大腸がんの放射線療法および免疫療法における腸内細菌叢と糞便微生物叢移植の役割を解明する

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Front Cell Infect Microbiol. 2023; 13: 1298264. オンライン公開 2023年11月16日. doi: 10.3389/fcimb.2023.1298264
PMCID: PMC10687483PMID: 38035338
大腸がんの放射線療法および免疫療法における腸内細菌叢と糞便微生物叢移植の役割を解明する

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10687483/

Lena Van Dingenen, , , , 1 , 2 Charlotte Segers, , 1 Shari Wouters, , 1 , 3 Mohamed Mysara, , 4 Natalie Leys, , 1 Samir Kumar-Singh, , , 2 , 3 Surbhi Malhotra-Kumar, , , 2 and Rob Van Houdt, , 対応著者1 , *.
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要旨
大腸癌（CRC）は、最も一般的に診断される癌の一つであり、世界中で人々の健康に大きな負担を与えている。現在、CRCの治療は手術と（ネオ）補助化学療法や放射線療法の併用で行われている。最近では、免疫チェックポイント阻害薬（ICB）もCRC治療薬として承認されている。さらに最近の研究では、放射線療法とICBが相乗的に作用し、放射線療法がICBによって活性化された免疫系を刺激することが示されている。しかし、両治療法とも重篤な毒性や有効性の問題を伴うため、これらの治療プログラムが一時的あるいは永久的に中止される可能性がある。腸内細菌叢がこれらの問題に関与していることを示す証拠が増えている。ある種の微生物は放射線治療に伴う毒性を助長し、ICBの有効性を妨げるようであるが、他の微生物は放射線治療に伴う毒性を軽減したり、ICBの有効性を高めたりするようである。その結果、糞便微生物叢移植（FMT）は、放射線療法および免疫療法に関連する毒性を軽減し、その効果を高めるために応用されている。ここでは、腸内細菌叢が放射線療法や免疫療法の毒性と有効性にどのような影響を及ぼすか、また、これらの治療がFMTの恩恵を受けうるかどうかに焦点を当て、CRC治療における現在入手可能な前臨床および臨床データをレビューした。

キーワード：大腸癌、放射線療法、免疫療法、糞便微生物叢移植、微生物叢
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1. はじめに
大腸癌（CRC）は、世界で3番目に多く診断される癌であり、癌関連死の2番目の原因である（Sungら、2021年）。CRCの罹患率はヨーロッパ、北米、オセアニアで最も高いが、これは生活習慣、すなわち運動量の減少、高カロリー食品の摂取、喫煙によるものと考えられる（Center et al.） 実際、後者は年齢、性別、家族歴、大腸炎、アルコール摂取、赤肉や加工肉の多量摂取、肥満、糖尿病に次ぐCRC危険因子として同定されている(Taylor et al., 2010; Chan et al., 2011; Fedirko et al., 2011; Jiang et al., 2011; Jess et al., 2012; Ma et al., 2013)。一方、身体活動、健康的な食事、前がん病変の除去、ホルモン補充療法、アスピリンなど、CRC発症の可能性を低下させる要素もある（Brennerら、2011；Bosettiら、2012；Boyleら、2012；Linら、2012；Veettilら、2021）。しかし、アジアやアフリカでCRCの発生率が低いと報告されているのは、医療やスクリーニング手段へのアクセスが悪いためかもしれない（Pourhoseingholi, 2012; Awedew et al.）

CRCの治療は、腫瘍（例えば、腫瘍の大きさ／進行、転移の有無と局在）および患者に関連する因子（例えば、予後、全身状態、年齢）に基づいて行われる（Mármol et al.） 一般に、CRCの標準的な治療法は手術である（Kuipersら、2015）。ネオアジュバント療法（手術前）とアジュバント療法（手術後）には、化学療法、放射線療法、またはその両方の併用療法がほとんどである（Brennerら、2014；Kuipersら、2015）。しかし、治療は治療期間中に患者に適応されるため、特定の治療コースを受ける患者の割合を定義することは困難である。

放射線治療はCRCの重要な治療選択肢であるが、急性および/または慢性の毒性も伴う（Häfner and Debus, 2016; Segers et al.） 骨盤放射線毒性の急性症状は、下痢、吐き気、疲労、腹痛である（Hauer-Jensenら、2014）。慢性骨盤内放射線毒性は、腸管通過性の変化、吸収不良、腸管運動障害、瘻孔形成、腸閉塞、穿孔と関連している（Hauer-Jensenら、2014；Segersら、2019）。これらの副作用は、治療を一時的に、あるいは永久に中止しなければならないほど重篤な場合もある。放射線関連の副作用を発症するリスクは、部分的には治療法（放射線量、照射割合、部位、併用治療など）、部分的には患者関連（性別、年齢、遺伝的感受性、喫煙など）である（Bentzen and Overgaard, 1994; Andreassen and Alsner, 2009）。加えて、放射線療法は腸内細菌叢を崩壊させる可能性があり、その結果、放射線誘発性腸管障害の修復能力が阻害され、放射線療法の有効性に影響を及ぼす可能性がある（Liuら、2021年）。

その他の新たな治療法もCRCに応用されつつある。がん細胞は免疫系を回避することができるため、このような免疫回避機構をブロックするか、免疫系を活性化することで腫瘍を標的とする科学的根拠がある（Kim and Cho, 2022）。さらに、CRCの腫瘍微小環境におけるT細胞の存在は予後の改善と関連しており、T細胞を標的とすることがこのタイプの癌に有用である可能性を示している（Galonら、2006；Galonら、2007）。そのため、CRCの治療に免疫療法の使用が検討されている（Ganeshら、2019年）。より具体的には、共抑制性T細胞受容体であるプログラム細胞死1（PD-1）またはそのリガンド（PD-L1）、あるいは細胞傷害性Tリンパ球抗原4（CTLA-4）を阻害することでT細胞の活性化を高める免疫チェックポイントブロッカー（ICB）が有望視されている。KEYNOTE-177およびCheckMate 142臨床試験に基づき、抗PD-1分子であるペムブロリズマブおよびニボルマブ、ならびにニボルマブと抗CTLA-4分子であるイピリムマブの併用療法が、CRC治療薬としてFDA（米国食品医薬品局）により承認されている（Overman et al.） ICBの有効性の重要な予測マーカーはマイクロサテライト不安定性（MSI）である。マイクロサテライトは短いタンデムリピートDNA配列で、複製欠損の影響を受けやすく、通常はミスマッチ修復（MMR）によって修正される（De' Angelis et al.） MMRシステムによる不正確な修復は、フレームシフト変異の生成と新抗原合成を伴うMSI表現型をもたらし、がん細胞を免疫系により検出されやすくする（Maby et al.、2016）。その頻度に基づき、高MSI（MSI-H）、低MSI（MSI-L）、マイクロサテライト安定性（MSS）という3つの異なるマイクロサテライトの状態が特徴づけられている（Bonneville et al.） MSI-Hの患者はMMR欠損（dMMR）とも同定され、MSI-LまたはMSSの患者はMMR堪能（pMMR）とも同定される（Sinicrope and Yang, 2011）。MSI-LおよびMSSのCRC患者は、腫瘍変異負荷がないこと、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）が少ないこと、腫瘍細胞上のPD-L1発現が低いこと、IFN-γ発現が低いことから、ICBはMSI-HのCRC患者にのみ適用可能である（Galonら、2006；Leら、2017；Ganeshら、2019）。しかし、全CRC患者のうちMSI-Hはわずか15%であり、免疫療法の恩恵を受けられる患者はごく一部であることが示唆される（Bolandら、1998年）。さらに、腸内細菌叢がCRCにおける抗腫瘍反応やICBの有効性に影響を及ぼすもう一つの重要な因子であることを示唆するエビデンスも増えている（Houら、2022）。

有効性に関連する問題以外にも、ICBはT細胞の活性化を誘導し、制御性T細胞（Treg）の機能を低下させるため、免疫系の過剰刺激につながる可能性がある（Ramos-Casalsら、2020）。 肺胞炎、肺炎）、神経系（脳炎、髄膜炎など）、全身性（サイトカイン放出症候群など）、内分泌系（甲状腺炎、副腎炎など）である（Martinsら、2019；Ramos-Casalsら、2020；Chhabra and Kennedy、2021）。

この簡単な紹介は、CRCの治療選択肢としての放射線療法と免疫療法の重要性を強調している。しかし、どちらの治療法にも一貫性のなさや副作用に関する欠点があり、これらの問題の原動力として腸内細菌叢を指摘するエビデンスが増えていることも示している。本総説では、腸内細菌叢に焦点を当て、それがCRCにおける放射線療法および免疫療法の有効性と関連する副作用にどのような影響を及ぼすかについてまとめる。注目すべきは、CRCに対する最も一般的な治療法の1つである化学療法の有効性と毒性（McQuadeら、2017；Kumarら、2023）も腸内細菌叢の影響を受けることである。この点についてはスコープ外と考え、広範なレビュー（Kalasabailら、2021；Yuら、2022；Liuら、2023）を参照する。

