは、T細胞特異的アデノシンA2ARを転移・刺激し、外因性IFN-γの存在下でTh1細胞の分化を促進し、抗CTLA-4療法および抗PD-L1療法における全身効果を促進した。ビフィズス菌はまた、腫瘍部位にコロニー形成し、腫瘍関連DCを刺激するI型IFNを増加させるDCのSTINGシグナルを介して局所的な抗CD47免疫療法を促進し、CD8+ T依存的な抗腫瘍免疫を活性化した；A2AR、A2A受容体；B. fragilis, バクテロイデス・フラギリス；B. thetaiotaomicron, バクテロイデス・テタイオタオミクロン；DC, 樹状細胞；FMT, 糞便微生物移植；IFN-γ, インターフェロン-γ；IL, インターロイキン；STING, インターフェロン遺伝子刺激因子；TJ, タイトジャンクション。
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抗腫瘍免疫治療戦略を促進する有望な臨床治療としてのFMT
消化器系腫瘍におけるFMT
大腸がん
ICIに基づく免疫療法は、いくつかのがんに対する治療選択肢であることが証明されているが、大腸がん（CRC）患者のうち、明確な治療効果を得られるのはほんの一握りである。最近の研究で、CRC患者の糞便をマウスに投与すると、抗PD-1 mAbの効果が健常対照群と比べて大きく損なわれることが明らかになった。FMT併用療法では、酪酸産生菌のアップレギュレーション、T細胞の浸潤と活性化の増加が観察された54。別の研究では、FMTと抗PD-1の併用が、抗PD-1単独投与マウスと比較して大腸腫瘍担癌マウスで相乗効果を示したことが報告されており、これはおそらくプニカ酸を含む代謝産物のアップレギュレーションによるものであろう55。
膵がん
膵臓がんでは、腸内細菌叢組成の変化が患者およびモデルマウスの両方で注目されている。健常人と比較して、膵臓がん患者ではマラセチア属、緑膿菌、フソバクテリウム属が増加し56、酪酸産生菌や乳酸桿菌が減少している56。微生物叢の切除は、骨髄由来抑制細胞を減少させ、M1マクロファージ分化を増加させ、CD4+ T細胞のTh1分化とCD8+ T細胞の活性化を促進することにより、膵管腺がんを予防する可能性がある。米国で進行中の臨床試験では、切除可能な膵管腺がん患者におけるFMTの安全性、忍容性、および実施可能性を評価するために、膵がん患者にFMTが実施された（NCT04975217）。
消化器系以外の腫瘍に対するFMT
メラノーマ
過去数年間、ICI免疫療法は進行黒色腫患者への適用が急増しており、患者の一般的な生存率を著しく改善している。現在、メラノーマ免疫療法に応用されているICIには、抗CTLA-4モノクローナル抗体（イピリムマブ、トレメリムマブ）、抗PD-1剤（ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ラムブロリズマブ）、BRAF・MEK阻害剤（ダブラフェニブ＋トラメチニブ、ベムラフェニブ＋コビメチニブ、エンコラフェニブ＋ビニメチニブ）などがあり、その大部分が抗腫瘍効果を促進する効果を示している。とはいえ、免疫療法に対する反応の不均一性は依然として残っており、この変動は多様な腸内細菌叢と代謝産物組成に起因している可能性がある。
前臨床研究では、ある種の腸内細菌叢が黒色腫マウスにおいて腫瘍負担の寛解を促進することが証明されている。Bacteroides caccaeは、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブを含むすべてのタイプのICIに対してRsに濃縮されており、アナカルド酸のレベルも高い。オーストラリアとオランダのネオアジュバントICIを投与された転移性黒色腫患者103人をプロファイリングしたプロスペクティブ研究では、バクテロイデス科のマイクロバイオームよりもルミノコッカス科のマイクロバイオームの方が奏効率が高いことが観察された59。別の研究では、Bacteroides vulgatusとBacteroides doreiが、イピリムマブとニボルマブによる治療を受けた進行メラノーマ患者における免疫関連の副作用を予測できることが確認された60。しかし、宿主の腸内細菌叢全体を操作することは、まだ前臨床段階にとどまっている。