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2. CRCにおける腸内細菌叢
典型的な健康な腸内細菌叢には何兆もの微生物が含まれ（Cresci and Bawden, 2015）、300～1000の細菌種に及び、バクテロイデーテス（Bacteroidetes）とファーミキューテス（Firmicutes）が最も豊富な門である（Lozupone et al. 放線菌、プロテオバクテリア（Proteobacteria）、疣贅菌（Verrucomicrobia）も比較的多く存在する（Lozupone et al. 腸内マイクロバイオームには、構造的機能（腸粘膜バリアの構造的完全性の維持）、防御的機能（侵入微生物と闘うための免疫系との協調関係）、代謝的機能（消化プロセスへの参加、代謝産物やその他の分子の産生など）の3つの主要な機能がある（Jandhyala et al.） 宿主とそのマイクロバイオームは互いに共進化する1つの単位であり、その組成は複数の因子（例えば、食事、遺伝的背景、ストレス、身体活動、抗、プロ、プレ、ポストバイオティクス摂取）によって影響を受けうる（図1）（Deschasauxら、2018；Leemingら、2019；Clooneyら、2021）。腸内細菌のホメオスタシスの崩壊はディスバイオーシスと定義され、免疫系に悪影響を及ぼす関連微生物叢の多様性と存在量の変化を特徴とする（DeGruttolaら、2016；Toorら、2019；Bergら、2020）。また、ディスバイオーシスは、神経疾患、炎症性疾患（炎症性腸疾患（IBD）など）、がんなどの複数の疾患に関連している（Hullarら、2014；Nishidaら、2018；Sun and Shen、2018）。

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図1
腸内細菌叢のホメオスタシスは、さまざまな要因によって乱され、明確な機序を介してCRC発症に寄与する腸内細菌叢異常症を引き起こす可能性がある。複数の因子が腸内細菌叢の構成に影響を及ぼし、ホメオスタシスまたはディスバイオーシスを確立する。ディスバイオーシスは腸管バリアを破壊し、その結果、細菌とその産物が移動し、炎症カスケードが始まる。さらに、ある種の細菌は活性酸素種（ROS）や遺伝毒素を産生し、他の細菌は炎症/発癌経路を活性化する。慢性炎症も活性酸素の産生をもたらし、DNA損傷を引き起こす。ディスバイオーシスはまた、炎症と腫瘍増殖の一因となる代謝産物レベルの変化を引き起こす可能性がある。最後に、バイオフィルムはディスバイオシスによって形成され、これも腫瘍増殖の一因となる。

いくつかの研究から、(1)病原性細菌とその毒性産物、(2)炎症、(3)酸化ストレス、(4)代謝産物、(5)バイオフィルムの形成など、複数のメカニズムを通じて、ディスバイオーシスがCRC発がんに寄与することが示されている（図1）。ディスバイオーシスは、ビフィドバクテリウム・アニマリス（Bifidobacterium animalis）、クロストリジウム・ブチリカム（Clostridium butyricum）、ストレプトコッカス・サーモフィレス（Streptococcus thermophiles）などの保護細菌の消失と、フソバクテリウム・ヌクレアタム（Fusobacterium nucleatum）、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）、大腸菌（Escherichia coli）、ストレプトコッカス・ボビス（Streptococcus bovis）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、ペプトストレプトコッカス・アネロビウス（Peptostreptococcus anaerobius）などのがん促進細菌の濃縮に関連している（Feng et al、 2015; de Almeida et al., 2018; Wassenaar, 2018; Long et al., 2019; Sun et al., 2019; Cheng et al., 2020; Deng et al., 2020; Li et al., 2021; Liu et al., 2021）。CRCへの寄与は単独の細菌に帰することはできず、複数の細菌が有益な細菌を上回る負の効果を引き起こしていることに留意すべきである（Chengら、2020）。これらのがん促進細菌がCRCの発症と進行に寄与するメカニズムがいくつか提唱されている。例えば、F. nucleatumは、NFκBおよびWntシグナル伝達を介して炎症性／発がん性応答を活性化する表面病原性因子FadAと、CRC細胞を免疫攻撃から保護するFap2を含んでいる（Sun et al.） また、B. fragilis毒素はNFκBとWntシグナルを活性化し、それによって腫瘍細胞の増殖を促進し、転移を誘導することが示されている（Cheng et al.） 大腸菌B2系統は、腸管上皮細胞にdsDNA切断を誘導する遺伝毒素コリバクチンを産生することができる（Wassenaar, 2018）。S.bovisはCD11b+TLR4+細胞をリクルートすることが示されており、これは腫瘍の微小環境を促進する可能性がある（Dengら、2020年）。E. faecalisは、DNA損傷を誘発する活性酸素種（ROS）、およびバリアの完全性を損ない炎症に寄与するメタロプロテアーゼを産生することで、CRC発がんに寄与している（de Almeida et al.） P. anaerobiusは表面タンパク質PCWBR2を含んでおり、α2/β1インテグリンを介してCRC細胞と優先的に相互作用した後、PI3K-Akt経路が活性化され、最終的に炎症反応を引き起こす（Long et al.） CRC腸内マイクロバイオームの有害な影響は、CRC患者の糞便サンプルを無菌マウスおよび従来型マウスに移植することによって実証されており、腫瘍増殖の増加、腸内マイクロバイオームの変化、炎症性遺伝子の発現の増加、免疫細胞浸潤の増加をもたらしている（Wongら、2017年）。変化したマイクロバイオーム組成は腸管バリアに影響を及ぼし、その結果、腸間膜リンパ節、腎臓、肝臓、脾臓、血流などの腸管外部位にマイクロバイオータとその産物が転移してしまう（Berg, 1999; Maisonneuve et al.） さらに、細菌の転位はCRC転移に寄与することが示されている（Keramidarisら、2013）。転移してきた細菌はToll様受容体（TLR）を介して免疫細胞に認識され、サイトカインの発現を誘導して炎症カスケードを開始する（Sánchez-Alcoholadoら、2020）。炎症は腸管細胞のDNA損傷を誘発し、抗腫瘍免疫応答を調節不全にし、腸内細菌叢の組成を変化させ、CRC発症の一因となる（Nagao-Kitamotoら、2022）。炎症がCRCの発癌に寄与するという考えは、IBD患者がCRCを発症するリスクが10～15％上昇するという観察によって裏付けられている（Loddo and Romano, 2015）。さらに、腸内細菌異常症は、短鎖脂肪酸（SCFA）、胆汁酸、トリメチルアミン（TMA）、ポリアミン、ポリフェノール、ビタミンなどの腸内微生物の代謝産物レベルの変化と関連している（Bhat and Kapila, 2017; Zou et al.） 酪酸やプロピオン酸などのSCFAは、Tregの分化を促進し、マクロファージやT細胞を刺激してIL-10やTGF-βを産生させることで、炎症をブロックすることができる（Zouら、2018）。二次胆汁酸であるデオキシコール酸およびリトコール酸は、それぞれβ-カテニンおよび上皮成長因子シグナル伝達を活性化し、がん浸潤およびMAPKシグナル伝達を促進することにより、CRCの発症を促進する（Baek et al.） TMAはさらにトリメチルアミン-N-オキシドに加工され、CRCの発症に関連するが、そのメカニズムはまだ不明である（Xuら、2015）。ポリアミンはCRC細胞でアップレギュレートされ、腫瘍増殖と免疫回避を刺激する（Casero and Marton, 2007; Hayes et al., 2014; Novita Sari et al., 2021）。ポリフェノールは、炎症、腸内細菌叢、エピジェネティクス、mRNA発現に影響を与えることで保護効果を示す（Dingら、2020年）。ビタミンDもまた、炎症、アポトーシス、Wnt/β-カテニンシグナル伝達に影響を与えることにより、抗がん作用を引き出す（Javedら、2020年）。ディスバイオシスによって誘発される慢性炎症は活性酸素の放出につながり、腸管上皮細胞のDNA損傷を誘発し、最終的にCRC発症の一因となる可能性がある（Sorollaら、2021年）。さらに、ある種の細菌がDNA損傷を直接引き起こすという仮説もある（Artemevら、2022）。例えば、大腸菌はDNA MMRをダウンレギュレートすることによってCRCの発症に寄与することが示されている（Sobhaniら、2013年）。ディスバイオシスはバイオフィルムの形成にも寄与し、バイオフィルムはCRCの発症に関連している（Chewら、2020）。バイオフィルムは上皮のE-カドヘリンを減少させ、腸管バリアの破壊をもたらし、IL-6/STAT3シグナル伝達を刺激し、腸管上皮細胞の増殖と腫瘍増殖を誘導する（Dejeaら、2014；Johnsonら、2015）。さらに、バイオフィルムはポリアミン代謝産物の形成に寄与する可能性がある（Johnsonら、2015）。

2.1. CRCにおけるバイオマーカーとしての腸内細菌叢
CRC患者では腸内細菌叢が変化していることから、腸内細菌叢はスクリーニング、予後、または予測バイオマーカーとして提案されている（Rebersek, 2021）。例えば、dMMRとpMMRのがん患者では腸内マイクロバイオームが異なることがすでに示されている（Tahara et al., 2014; Mima et al., 2016; Gopalakrishnan et al., 2018; Hale et al., 2018; Matson et al., 2018; Routy et al., 2018; Xu et al., 2020; Kang et al., 2021; Jin et al., 2022）。ある研究では、dMMR CRC患者はpMMR CRC患者よりも高いα多様性を示すことが発見された（Jin et al.） さらに、dMMR CRC患者は、Fusobacteria属、Firmicutes属、Verrucomicrobia属、Actinobacteria属、Fusobacterium属、Akkermansia属、Bifidobacterium属、Faecalibacterium属、Streptococcus属、Prevotella属の存在量が高かった。一方、pMMRのCRC患者ではプロテオバクテリア属が多く、特にセラチア属、キュプリアビダス属、スフィンゴビウム属が多かった。Jinらは、マイクロバイオーム組成に基づき、dMMR状態は糖鎖、ビタミン、ヌクレオチドの生合成・代謝経路、細胞増殖・死経路、遺伝子の複製・修復経路に関連すると予測した。pMMRの状態は、脂質、テルペノイド、ポリケトン、アミノ酸代謝経路および膜輸送経路に関連すると予測された。CRC患者を対象とした他の研究でも、これらの観察結果が裏付けられ、dMMR患者において、真正細菌（Fusobacteria）とバクテロイデーテス（Bacteroidetes）が濃縮され、ファーミキューテス（Firmicutes）とプロテオバクテリア（Proteobacteria）が減少していることが示された（田原ら、2014；美馬ら、2016；Haleら、2018；Xuら、2020；Kangら、2021）。pMMR患者は、グリセロールとリン脂質の代謝経路にも変化を示した（Xuら、2020）。

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3. 放射線治療による腸内細菌叢の変化と毒性への影響
その重要性にもかかわらず、ヒトの腸内細菌叢に対する放射線照射の影響はあまり研究されていない（表1）。婦人科がん患者の腸内細菌叢に対する骨盤放射線治療の影響を調査した初期の研究では、大腸菌、アエロモナス・ヒドロフィラ、ペプトコッカス属、ペプトストレプトコッカス属、F. nucleatum、エンテロコッカス属、エンテロコッカス属の減少が発見された、 nucleatum、Enterococcus faeciumおよびLactobacillusが減少し、Clostridium histolyticum、Clostridium bifermentansおよびClostridium sporogenesが放射線療法後に増加した（Cuzzolinら、1992）。婦人科がん患者を対象とした他の研究では、骨盤内放射線療法により、ファーミキューテス門、ラクトバチルス属、ビフィドバクテリウム属の存在量が減少し、フソバクテリウム門、ガンマプロテオバクテリア属、バチルス属、ネガティビキューテス属の存在量が増加することが明らかになった（García-Perisら、2012；Namら、2013；Dingら、2020）。別の研究では、異なるがん種の患者11人の腸内細菌叢に対する骨盤照射の影響を調査し、照射によってバクテロイデス属とクロストリジウムXIVaが増加し、ラクノスピラ科、フェーカリバクテリウム属、ロゼブリア属、オシリバクター属、ストレプトコッカス属が減少することを発見した（Wang et al.） 骨盤近傍に横紋筋肉腫を有する小児患者が骨盤放射線治療を受けた場合、ファーミキューテス属の存在量は減少し、プロテオバクテリア属、アクチノバクテリア属、バクテロイデーテス属の存在量は増加した（Sahly et al.） さらに、Defluviitaleaceae、Ruminococcaceae、Clostridiales、Bacteroides、Streptococcus、Dorea、Bacteroides、Subdoligranulum、Escherichia-Shigellaの存在量は放射線治療後に増加した。腹部がん患者10人を対象に放射線誘発性下痢に対する腸内細菌叢の役割を調べたところ、放線菌と真菌は放射線誘発性下痢と関連していたが、クロストリジウムは関連していなかった（Manichanh et al.） 異なるがん種の患者11人の骨盤照射前、照射後に下痢を発症した患者の糞便サンプルでは、バクテロイデス、ダイアリスター、ヴェイヨネラの存在量が増加し、クロストリジウムXI、クロストリジウムXVII、フェーカリバクテリウム、オシリバクター、パラバクテロイデス、プレボテラの存在量が減少していた（Wang et al.） 照射後、下痢を発症した患者では、クロストリジウムXIとアリスティペス、バクテロイデス、エリシペロトリキア、エシェリヒア、ラクノスピラセア、メガモナスの相対量が有意に多く、クロストリジウムXIVaとサッテレラは有意に少なかった。Reis Ferreiraらは、前立腺がん患者の放射線腸症に対する腸内細菌叢の影響を調査し、Clostridium IV、Roseburia、Phascolarctobacteriumが放射線腸症と関連していることを発見した（Reis Ferreiraら、2019）。彼らはまた、微生物叢の調節と腸管バリア維持に関連する恒常性腸粘膜サイトカインが放射線腸症患者で減少していることも示した。放射線腸炎（RE）を発症した子宮頸がん患者では、REを発症していない患者と比較して、プロテオバクテリア、ガンマプロテオバクテリア、メガモナス、ノボスフィンゴビウム、プレボテラの存在量が高く、バクテロイデスの存在量が減少していた（Wangら、2019年）。さらに、後にREを発症する患者では、コプロコッカスの存在量が有意に高いことが示され、これがREの可能性を予測するバイオマーカーとなり得ることが示された。

表1
がん患者における放射線誘発細菌のアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションと放射線毒性との相関。

存在量 生体毒性 バクテリア 癌の種類 照射場所 照射の種類 線量 シーケンシング法 参考文献
↑ Dorea 横紋筋肉腫 骨盤 特定せず 50.4Gy Illumina MiSeq (Sahly et al., 2019)
↑ 横紋筋肉腫 骨盤 特定せず 50.4Gy Illumina MiSeq（Sahly et al.）
↑ フソバクテリウム 婦人科癌 骨盤 特定せず 50.4 Gy/day
(5週間×5回) 454パイロシーケンス (Nam et al., 2013)
↑ 横紋筋肉腫 骨盤 特定せず 50.4 Gy イルミナ MiSeq（Sahly et al.）
↑ / クロストリジウム・ヒストリチカム 婦人科がん 骨盤 特定せず 40 Gyを4～5週間で培養カウント／寒天ベース法 （Cuzzolin et al.）
↑ / Clostridium bifermentans 婦人科癌 骨盤 特定せず 40 Gy in 4-5 weeks 培養カウント/寒天培地法 (Cuzzolin et al., 1992)
↑ / Clostridium sporogenes 婦人科癌 骨盤 特定せず 40 Gy in 4-5 weeks 培養カウント/寒天培地法 (Cuzzolin et al., 1992)
↑ 横紋筋肉腫 骨盤 特定せず 50.4 Gy Illumina MiSeq（Sahly et al.）
↑ 横紋筋肉腫 骨盤 特定せず 50.4Gy Illumina MiSeq（Sahly et al.）
↑ 横紋筋肉腫 骨盤 特定せず 50.4Gy Illumina MiSeq（Sahly et al.）
↑ 横紋筋肉腫 骨盤 特定せず 50.4Gy Illumina MiSeq（Sahly et al.）
↑ / Negativicutes 婦人科がん 骨盤 X線照射 41.8 - 50.4 Gy Illumina MiSeq（Ding et al.）
↑ 横紋筋肉腫 骨盤 特定せず 50.4 Gy Illumina MiSeq（Sahly et al.）
↑ クロストリジウム XIVa 異なるタイプ 骨盤 特定せず 44-55 Gy 454 pyrosequencing (Wang et al., 2015)
↑ / Bacilli 婦人科がん 骨盤 X線照射 48.1 - 50.4 Gy Illumina MiSeq (Ding et al., 2020)
/ 腹部がん 骨盤 特定せず 18-20Gy/日
(5週間×5回） PCR (Manichanh et al., 2008)
↑ 婦人科癌 骨盤 X線照射 41.8 - 50.4 Gy Illumina MiSeq (Ding et al., 2020)
/ 子宮頸がん 骨盤 特定せず 50.4Gy イルミナHiSeq（Wang et al.）
↑ プロテオバクテリア 横紋筋肉腫 骨盤 特定せず 50.4 Gy イルミナ MiSeq（Sahly et al.）
/ 子宮頸がん 骨盤 特定せず 50.4 Gy Illumina HiSeq（Wang et al.）
↑ Bacteroides 異なるタイプ 骨盤 特定せず 44-55 Gy 454 pyrosequencing (Wang et al., 2015)
/ 横紋筋肉腫 骨盤 特定せず 50.4 Gy Illumina MiSeq（Sahly et al.）
/ 子宮頸がん 骨盤 特定せず 50.4 Gy Illumina HiSeq（Wang et al.）
↑ 溶連菌 横紋筋肉腫 骨盤 特定せず 50.4 Gy イルミナ MiSeq（Sahly et al.）
↓ 異なるタイプ 骨盤 特定せず 44-55 Gy 454 pyrosequencing (Wang et al., 2015)
↓ ファーミキューテス 婦人科がん 骨盤 特定せず 50.4 Gy/day
(5週間×5回) 454パイロシーケンス (Nam et al., 2013)
横紋筋肉腫 骨盤 特定せず 50.4 Gy Illumina MiSeq (Sahly et al., 2019)
↓ Fusobacterium nucleatum 婦人科がん 骨盤 非特定 40 Gy in 4-5 weeks 培養カウント／寒天ベース法（Cuzzolin et al.）
↓ 婦人科癌 骨盤 特になし 40 Gy in 4-5 週 培養カウント／寒天培地法 （Cuzzolin et al.）
婦人科癌 骨盤 X線照射 52.2 Gy 培養数／FISH法（García-Peris et al.）
↓ 婦人科がん 骨盤部 40Gy （4-5週間） 培養数／寒天培地法 （Cuzzolin et al.
↓ ペプトコッカス（Peptococcus） 婦人科がん 骨盤 特になし 40 Gy in 4-5 weeks 培養数／寒天培地法（Cuzzolin et al.