Science誌に発表された2つの同時臨床試験は、前臨床モデルでのこれらの結果を補完し、FMTによって腸内細菌叢全体を変化させることが難治性がん患者の免疫療法抵抗性を是正する可能性があるという概念実証をまず証明した。最初の第I相試験（NCT03353402）では、抗PD-1抵抗性の転移性メラノーマ患者10人を対象に、ニボルマブ単剤投与後に1年以上完全奏効（CR）を達成した2人のドナーから逐次FMTを行い、ニボルマブ再投与の安全性と実現可能性を評価した。3人のレシピエントが6ヵ月の無増悪生存期間を得ており、そのうち2人が部分奏効（PR）、1人がCRであった。研究者らはさらに一歩踏み込んで、微生物相分析と生検を行った。全体として、腸内細菌叢組成はすべてのFMTレシピエントで変化した。Rsでは免疫療法に有利な特徴が顕著に拡大し、腸球菌科（Enterococcaceae）、腸球菌属（Enterococcus）、オーストラリス連鎖球菌（Streptococcus australis）の相対量が増加し、Veillonella atypicaの相対量が減少した。免疫細胞浸潤と遺伝子発現プロファイルの良好な変化が、腸管固有層とTMEの両方で観察された7。
同時に実施された別の第II相臨床試験（NCT03341143）では、抗PD-1単独または抗CTLA-4や治験薬との併用に抵抗性の患者が、ペムブロリズマブとともに内視鏡的に投与された単一ドナー由来のFMTに登録された。転移性黒色腫のドナーは、（ニボルマブまたはペムブロリズマブによる）治療後、持続的PRまたはCRを受けていた。前回の試験とは異なり、一次ICI抵抗性の基準（前治療で奏効がなく、進行が確認された）を満たした患者のみが対象となった。その結果、15例中6例に臨床効果が認められ、うち1例がCR、2例がPR、3例が1年以上安定した病勢（SD）を示した。同様に、FMTは腸内細菌叢の再コロニー化に成功し、抗PD-1反応性組成に好転した。FMT後の反応者では、ファーミキューテス門（ラクウノスピラ科とルミノコックス科）とアクチノバクテリア門（ビフィズス菌科とクリオバクテリア科）が有意に濃縮されたのに対し、バクテロイデーテス門は減少した。さらに、宿主の免疫応答と代謝は、前述したように、反応者の間で調節され、末梢血の粘膜関連不変細胞や末梢とTMEの両方でCD8+ T細胞の活性化を高め、骨髄誘導免疫抑制に対抗した8。
結局のところ、これら2つの重要な臨床的ブレークスルーは、FMTとPD-1遮断戦略を組み合わせることで、腸内細菌叢を改善し、TMEを再プログラムして、難治性メラノーマを治療するための抗PD-1療法に対する耐性を逆転させることができることを実証している。両研究とも、腸内細菌門とICIの臨床効果との関連を強調していることは注目に値するが、宿主の分類群と臨床効果との関係については議論があった。最近の研究で、研究者らは、10種類の異なる疾患の治療目的で、介入前と介入後に採取された316のFMTのメタゲノム解析を行った。研究者らは、FMT後の腸内細菌叢の「混合」状態を決定するのは、ドナーではなくレシピエントであることを示唆した。詳細な研究では、どの菌株が他の菌株よりも本質的に攻撃的／回復的であるという強い証拠は見つからなかった。それどころか、コロニーの構造と多様性、そしてドナーとレシピエントのコロニーの相補性が、FMT後の腸内細菌叢の回復力、共存性、コロニー形成を決定していた61。別の統合ショットガン・メタゲノミック系統的メタ解析では、ドナー株の生着率が高いほど、FMT後の臨床的成功の可能性が高いことが報告されている62。
非小細胞肺がん
感作性EGFRまたはALK変異を欠く転移性NSCLCにおいて、抗PD-1/PD-L1が効果を発揮する基礎は、これまでに数多くのエビデンスによって築かれてきた。最近の研究で、NSCLC患者ではプレボテラ（Prevotella）、ゲンミガー（Gemmiger）、ロゼブリア（Roseburia）の存在量が増加していることが明らかになった。別の研究では、Huangらは16人の中国人NSCLC患者を登録し、ペムブロリズマブRsとNRsで腸内細菌叢の多様性が異なり、中でもParabacteroides distasonisとB. vulgatusの存在量に差があることを観察した。研究者らは次に、高麗人参多糖類、FMT、αPD-1モノクローナル抗体（mAb）の併用により腸内細菌叢組成を再構築し、NSCLC患者の抗PD-1免疫療法に対する反応を増強する新規プレバイオティクスとして検討した。
腎細胞癌