↓ 大腸菌 婦人科癌 骨盤 特になし 40 Gy in 4-5 週 培養数/寒天培地法 (Cuzzolin et al., 1992)
↓ ビフィドバクテリウム 婦人科がん 骨盤 X線照射 52.2Gy 培養数／FISH法 （García-Peris et al.）
↓ アエロモナス・ハイドロフィラ 婦人科がん 骨盤 特になし 40 Gy（4～5 週間） 培養数／寒天培地法（Cuzzolin et al.
↓ フェカリバクテリウム 異なるタイプ 骨盤 特定せず 44-55 Gy 454 パイロシークエンシング (Wang et al., 2015)
↓ オシリバクター 異なるタイプ 骨盤 特定せず 44-55 Gy 454 pyrosequencing (Wang et al., 2015)
↓ Lachnospiraceae 異なるタイプ 骨盤 特定せず 44-55 Gy 454 pyrosequencing (Wang et al., 2015)
異なるタイプ 骨盤 特定せず 44-55 Gy 454 pyrosequencing (Wang et al., 2015) ↓ / Roseburia 異なるタイプ 骨盤 特定せず 44-55 Gy 454 pyrosequencing (Wang et al., 2015)
/ ↑ 前立腺がん 骨盤／直腸 特定せず 異なる線量／スキーム Illumina MiSeq（Reis Ferreira et al.）
/ コプロコッカス 子宮頸がん 骨盤 特定せず 50.4Gy イルミナHiSeq（Wang et al.）
/ ↑ クロストリジウムIV 前立腺がん 骨盤／直腸 特定せず 異なる線量／スキーム Illumina MiSeq（Reis Ferreira et al.）
/ ↑ Erysipelotrichaceae 異なるタイプ 骨盤 特定せず 44-55 Gy 454 pyrosequencing (Wang et al., 2015)
/ ↑ Dialister 異なるタイプ 骨盤 特定せず 44-55 Gy 454 pyrosequencing (Wang et al., 2015)
/ ↑ Veillonella 異なるタイプ 骨盤 特定せず 44-55 Gy 454 pyrosequencing (Wang et al., 2015)
/ ↑ Phascolarctobacterium 前立腺がん 骨盤／直腸 特定せず 異なる線量／スキーム Illumina MiSeq（Reis Ferreira et al.）
/ ↑ メガモナス 異なるタイプ 骨盤 特定せず 44-55 Gy 454 pyrosequencing (Wang et al., 2015)
子宮頸がん 骨盤 特定せず 50.4 Gy Illumina HiSeq（Wang et al.）
/ ↑ アリスティペス 異なるタイプ 骨盤 特定せず 44-55 Gy 454 pyrosequencing (Wang et al., 2015)
/ ↑ Escherichia 異なるタイプ 骨盤 特定せず 44-55 Gy 454 pyrosequencing (Wang et al., 2015)
/ 腹部がん 骨盤 特定せず 18-20Gy/日
(週5回、5週間） PCR (Manichanh et al., 2008)
/ ノボスフィンゴビウム 子宮頸がん 骨盤 特定せず 50.4Gy イルミナHiSeq (Wang et al., 2019)
/ 腹部がん 骨盤 特定せず 18-20Gy/日
(5週間×5回） PCR（Manichanh et al.）
/ クロストリジウム XVII 異なるタイプ 骨盤 特定せず 44-55 Gy 454 パイロシークエンシング (Wang et al., 2015)
/ パラバクテロイデス 異なるタイプ 骨盤 特定せず 44-55 Gy 454 pyrosequencing (Wang et al., 2015)
/ 骨盤の種類は特定できない 44-55 Gy 454 pyrosequencing (Wang et al., 2015)
/ ↑/↓ Clostridium XI 異なるタイプ 骨盤 特定せず 44-55 Gy 454 pyrosequencing (Wang et al., 2015)
/ プレボテラ 異なるタイプ 骨盤 特定せず 44-55 Gy 454 pyrosequencing (Wang et al., 2015)
/ 子宮頸がん 骨盤 特定せず 50.4 Gy イルミナHiSeq（Wang et al.）
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照射が腸内細菌叢に及ぼす影響については、健康なマウスに限ってではあるが、マウスにおいてより広範に調べられている（表2）。マウスの急性骨盤照射は腸の損傷と炎症を誘発し、その結果、タイトジャンクションが失われ、最終的に腸間膜リンパ節への細菌の移動と腸内細菌叢の形成異常を引き起こした（Segersら、2021）。放射線誘発性生物異常症は腸の炎症を悪化させる可能性があり、これはIL-1βの発現増加によって示された（Gerassy-Vainbergら、2018年）。Ruminococcaceae、LachnospiraceaeおよびPorhyromonadaceaeファミリーのメンバーが、ディスバイオーシスのマーカーとして同定された（Segersら、2021）。マウスにガンマ線を照射すると、大腸ではアリスティペス属、ラクトバチルス属、アッカーマンシア属の割合が増加し、バルネシエラ属、プレボテラ属、バクテロイデス属、オシリバクター属、シュードフラボニフラクター属、ムチスピリルム属の割合が減少した（Kim et al.） 小腸では、照射によりコリネバクテリウムが増加し、アリスティペスが減少した。さらに、Gerassy-Vainbergらはマウスに直腸照射を行ったところ、プロテオバクテリア（Proteobacteria）と疣贅菌（Verrucomicrobia）が増加し、ファーミキューテス（Firmicutes）が減少した（Gerassy-Vainbergら、2018）。低線量照射を受けたマウスでは、クロストリジウム、ヘリコバクター、オシリバクターの存在量が増加し、バクテロイデス、バルネシエラの存在量が減少した（Liu et al.） 後者の研究ではまた、照射マウスは代謝物レベルが摂動しており（例えば、グルコース、ピルビン酸、ピニトールのダウンレギュレーション、ハイドロキノン、オクタデカノール、O-ホスホセリンのアップレギュレーション）、これらはグルカゴンシグナル伝達、中枢性炭素代謝、II型糖尿病に関与していると予測された。Goudarziらは、マウスに対するX線照射の影響を調査し、照射によって乳酸菌科とブドウ球菌科の存在量が増加し、ラクリスギタケ科、ルミノコッカス科、クロストリジウム科の存在量が減少することを発見した（Goudarzi et al.） メタボロームデータから、ピペコール酸、グルタコン酸、ウロビリノーゲン、ホモゲンチジン酸などの微生物叢由来産物に統計学的に有意な変化があることが明らかになった。さらに、胆汁酸（タウロコール酸や12-ケトデオキシコール酸など）にも有意な変化が検出されたが、これは胆汁酸を変換できるRuminococcus gnavusの存在量の変化に関連している可能性がある（Devlin and Fischbach, 2015; Goudarzi et al.） 照射マウスでは、被曝から10ヵ月後もバクテロイデス属の増加とクロストリジウム属の減少が観察され、照射の長期的影響を提唱している（Zhao et al.） 腸内細菌叢は副作用のリスクにも影響する可能性があり、放射線治療前に抗生物質を投与したマウスの生存率が高いことからも裏付けられる（Cui et al.） 放射線性直腸炎を発症したマウスでは、Akkermansia、Bacteroides、Parabacteroides、Sutterella、Turicibacterのメンバーがより豊富であった（Gerassy-Vainbergら、2018）。さらに、過去に放射線を照射したマウスの糞便を接種した無菌（GF）マウスに放射線を照射すると、ナイーブマウスの糞便を接種したGFマウスに照射した場合と比較して、放射線誘発障害が悪化した（Gerassy-Vainberg et al.）

表2
健常マウスにおける放射線誘発性細菌のアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションと放射線毒性との相関。

存在量 GI毒性 菌種 マウス株 照射場所 照射の種類 線量 シーケンシング法 参考文献
↑ / クロストリジウム BALB/c 全身 Co60 γ線照射 0.5 Gy Illumina HiSeq (Liu et al., 2019)
↑ 乳酸菌科 C57Bl/6 全身 X線照射 5Gy または 12Gy Illumina HiSeq (Goudarzi et al., 2016)
↑ Staphylococcaceae C57Bl/6 全身 X線照射 5Gy または 12Gy Illumina HiSeq (Goudarzi et al., 2016)
↑ C57Bl/6 全身 Cs137γ線照射 8 Gy Illumina HiSeq (Zhao et al., 2019)
↑ C57Bl/6 直腸 Co60 γ線照射 22 Gy
(5.5 Gy/日、4日間) Illumina MiSeq (Gerassy-Vainberg et al., 2018)
↑ / コリネバクテリウム C57Bl/6 特定せず Co60 γ線照射 8 Gy Illumina MiSeq (Kim et al., 2015)
↑ ヘリコバクター BALB/c 全身 Co60 γ線照射 0.5 Gy Illumina HiSeq (Liu et al., 2019)
↑ プロテオバクテリア C57Bl/6 直腸 Co60γ線照射 22 Gy
(5.5 Gy/日、4日間) Illumina MiSeq (Gerassy-Vainberg et al., 2018)
↓ オシリバクター C57Bl/6
BALB/c 特定せず Co60 γ線照射 8 Gy Illumina MiSeq (Kim et al., 2015)
↑ / BALB/c 全身 Co60 γ線照射 0.5 Gy Illumina HiSeq (Liu et al., 2019)
↑ / 乳酸菌 C57Bl/6 特定せず Co60 γ線照射 8 Gy イルミナ MiSeq (Kim et al., 2015)
↓ / C57Bl/6 全身 Cs137 γ線照射 6,5 Gy Illumina HiSeq (Cui et al., 2017)
↑/↓ / アリスティペス C57Bl/6 特定せず Co60 γ線照射 8 Gy イルミナ MiSeq (Kim et al., 2015)
C57Bl/6 特定せず Co60 γ線照射 8 Gy Illumina MiSeq (Kim et al., 2015) ↑ / Akkermansia C57Bl/6 特定せず Co60 γ線照射 8 Gy Illumina MiSeq (Kim et al., 2015)
/ C57Bl/6 直腸 Co60 γ線照射 22 Gy
(5.5 Gy/日、4日間) Illumina MiSeq (Gerassy-Vainberg et al., 2018)
↑ ↑ Sutterella C57Bl/6 直腸 Co60 γ線照射 特定せず Illumina MiSeq (Gerassy-Vainberg et al., 2018)
↓ Firmicutes C57Bl/6 Rectum Co60 γ線照射 特定せず Illumina MiSeq (Gerassy-Vainberg et al., 2018)
↓ C57Bl/6 特定せず Co60 γ線照射 8Gy Illumina MiSeq (Kim et al., 2015)
↓ Lachnospiraceae C57Bl/6 全身X線照射 5Gy または 12Gy Illumina HiSeq (Goudarzi et al., 2016)
↓ クロストリジウム科 C57Bl/6 全身 Cs137γ線照射 8Gy Illumina HiSeq (Zhao et al., 2019)
↓ クロストリジウム科 C57Bl/6 全身 X線照射 5Gy または 12Gy Illumina HiSeq (Goudarzi et al., 2016)
↓ プレボテラ C57Bl/6 特定せず Co60 γ線照射 8 Gy イルミナ MiSeq (Kim et al., 2015)
Co60 γ-irradiation 8 Gy Illumina MiSeq (Kim et al., 2015) ↓ / Barnesiella C57Bl/6 非特定 Co60 γ-irradiation 8 Gy Illumina MiSeq (Kim et al., 2015)
BALB/c 全身 Co60 γ線照射 0.5 Gy Illumina HiSeq (Liu et al., 2019)
↓ Mucispirillum C57Bl/6 特定せず Co60 γ線照射 8 Gy Illumina MiSeq (Kim et al., 2015)
↓ Ruminococcaceae C57Bl/6 全身X線照射 5Gy または 12Gy Illumina HiSeq (Goudarzi et al., 2016)
C57Bl/6 特定せず Co60 γ線照射 8 Gy Illumina MiSeq (Kim et al., 2015) ↓ / Bacteroides C57Bl/6 特定せず Co60 γ線照射 8 Gy Illumina MiSeq (Kim et al., 2015)
BALB/c 全身 Co60 γ線照射 0.5 Gy Illumina HiSeq (Liu et al., 2019)
C57Bl/6 全身 Cs137γ線照射 6.5Gy Illumina HiSeq (Cui et al., 2017)
/ C57Bl/6 直腸 Co60 γ線照射 22 Gy
(5.5Gy/日、4日間） Illumina MiSeq（Gerassy-Vainberg et al.）
/ ツリシバクター C57Bl/6 直腸 Co60 γ線照射 22 Gy
(5.5 Gy/日、4日間) Illumina MiSeq (Gerassy-Vainberg et al., 2018)
/ パラバクテロイデス C57Bl/6 直腸 Co60 γ線照射 22 Gy
(5.5 Gy/日、4日間) Illumina MiSeq (Gerassy-Vainberg et al., 2018)
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腸内細菌叢が放射線治療反応性に影響を及ぼすことが提唱されており、すでにいくつかのマーカーが定義されている（Liuら、2021年）。オートファジーは腫瘍の放射線感受性／放射線抵抗性に関係することが示されている。オートファジーの阻害は放射線抵抗性を誘導し、オートファジーの誘導は放射線感受性を誘導する（Kuwaharaら、2011年）。Fusobacterium nucleatumはオートファジーを活性化し、化学療法抵抗性をもたらすことが示されている（Yuら、2017）。これまで、オートファジーを介した放射線抵抗性に対する腸内細菌叢の影響を示した研究はない。さらに、放射線が照射される時間などの他の因子が腸内細菌叢に影響を及ぼし、放射線感受性の違いにつながることが示されている（Cuiら、2016；Chanら、2017）。絶食誘導性脂肪因子（FIAF）は、内皮細胞やリンパ球の放射線感受性に関連する微生物制御タンパク質であり、放射線毒性に対するプロテクターとして利用できる可能性がある（Crawford and Gordon, 2005）。Bacteroides thetaiotaomicronとEnterococcus faecalisはFIAF産生を増加させるが、大腸菌はFIAF産生を減少させる(Grootaert et al., 2011)。しかし、現在のところ、単独治療としての放射線治療効果に対する腸内細菌叢の影響に関する情報はない。

我々は、照射が腸内細菌叢に及ぼす複雑な影響を強調するために、様々な研究結果を網羅的に挙げることにした。これらの観察結果に基づくと、ヒトのがん患者では、Bacilli属、Negativicutes属、Lachnospiraceae属、Coprococcus属、Escherichia属、Alistipes属の存在が放射線誘発毒性と関連しているようであるが、マウスではAkkermansia属、Bacteroides属、Sutterella属、Parabacteroides属、Turicibacter属が放射線誘発毒性と関連していると結論できる（図2）。しかし、SutterellaとParabacteroidesはがん患者における毒性は低いようである。さらに、FaecalibacteriumとOscillibacterは毒性を軽減し、Bacteroidesの寄与は不明である。とはいえ、マウスとヒトのデータの比較は困難である。というのも、マウスに内在するマイクロバイオームの違い以外に、担癌マウスにおける放射線治療誘発毒性におけるマイクロバイオームの役割に関するデータが不足しているからである。さらに、放射線治療の効果に対する腸内細菌叢の影響については、ヒトでもマウスでも未知のままであり、さらなる調査が必要な興味深い分野である。

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図2
マウスとヒトの腸内細菌叢に対する放射線治療の影響の比較。分類学上の綱、目、科、属がそれぞれ別の色で表されている。類似の観察結果は連結されている。各観察には、文献での出現（線、スケール最大は7）、メンバーの（相対）存在量、毒性（増加：赤、減少：緑、未定義：灰色）などの追加情報が提供される。

に進む：
4. 腸内細菌叢が抗腫瘍反応と免疫療法の有効性に及ぼす影響
CRCの場合、抗PD-L1、抗PD-1または抗CTLA-4などのICBは、dMMRがんの治療にのみ適応される（Ganesh et al.） しかし、全CRC患者のうちdMMRはわずか15％であり、単剤療法としての免疫療法が有効な患者はごく一部であることを意味する（Boland et al.、1998）。ほとんどの患者は最適な効果を得るために追加治療が必要となる。腸内細菌叢は自然免疫系と適応免疫系の両方の成熟に関与しているため、その擾乱はIBDやがんなどの複数の消化器疾患の原因となる異常な免疫応答を引き起こす可能性がある（Zhengら、2020；Jainら、2021）。同様に、抗腫瘍免疫と正の相関を示す細菌（バクテロイデーテス属、アッケマンシア属、乳酸桿菌など）もあれば、負の相関を示す細菌（ファーミキューテス属、プロテオバクテリウム属、パラバクテロイデス属など）もある（Xia et al.、2020）。腸内細菌叢は、さまざまなメカニズム（図3）を介して抗腫瘍免疫応答を誘導することができる（Park et al.） 例えば、一部の微生物は病原体関連分子パターンを含んでおり、パターン認識受容体を介して抗原提示細胞（APC）を活性化することができる（Panda et al.） これはCD4+およびCD8+ T細胞の活性化を誘導し、サイトカイン発現（TNF-α、IFN-γ、IL-2）に影響を与え、腫瘍細胞の殺傷を刺激する（Li et al.） 微生物産物と腫瘍細胞産物は抗原配列も共有している可能性があり、これらの抗原間でT細胞の交差反応性を引き起こし、分子模倣として知られる抗原特異的免疫応答を誘導する（Baruchら、2021年）。さらに、複数の腸内細菌叢代謝産物が抗腫瘍効果を引き起こす可能性がある。例えば、SCFAはマウスモデルにおいて結腸肝転移を減少させ、細胞傷害性CD8+ T細胞とその記憶能を活性化し、CD4+ T細胞を刺激し分化させることが示されている（Parkら、2016；Bachemら、2019；Maら、2020；Heら、2021）。イノシンは、CD8+ T細胞の炭素源として作用し、ICBに対する感受性を高めながらT細胞の増殖と分化を刺激することが示されている（Wangら、2020）。トリプトファン誘導体はナチュラルキラー（NK）細胞の細胞溶解活性を刺激することができる（Shin et al.） 最後に、腸内細菌叢は、ナチュラルキラーT細胞（NKT）などの抗腫瘍免疫細胞を活性化できる胆汁酸を修飾することもできる（Sipe et al.）

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図3
腸内マイクロバイオームの抗腫瘍免疫効果。腸内細菌叢には、免疫に関連した複数の抗腫瘍メカニズムが備わっている。まず、ある種の微生物はパターン関連分子パターン（PAMPs）を放出し、これが抗原提示細胞（APCs）を活性化してCD4＋およびCD8＋T細胞応答を刺激する。腫瘍抗原と微生物抗原の間の分子模倣も、これらの反応に寄与する可能性がある。最後に、短鎖脂肪酸（SCFA）、イノシン、トリプトファン誘導体、胆汁酸などの腸内細菌叢代謝産物は、抗腫瘍免疫細胞を活性化する可能性がある。