RCCに対するICIの導入は、臨床結果に革命的な変化をもたらしたが、安定した医療ニーズに対して、異質な反応は依然として満足のいくものではない。第II相試験（NCT03013335）では、ニボルマブによる治療を受けた69人のRCC患者が登録された。その結果によると、最近の抗生物質の使用はニボルマブに対する奏効率（28％から9％）を抑制したが、Clostritidium hathewayiの優位性を顕著に高めた。この微生物叢組成の変化は、健常ドナーと比較したRCC患者でも観察された。RsのRCC保有マウスを用いたFMTの並行前臨床研究では、抵抗性群に代償反応性が認められた。同様の代償は、有益な常在菌（A. muciniphilaとBacteroides salyersiae）の移植でも観察された2。したがって、腸内細菌叢とICIの臨床効果の因果関係が確立された。
FMTは抗腫瘍免疫療法の有効性を高める：疑問と期待
FMTが感染症合併症を軽減し、腫瘍免疫療法を強化するという魅力的で有望な臨床データにもかかわらず、長期的な安全性に対する懸念が残っている。まず、FMTはドナーの生きた腸内細菌叢を丸ごと移植するため、多剤耐性菌の輸入や未知の原因菌の伝播のリスクがある。NEJM誌に掲載された症例報告によると、2つの独立した臨床試験でFMTを受けた後、2人の患者がβ-ラクタマーゼ（ESBL）産生大腸菌の拡大スペクトラムに耐えた65。さらに、スクリーニングされていない7つの志賀毒素産生性大腸菌感染症と2つの腸管病原性大腸菌感染症の伝播が報告されており66,67、包括的なドナーのスクリーニングとFMTのリスクとベネフィットの慎重な評価の必要性が強調されている。その後、抗生物質は理論的にはirAEs関連細菌分類群を減少させるが、いくつかの研究では抗生物質投与患者における腫瘍ICI療法の臨床効果が低いことが示されている。注目すべきは、大腸をターゲットとする吸着剤であるDAV132を抗生物質と組み合わせて経口投与することで、抗生物質に関連したdysbiosisを予防し、FMT後の抗PD-1に対する反応性を維持できることである。感染に関連した有害事象に加えて、いくつかの重篤な後遺症は、おそらく未知の疾患原因遺伝子の拡散によるものであろう。肥満、糖尿病、その他の代謝性疾患に罹患しているドナーの糞便材料が、レシピエントにこれらの状態をもたらす可能性があることが、いくつかの研究で報告されている69,70。最後に、最適な微生物プロファイルは腫瘍の種類によって異なる。例えば、NSCLC患者とメラノーマ患者の間で、免疫反応を促進する最適な微生物叢が同じであるかどうかはまだ不明である。異なる腫瘍型間でICIに対する反応性を最も促進できるいくつかの「スーパー腸内細菌叢」を同定するにはまだ遠い。
FMT成功の決定因子は非常に複雑である。生着を促進し、付随する副作用を軽減するために、いくつかの選択肢が考えられる。まず第一に、ドナーとレシピエントの双方に対する良好なスクリーニング評価が極めて重要であり、画像診断、腫瘍生検、血清学的／便学的検査から構成され、FMT投与への適合性を確認する8。FMT中の病原微生物の伝播を防止するために、ドナーのスクリーニングに注意を払うべきである：血液と糞便のスクリーニング、FMT前の糞便サンプルのウイルスPCRの実施、ドナーのフォローアップシステムの確立、定期検査の実施71。例えば、COVID-19のパンデミックの際には、FMT中に感染が広がるのを防ぐために、すべての糞便サンプルの塩基配列がRT-PCRによって決定された。第三に、個人の身体的条件である。がん治療の相乗療法としてマイクロバイオームを操作することが認識されつつある中、がん患者と非がん患者が同じ結果を得られるかどうかという懸念は、過大評価できない。前述したように、ICIの有効性には特定の炎症誘発性TMEが必要である。したがって、マイクロバイオームが臨床的にどのように調節されるのが望ましいかは、がん患者と非がん患者との間で異なる可能性がある。最後になるが、治療用腸内細菌叢をさらに保護し、最適な効果を得るためには、FMTの送達経路を慎重に評価する必要がある。伝統的な送達経路には、浣腸、内視鏡、経鼻腸管などがあるが、最近の経口カプセルの応用は、FMT製剤の制限が少なく75、非侵襲性で受け入れやすいという利点を示している。上部消化管投与、下部消化管投与またはカプセル化FMTの単一ルートが強く推奨されており、その決定要因は病変部位とFMT投与量である71。しかし、FMTの成功の決定因子や患者における臨床的有効性を考慮すると、十分な臨床試験がまだ不足している。精度の高い個別化された腫瘍管理のためには、腫瘍免疫療法を併用したFMTの大規模コホートとメカニズムの研究がさらに必要である。