いくつかのがん種に対する免疫療法の有効性に対する腸内細菌叢の影響については多くの知見があるが、CRCに関する情報は限られており、マイクロバイオームとの関わりを考えると驚くべきことである（表3）。消化器がん患者のコホートを対象とした研究で、抗PD-1反応者ではプレボテラ/バクテロイデス比が高いことが示された（Peng et al.、2020年）。抗PD-1反応者では、Lachnoclostridium、Parabacteroides、Lachnospiraceae、Ruminococcaceae、Flavonifractor、Dialisterが増加したのに対し、非反応者では、Bacteroides、Parabacteroides、Coprococcus、Subdoligranulumが増加した。Eubacterium、Lactobacillus、StreptococcusなどのSCFA産生菌は、一般的に消化器癌に対する抗PD-1効果の向上と関連していた。

表3
CRCマウスおよび消化器がん患者における細菌とICB効果との相関。

細菌 ICB効果への影響 ICBの種類 ICBの投与量 ICBの頻度 マウス/ヒト 参考文献
ルミノコッカス科 抗PD-1陽性 特記せず 2/3週ごと ヒト (Peng et al., 2020)
Lachnospiraceae 陽性 抗PD-1 規定なし 2/3週ごと ヒト (Peng et al., 2020)
Lachnoclostridium 陽性 抗 PD-1 特異的ではない 2/3 週ごと ヒト（Peng et al.）
フラボニフラクター 陽性 抗 PD-1 特異的ではない 2/3 週ごと ヒト（Peng et al.）
ダイアリスター 陽性 抗PD-1 特異的ではない 2/3週ごと ヒト (Peng et al., 2020)
抗PD-1 陰性 特異的ではない 2/3週ごと ヒト（Pengら、2020年）
コプロコッカス（Coprococcus） 陰性 抗PD-1 特異的ではない 2/3週ごと ヒト（Peng et al.
パラバクテロイデス（Parabacteroides） 抗PD-1陽性・陰性 特記なし 2/3週ごと ヒト（Pengら、2020年
バクテロイデス 陰性 抗 PD-1 特記なし 2/3 週ごと ヒト (Peng et al., 2020)
陰性 抗 PD-1 250 µg 3 日ごと、計 5 回注射 マウス（BALB/c） (Xu et al., 2020)
Bacteroides_sp._CAG:927 陰性 抗 PD-1 250 µg 3 日ごと、計 5 回注射 マウス（BALB/c） (Xu et al., 2020)
Prevotella_sp._CAG:1031 陽性 抗 PD-1 250 µg 3 日ごと、計 5 回注射 マウス（BALB/c） (Xu et al., 2020)
抗 PD-1 250 µg 3 日毎、計 5 回注射 マウス（BALB/c） (Xu et al., 2020)
Bifidobacterium pseudolongum 陽性 抗CTLA-4 100 µg 3日ごと、計5回注射 マウス(C57Bl/6J) (Mager et al., 2020)
Olsenella 陽性 抗CTLA-4 100 µg 3 日ごと、計 5 回注射 マウス（C57Bl/6J） （Mager et al.）
Lactobacillus johnsonii 陽性 抗CTLA-4 100 µg 3日ごと、計5回注射 マウス（C57Bl/6J） (Mager et al., 2020)
Lactobacillus acidophilus 陽性 抗CTLA-4 50 µg 隔日、計17回注射 マウス（BALB/c） （Zhuo et al.）
Parabacteroides distasonis 陽性 抗 PD-1
抗CTLA-4 200μg 3日おきに計3回注射 マウス（C57Bl/6J）（Tanoue et al.）
Parabacteroides gordonii 陽性 抗 PD-1
抗CTLA-4 200 µg 3 日ごと計 3 回注射 マウス（C57Bl/6J）（Tanoue et al.）
アリスティペス セネガレンシス 陽性 抗 PD-1
抗CTLA-4 200 µg 3 日ごと計 3 回注射 マウス（C57Bl/6J） （Tanoue et al.）
Parabacteroides johnsonii 陽性 抗 PD-1
抗CTLA-4 200 µg 3 日ごと計 3 回注射 マウス（C57Bl/6J）（Tanoue et al.）
パラプレボテラ・キシラニフィラ 陽性 抗 PD-1
抗CTLA-4 200 µg 3 日ごと計 3 回注射 マウス（C57Bl/6J） （Tanoue et al.）
バクテロイデス ドレイ 陽性 抗 PD-1
抗CTLA-4 200 µg 3 日間ごと計 3 回注射 マウス（C57Bl/6J）（Tanoue et al.）
Bacteroides uniformis JCM 5828 陽性 抗 PD-1
抗CTLA-4 200 µg 3 日ごと計 3 回注射 マウス(C57Bl/6J) (Tanoue et al., 2019)
Eubacterium limosum 陽性 抗 PD-1
抗CTLA-4 200 µg 3 日ごと計 3 回注射 マウス（C57Bl/6J）（Tanoue et al.）
ルミノコッカス科細菌 cv2 陽性 抗 PD-1
抗CTLA-4 200 µg 3 日ごと計 3 回注射 マウス（C57Bl/6J） （Tanoue et al.）
ファスコラクトバクテリウム フェシウム 陽性 抗 PD-1
抗CTLA-4 200 µg 3 日ごと計 3 回注射 マウス（C57Bl/6J）（Tanoue et al.）
Fusobacterium ulcerans 陽性 抗 PD-1
抗CTLA-4 200μg 3日毎 計3回注射 マウス(C57Bl/6J) (Tanoue et al., 2019)
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CRCマウスにおいて、抗生物質と抗PD-1を投与すると腫瘍体積が増加することが示され、最適な抗PD-1反応を達成するためには恒常的な腸内細菌叢が必要であることが示された（Xuら、2020）。さらに、Prevotella sp. CAG:1031とAkkermansia muciniphilaはより良好な抗PD-1反応と関連していたが、BacteroidesとBacteroides sp. CAG:927はより不良な抗PD-1反応と関連しているようであった。抗PD-1反応者では、グリセロリン脂質代謝の顕著なアップレギュレーションが観察された。このことから著者らは、マイクロバイオームの違いがグリセロリン脂質代謝に影響を与え、腫瘍微小環境におけるIFN-γとIL-2の発現を変化させ、その結果、抗PD-1反応がより良好になると推測した。健康なボランティアの糞便サンプルをGFマウスに投与したところ、IFN-γ+ CD8+ T細胞誘導の程度はドナーに依存した（Tanoue et al.） 11種がIFN-γ+ CD8+ T細胞誘導と正の相関を示した： Parabacteroides distasonis、Parabacteroides gordonii、Alistipes senegalensis、Parabacteroides johnsonii、Paraprevotella xylaniphila、Bacteroides dorei、Bacteroides uniformis JCM 5828、Eubacterium limosum、Ruminococcaceae bacterium cv2、Phascolarctobacterium faeciumおよびFusobacterium ulceransである。さらに、MC38腫瘍を有するマウスは、これらの11株で生着させた後、抗PD-1および抗CTLA-4治療により良好な反応を示した。より生理的なAOM/DSS CRCマウスモデルに抗CTLA-4または抗PD-L1を投与すると、腫瘍が小さくなり、癌幹細胞が減少し、腫瘍への免疫細胞浸潤が増加し、腫瘍排出リンパ節におけるCD8+ T細胞頻度が増加し、脾臓CD4+およびCD8+ T細胞の活性化が増加した（Magerら、2020年）。代謝産物であるイノシンは、ICBの有効性を高める役割を担っているようであった。マイクロバイオームレベルでは、Bifidobacterium pseudolongum、Olsenella sp.、Colidextribacter sp.、Bacillus thermoamylovorans、Prevotella sp.、Lactobacillus reuteri、Akkermansia muciniphilaはICBを投与した腫瘍でのみ検出されたが、Collinsella sp.、Clostridium cocleatum、Bacteroides sp.は対照を投与した腫瘍でのみ検出された。その後、Bifidobacterium pseudolongumとOlsenella sp.がICBの有効性と関連していることが示された。AOM/DSSのCRCマウスを用いた別の研究では、抗CTLA-4と乳酸菌の溶解物による治療が、腸間膜リンパ節における腫瘍とTregおよびM2マクロファージの量を減少させ、血清中のIL-2とIFN-γの量、および腫瘍におけるCD8+ T細胞浸潤を増加させることが発見された（Zhuo et al.） さらに、抗CTLA-4とラコバチルスアシドフィルス溶解物の併用治療は、腫瘍発生後に増加したプロテオバクテリアの存在量を減少させることで、調節不全に陥ったCRCマイクロバイオームを回復させた。

これらの観察結果から（表3；図4）、ラクトバチルス属やユーバクテリウム属などのSCFA産生細菌は、マウスとヒトの両方において免疫療法の有効性を高めるようである。パラバクテロイデス（Parabacteroides）およびアッカーマンシア（Akkermansia）もまた、マウスにおける免疫療法の有効性と関連しているようであるが、以前に述べた放射線誘発毒性における役割とは矛盾している。バクテロイデス（Bacteroides）は、ヒトにおける免疫療法の有効性と負の関係があるようであるが、マウスにおける免疫療法の有効性への影響は不明であり、さらなる調査が必要である。コプロコッカスは、放射線誘発毒性だけでなくICBの有効性の悪化にも関連していることから、両治療法にとって有害な属の可能性がある。最後に、免疫関連の有害事象に対する腸内細菌叢の役割については、CRCではまだ調査されていないため、今後の研究課題として興味深い。

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図4
マウスとヒトの腸内細菌叢に対する免疫療法の効果の比較。分類学上の綱、目、科、属がそれぞれ別の色で表されている。類似の観察結果は連結されている。各観察には、文献での出現（線、スケール最大は4）、有効性への影響（増加：赤、減少：緑、未定義：灰色）、研究されたICB（抗PD-1：黄色、抗CTLA-4：紫色、抗PD-1/抗CTLA-4：青緑色）などの追加情報が記載されている。

に進む：
5. 放射線療法と免疫療法の併用療法
単純な細胞毒性薬剤としての放射線治療の見方は、近年劇的に変化している。現在では、放射線治療は免疫応答を調節することによって腫瘍微小環境を再構築することができると認められている（Freyら、2017年）。したがって、治療成績を高めるために免疫療法を放射線療法と併用する根拠がある。しかしながら、放射線療法と免疫療法の併用が最も有効な患者を同定するためのバイオマーカーを定義し、放射線療法と免疫療法の併用に最適なシーケンス/スケジュールを最適化し、耐性を克服するメカニズムを同定する必要性が依然として存在する（Mondini et al.） さらに、放射線療法と免疫療法の併用による健常組織への影響や関連する毒性は、まだほとんどわかっていない。

5.1. 放射線治療の免疫活性化作用と免疫抑制作用
放射線療法は免疫活性化作用と免疫抑制作用の両方を誘発し、図5にまとめた。放射線療法はDNA損傷を誘発することによってがん細胞の殺傷を促進することができるが、アブスコパル効果や免疫原性細胞死（ICD）の誘発によって観察されるように、免疫系を活性化することもできる（Golden and Apetoh, 2015; Brixら, 2017; Wangら, 2018）。アブスコパル効果は、照射部位から離れた部位における腫瘍反応と定義され、1953年にR. H. Mole博士によって初めて観察された（Mole, 1953）。しかし、放射線治療後のアブスコパル効果が臨床で観察されることはほとんどない。なぜなら、特異的な微小環境によって特徴づけられる非照射転移巣で免疫応答を誘導することは困難であり、転移巣は抗原的に不均一である可能性があるからである（Vanpouille-Boxら、2018）。放射線治療は、放射線放出腫瘍関連抗原（TAA）を捕捉した抗原提示細胞（APC）によるCD8+ T細胞の活性化によってアブスコパル効果を誘導することができる（Baba et al.） ICDは細胞死の一種であり、死にかけた細胞に由来する抗原に対するT細胞を介した免疫応答を促進する（Kroemerら、2013年）。放射線治療により細胞死が誘導されると、損傷関連パターン（DAMPs）が放出され、最終的にICDが生じる（Keam et al.） ICDに関与する主なDAMPsは、カルレティキュリン（CRT）、高移動度グループボックス-1（HMGB-1）、アデノシン三リン酸（ATP）の3つである。CRTは死にかけた腫瘍細胞の外葉に存在し、APCの「私を食べて」シグナルとしてナイーブT細胞にTAAを提示させ、抗腫瘍免疫反応を引き起こす（Gameiro et al.） HMGB-1は照射された腫瘍細胞から免疫環境に放出され、そこでDCやマクロファージを刺激して炎症遺伝子を転写させる（Wangら、2018）。ATPは、DCや単球のプリン作動性P2X7受容体に結合することで、IL-18やIL-1βなどのサイトカインを放出させ、DCや単球の「見つけて」シグナルとして知られている（Perregauxら、2000；Ghiringhelliら、2009；Aymericら、2010）。放射線療法はまた、cGAS-STING経路を介して抗腫瘍免疫を誘導することができる。放射線治療によって誘発されたDNA損傷は、3つの中心的なDDRキナーゼによって修復される： DNA依存性プロテインキナーゼ（DNA-PK）、失調性毛細血管拡張症変異型（ATM）および失調性毛細血管拡張症・Rad3関連タンパク質（ATR）である（Zhangら、2022）。これらのキナーゼは、非相同末端結合と相同性指向性修復という2つの主要な修復機構を増強する（Zhang et al.） しかし、がん細胞はこの修復過程でしばしばミスを犯し、ゲノムの不安定性と細胞周期のチェックポイント阻害を引き起こし、最終的には細胞質内にDNAを含む小核を形成する（Jeggo et al.） このDNAは、環状GMP-AMP合成酵素（cGAS）によって認識され、二量体化してcGAS-DNA複合体となり、環状グアノシン一リン酸-アデノシン一リン酸（cGAMP）の形成を触媒する。次にSTINGは、タンク結合キナーゼ-1（TBK1）とIκBキナーゼ（IKK）をリクルートし、それぞれインターフェロン調節因子3（IRF3）とNF-κB阻害因子IκBαをリン酸化する。その後、IRF3とNF-κBは核内に移動し、IFN-βのようなIFN型遺伝子や他の炎症性サイトカインの転写を誘導する（Caiら、2014；McLaughlinら、2020；Xuら、2021）。I型IFN遺伝子は、DCの成熟を促進し、DCの共刺激分子発現を増加させ、DCのリンパ節遊走を増強し、これら全てがCD8+ T細胞のプライミングを誘導する（Zitvogelら、2015；Sprootenら、2019）。

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図5
放射線治療の免疫活性化作用と抑制作用。放射線治療はDNA損傷を誘発し、DNA修復またはアポトーシスを引き起こす。修復されなかったDNAは、環状GMP-AMP合成酵素（cGAS）-IFN遺伝子刺激因子（STING）経路を刺激し、I型IFN遺伝子や他の炎症性サイトカインの転写を引き起こす。さらに、アポトーシス細胞は腫瘍関連抗原（TAA）と損傷関連分子パターン（DAMP）を放出する。これらの因子はすべて樹状細胞（DC）とマクロファージを活性化し、CD8+T細胞のプライミングを刺激し、二次腫瘍に対する免疫原性応答を誘導する。一方、放射線治療は免疫抑制的に作用することもある。放射線治療は腫瘍細胞上のPD-L1発現のアップレギュレーションを誘導し、CD8+ T細胞の活性化を阻害する。さらに、放射線治療は免疫抑制性免疫細胞の分化・誘引を促進する。

放射線治療のすべての免疫活性化作用の次に、免疫抑制を誘導することも示されている（Zhangら、2022年）。この意味で、放射線治療は免疫チェックポイントPD-L1の発現をアップレギュレートし、それによってT細胞の活性化を阻害する可能性がある（Dengら、2014；Twyman-Saint Victorら、2015）。さらに放射線療法は、腫瘍微小環境中の免疫細胞を免疫抑制的な表現型に再形成することにより、耐性機構に寄与する可能性がある（Darら、2022年）。低線量放射線は腫瘍関連マクロファージ（TAM）をM1表現型（炎症性／抗腫瘍性）へ転換させるが、高線量放射線はM2表現型（抗炎症性／腫瘍原性）を促進する（Klugら、2013；Prakashら、2016；Seifertら、2016）。放射線療法はまた、腫瘍微小環境において、骨髄由来抑制細胞（MDSC）およびTregと呼ばれる特定のタイプの免疫抑制細胞のアップレギュレーションを誘導する（Xuら、2013；Muroyamaら、2017）。TGF-βとCCL2も放射線治療後にアップレギュレートされ、それぞれTregの分化とMDSCの腫瘍微小環境への誘引をもたらす（Vanpouille-Boxら、2015；Kalbasiら、2017；DahmaniとDelisle、2018）。

5.2. 放射線療法と免疫療法が互いに及ぼす影響
放射線療法のアブスコパル効果は一般的には観察されないが、免疫療法によって相乗的に増強されることが示されている（Ngwa et al.） 複数の前臨床研究およびいくつかの臨床研究で、放射線療法と免疫療法の二重療法によって誘発されるアブスコパル効果が示されている（Demaria et al., 2005; Dewan et al., 2009; Yasuda et al., 2011; Deng et al., 2014; Grimaldi et al、 2015; Habets et al., 2016; Hao et al., 2016; Theurich et al., 2016; Young et al., 2016; Aboudaram et al., 2017; Dovedi et al., 2017; Koller et al., 2017; Rodriguez-Ruiz et al., 2017; Formenti et al., 2018; Rodríguez-Ruiz et al., 2018; Roger et al., 2018）。しかし、前臨床試験と臨床試験との間には、放射線療法と免疫療法の併用によって誘発されるアブスコパル効果の観察結果に食い違いがある。前臨床試験の方が臨床試験よりも有望な結果を示しているようだが、これはマウスモデルが患者の転移性がんを完全に再現できていないためかもしれない。マウスは、遺伝的・環境的不均一性を欠く従来の細胞株を注射されることが多く、典型的には最小限の腫瘍増殖しか示さない（Olsonら、2018；Arinaら、2020）。最近では、放射線治療を試験するためのCRCのオルガノイドマウスモデルが確立されている（Kimら、2022；Nicolasら、2022b；Nicolasら、2022a）。しかし、これらのモデルは免疫療法試験やマイクロバイオーム研究に利用されるには至っていない。放射線療法と免疫療法は、互いの効果を高め合うことが示されている。放射線療法は、腫瘍の負担を軽減し、腫瘍の微小環境を変化させ、腫瘍へのT細胞浸潤を増加させることにより、免疫療法の効果を高めることができる（Arinaら、2020年）。さらに、免疫療法を受けている患者のほとんどは、免疫療法に対する一次抵抗性または後天性抵抗性を克服するための追加介入が必要である（Vanpouille-Boxら、2018年）。放射線療法は、がん細胞が免疫療法に抵抗性を示す、あるいは抵抗性を示すようになるメカニズムの少なくとも一部を克服するのに役立つ。放射線療法は、ICDを誘導することによってTAAに特異的なT細胞を生成する。エフェクターT細胞を引き寄せるケモカインの放出を促進することにより、腫瘍からのT細胞の排除を克服する。MHCクラスI分子上での抗原提示を促進することにより、デスレセプターをアップレギュレートし、NK細胞活性化リガンドの露出を促進することで、CD8+ T細胞によるがん細胞の認識と殺傷を改善する（Vanpouille-Boxら、2018年）。一方、免疫療法は、放射線療法による免疫活性化を促進し、PD-L1アップレギュレーションなどの放射線療法の免疫抑制効果をブロックし、微小腫瘍を除去することによって、放射線療法にプラスの影響を与える（Arina et al.）