結論と今後の展望
ICIに代表される腫瘍免疫療法は、ここ数年の間に関心が高まっており、腸内細菌叢が抗腫瘍治療効果の調節に重要な役割を果たしていることが確認されている。FMTは、ICIの有効性を高め、不均質な治療成績を排除するための望ましい併用療法として提案されている。腸内細菌叢をリモデリングし、微生物叢の代謝産物のバランスを整え、TMEを再構築することにより、FMTはICIと協力して抗腫瘍免疫応答を改善するアジュバントとして作用する。それにもかかわらず、FMTの有効性とその長期的な影響については、複数の研究ギャップが残っている。糞便成分の複雑さゆえに、FMTのリスクはしばしば、その処置が終わるまで適切に評価されず、危険の正確な原因を突き止めることはより困難となる可能性がある。多くの進歩があったが、まだ多くの疑問が残っている。例えば、病原微生物や病気の原因となる遺伝子を輸入する危険性をどのように排除するか？抗生物質使用のメリットを最大限に生かすには？ICIを受けている患者の臨床転帰を改善するための最適な微生物叢は何か？併用治療の最適化、FMTの適切な投与経路、移植前のドナースクリーニングの強化、全過程におけるレシピエントの定期的なモニタリングは、リスクをある程度軽減するのに役立つかもしれない。これらを総合すると、FMTは抗腫瘍免疫療法を相乗的に促進する、より効果的で安全な微生物治療糸を提供することになる。われわれは、「友好的微生物叢」とその抗腫瘍免疫反応における基礎的機能をさらに深く研究し、腫瘍の種類に制限のない免疫療法の効果を最適化することを目指している。
未解決の問題
免疫チェックポイント阻害剤を用いたがん免疫療法は、多種多様な腫瘍で顕著な効果を示し、近年登場し、広く承認されている。しかし、その有効性は複雑かつ不確実であり、免疫系の過剰反応による副作用もあるようだ。
腸内細菌叢は発癌に寄与するだけでなく、免疫学的チェックポイントに対する反応を形成している可能性がある。腸内細菌叢を標的とすることは、腫瘍治療の新たな戦略を示唆するものであるが、まださらなる探求が必要である。
糞便微生物叢移植（FMT）によって腸内細菌叢を調節することは、微生物組成の再構築、代謝産物の調節、免疫反応の活性化を通じて、がん治療の有効性に影響を及ぼす可能性がある。
FMTは免疫療法の有効性を向上させるための新たな知見を提供するが、安全性にはいくつかの問題がある。がん免疫療法と組み合わせたFMTの是非については、今後注視する必要がある。
寄稿者
Yunwei Yang、Yaping An、Hailong Caoは、文献検索、原稿で報告されたデータへのアクセスと検証、原稿の仕上げを行った。Yunwei Yang、Yaping An、Yue Dong、Qiao Chu、Jingge Weiが原稿の一部を執筆し、図を作成した。Bangmao WangとHailong Caoはフレームワークを構成した。全著者が原稿の修正に貢献し、著者リストを含む提出版を承認した。Yunwei YangとYaping Anは等しく本研究に貢献した。
すべての著者が最終版の原稿を読み、承認した。
利益申告
著者らは利益相反がないことを宣言する。
謝辞
論文のデザイン、データ収集、解析は、中国国家自然科学基金会からの助成金（82270574、82070545、81970477）の支援を受けている。データの解釈は、中国天津市自然科学基金会の多角化基金プロジェクト（21JCYBJC00810）、天津市重点医学分野（専門）建設プロジェクト（TJYXZDXK-002A）、天津医科大学総合病院碩学基金（22ZYYJQ02）の支援を受けている。本総説を執筆するにあたり、製薬会社やその他の機関から報酬を得ていない。著者らは、本研究におけるデータへのアクセスを妨げられることはなく、論文投稿の責任を負う。
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論文情報
出版履歴
出版 2024年1月18日
受理 受理：2024年1月2日
改訂版受理 2023年12月8日
受理：2023年12月8日 受理日：2023年9月22日
識別
DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2024.104967

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© 2024 The Author(s). 発行：エルゼビアB.V.
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図1免疫チェックポイント阻害剤は、負の共刺激を媒介し、腫瘍抗原を調節してT細胞の活性化と分化を阻害する。CTLA-4の発現と機能は、T細胞の活性化と本質的に関連している。通常、T細胞受容体(TCR)が結合すると、CTLA-4は直ちに発現上昇する。CTLA-4は、B7リガンドに対する共刺激分子CD28と競合することによってTCRシグナル伝達を阻害し、CTLA-4の方が親和性と結合力が高いため、両分子の同時競合阻害を引き起こし、T細胞の活性化を効果的に抑制する。末梢TMEでは、PD-1は主に活性化T細胞に発現している。PD-1はそのリガンドであるPD-L1と相互作用すると、免疫応答を低下させ、これが腫瘍免疫逃避の主要なメカニズムであると考えられている。ICIの細胞外抑制作用は主にTregによって媒介され、Tregは免疫寛容の維持に必要である。現在、ICIには主に抗PD-1抗体ペムブロリズマブ、ニボルマブ、トリパリマブ、シンティリマブ、カムレリズマブ、チスリズマブ、ペンプリマブ、ジンベレリマブ、抗PD-L1抗体デュルバルマブ、アテゾリズマブ、抗CTLA-4抗体イピリムマブ、トレメリムマブなどがあり、非常に魅力的な治療標的である。CTLA-4、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4、ICI、免疫チェックポイント阻害剤、PD-1、プログラム細胞死1、PD-L1、プログラム細胞死リガンド1、TCR、T細胞受容体、TME、腫瘍微小環境、Treg、制御性T細胞。
図サムネイルgr2
図2糞便微生物叢移植は、腸内細菌叢を変化させることで抗腫瘍免疫応答を強化する。FMTは、微生物の多様性を回復させるために、希釈した糞便の形でドナーからレシピエントに、上部消化管または下部消化管を介して腸内細菌叢を移植する方法である。より高い微生物多様性、より多くの有益な代謝産物、および腸内細菌叢の恒常性の再確立は、FMT後にICIに反応したがん患者において、DCおよびCD8+ T細胞を増加させることにより免疫療法の有効性を促進することが判明した。ICI反応者では、Akkermansia muciniphila、Ruminococcaceae spp.、Faecalibacterium prausnitzii、Bifidobacterium longum、Collinsella aerofaciens、Enterococcus faeciumの存在量が高いことが観察された。対照的に、FMT後の非反応がん患者では、微生物の逆境、有益な代謝産物の減少、腸内細菌異常症により、TregsとMDSCsのレベルが高くなり、予後不良につながった。ICI非応答者では、Bacteroidales、Escherichia coli、Roseburia intestinalis、Ruminococcus obeum、Anaerotruncus colihominis、Blautia productaがより多く観察された。DCは樹状細胞、FMTは糞便微生物叢移植、ICIは免疫チェックポイント阻害剤、MDSCは骨髄由来抑制細胞。
図サムネイルgr3
図3糞便微生物叢移植は腫瘍微小環境を再構築し、がん免疫療法の効果を高める。FMTは、腸内細菌叢を回復させ、腸管バリアを強化し、腫瘍免疫を調節する潜在的な治療戦略である。FMTは腸内細菌叢を調整し、タイトジャンクションタンパク質と腸管バリアの完全性を促進する。B. fragilis、B. thetaiotaomicron、Burkholderiaの豊富さは、IL-12依存性のTh1免疫応答を高めることにより、CTLA-4遮断の効果を増強した。A. muciniphilaはIFN-γの放出を促進し、PD-1遮断の免疫原性を改善するためにDCにIL-12を分泌させた。腸内ビフィズス菌は、DCとCD8+ T細胞の機能を増強し、抗PD-L1効果を促進した。腸内ビフィズス菌由来の代謝産物であるイノシンは、T細胞特異的アデノシンA2ARを転移・刺激し、外因性IFN-γの存在下でTh1細胞の分化を促進し、抗CTLA-4療法および抗PD-L1療法における全身効果を促進した。ビフィズス菌はまた、腫瘍部位にコロニー形成し、腫瘍関連DCを刺激するI型IFNを増加させるDCのSTINGシグナルを介して局所的な抗CD47免疫療法を促進し、CD8+ T依存的な抗腫瘍免疫を活性化した；A2AR、A2A受容体；B. fragilis, バクテロイデス・フラギリス；B. thetaiotaomicron, バクテロイデス・テタイオタオミクロン；DC, 樹状細胞；FMT, 糞便微生物移植；IFN-γ, インターフェロン-γ；IL, インターロイキン；STING, インターフェロン遺伝子刺激因子；TJ, タイトジャンクション。
表
表1がん患者におけるより良いICIの臨床効果と関連する腸内細菌叢の特徴。
表2免疫チェックポイント阻害療法における糞便微生物叢移植を検討した臨床試験の概要。
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