CRC患者を対象とした放射線療法と免疫療法の二重療法の効果を検討する臨床試験がいくつか行われている。これらの試験では、非照射腫瘍の縮小にはほとんど成功しなかったが、併用療法が安全で、抗腫瘍免疫反応を誘導することが示された（Monjazebら、2021；Parikhら、2021；Segalら、2021）。現在、CRC患者における放射線療法と免疫療法の二重療法の効果を検討する臨床試験がさらに進行中である（NCT02437071、NCT02837263、NCT04575922、NCT03104439、NCT03101475、NCT02888743）。

MC38腫瘍を有するマウスに放射線照射（20Gy）と抗PD-L1（200μgを72時間かけて4回注射）を行ったところ、アブスコパル効果が観察され、単独療法と比較して腫瘍体積が有意に減少した（Dengら、2014年）。さらに、放射線療法と免疫療法の二重療法はCD8+ T細胞を活性化し、TNFを介したアポトーシスによりMDSCsの減少を誘導し、より効率的な腫瘍退縮をもたらした。CT26腫瘍を有するマウスに放射線療法（5 x 2 Gy）と抗PD-1または抗PD-L1（10 mg/kg、3回/週、3週間）を投与すると、それぞれ66％と80％のマウスで治癒した（Dovediら、2014年）。放射線治療はCD8+ T細胞を活性化し、IFN-γを産生し、最終的に腫瘍細胞上のPD-L1発現のアップレギュレーションにつながることが発見された。したがって、併用療法の有効性は、免疫療法が放射線治療によるPD-L1の発現上昇を阻害し、より優れた抗腫瘍免疫応答を可能にすることで説明できる。さらに、長期生存マウス（すなわち、併用治療後に腫瘍を完全に拒絶したマウス）に腫瘍細胞を再チャレンジしたところ、再び腫瘍を拒絶することができたことから、放射線療法と免疫療法の併用により、防御的な免疫学的記憶が形成されることが示された。同じグループによる、放射線療法と免疫療法の併用効果を調べた別の研究では、2つの腫瘍を持つマウスを用い、うち1つの腫瘍にのみ放射線を照射したところ、併用治療により、照射した腫瘍と照射していない腫瘍の両方で抗腫瘍反応と腫瘍制御を起こすことができた（Dovedi et al.） 放射線治療は、PD-1/PD-L1軸を介した抑制により、治療部位ではポリクローナルT細胞の浸潤と増殖を誘導できるが、照射外の腫瘍では誘導できないことが明らかになった。この軸を阻害すると、out-of-field効果を媒介することができるポリクローナルT細胞応答につながった。異なる放射線スキーム（18×2Gy、3×8Gyまたは1×16.4Gy）を抗PD-L1治療と組み合わせてCT26腫瘍を有するマウスに適用したところ、18×2Gyスキームで最良の腫瘍制御と生存が観察された（Grapin et al.） このことは、リンパ球刺激にはハイパーフラクショネーションが重要であるようである一方、放射線感受性の高いリンパ球にはノルマルフラクショネーションが有害であるようであることを示している。

CRCに対する放射線療法と免疫療法の併用療法を研究している前臨床研究が有望であることは明らかであるが、臨床研究ではまだ同じような有望な結果は得られていない。さらに、CRCのこの併用治療に対する腸内細菌叢の影響についてはまだ情報がなく、このことはさらに調査すべき興味深いテーマである。

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6. CRCの治療法を強化するための腸内細菌叢の調節
腸内細菌叢はさまざまな方法で変化させることができる（Rebersek, 2021）。まず、食事（タンパク質、脂肪、食物繊維の摂取など）やビタミンの摂取などの生物学的介入により、その組成を変化させることができる（Singhら、2017；Leemingら、2019；Phamら、2021）。さらに、腸内細菌叢は、それぞれ微生物、宿主微生物によって選択的に利用される基質、無生物微生物および／またはその成分の調製物であるプロバイオティクス、プレバイオティクス、ポストバイオティクスによっても有益に変化させることができる（Hillら、2014；Gibsonら、2017；Chenら、2021；Salminenら、2021）。これらのプロバイオティクスおよびプレバイオティクスのサブセットはサイコバイオティクスと呼ばれ、腸内細菌叢の調節を通じて精神衛生状態を高めることができ、腸脳軸に影響を与える（Sarkar et al.） がん患者のかなりの割合が不安や抑うつなどの精神衛生上の問題に苦しんでおり、これは腸内細菌叢に悪影響を及ぼすようである（Clapp et al.） 最終的には、副作用の発生率が高くなったり、治療効果が低下するなど、治療結果に悪影響を及ぼす可能性がある。したがって、このような患者には、サイコバイオティクスが腸内のSCFA産生を刺激し、中枢神経系に移行する腸内ホルモンの産生につながる。このカスケードにより、ドーパミンやセロトニンなどの神経伝達物質の放出が誘導され、炎症が全般的に減少し、腸管バリアが回復する。マイクロバイオームを調節するもう一つの方法は、有害な細菌を抑制する選択的抗生物質の使用、がん治療効果を促進する特定の細菌の存在量を増加させること、あるいは有害な細菌の代謝産物を間接的に阻害することで治療に関連する副作用を軽減することである（Wallaceら、2010；Bullmanら、2017；Zitvogelら、2017）。最後に、宿主の腸内細菌叢組成を変化させるためにドナーの糞便材料をレシピエントの腸管内に投与する糞便微生物叢移植（FMT）が、治療上の利益のために使用できる（Wangら、2019）。FMTを送達する方法は複数あるが、最も最適な送達経路は依然として不明である（Ramai et al.） 例えば、FMTは上部（食道胃十二指腸内視鏡（EGD）、経鼻胃管、経鼻空腸管、経鼻十二指腸管、経口カプセル）または下部（大腸内視鏡、S状結腸鏡、浣腸）GIルートから投与することができる（Gulati et al.） さらに、FMTには、健康な状態で採取した自分の糞便を移植する自己由来（a-FMT）と、健康なドナーの糞便を病気の宿主に移植する異種由来（h-FMT）がある（Basson et al.） FMTは再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症に対する有効な治療法であることが示されており、この疾患に対するFDAの承認につながった（Kelly et al., 2014; Agrawal et al.） 現在、FMTを患者に使用する適応はこれだけである。しかし、IBD、機能性腸疾患、メタボリックシンドローム、自閉症、多発性硬化症などの他の疾患に対するFMTの有益な役割の可能性は、臨床試験で調査中である（Cuiら、2015；Tianら、2016；Paramsothyら、2017；Liら、2021；Alら、2022）。さらに、FMTは、炎症を抑え、がんを促進する細菌の量を減少させることにより、CRCに直接的な有益効果をもたらすことが示されている（Chenら、2019；Kaźmierczak-Siedleckaら、2020）。FMTの重要性を考慮し、CRCの放射線療法および免疫療法におけるFMTの役割について以下で詳しく述べる。

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7. 放射線療法に関連した副作用に対抗するFMT
放射線療法は生体内異常と消化器系の副作用を誘発するが、FMTによってこれらの副作用が改善される可能性がある。そのため、FMTを放射線治療による腸内環境の悪化と副作用を軽減するために使用することが検討されている。腹部・骨盤照射後の慢性REに対する治療としてFMTの使用を検討する臨床試験が、5人の婦人科がん女性患者を対象に実施された（Dingら、2020年）。健康なドナー（18～24歳）からのFMTを、経鼻・経空腸経腸チューブ（TET）を用いて、最長2週間にわたって最大3回投与した。FMTにより5例中3例で直腸出血、便失禁、下痢、腹痛および直腸痛が改善した。しかし、FMTの有効性は長くは続かず、患者はFMTを繰り返し受ける必要があることが示された。骨盤照射後の慢性肛門炎の59歳女性の別の症例報告では、18歳の息子のFMTにより慢性肛門炎関連症状が改善したことが示されている（Liuら、2022年）。骨盤照射後の放射線性直腸炎については、45歳女性の症例報告で、健康なドナー（21～24歳）からのFMTを4コース行ったところ、患者の血便、腹痛、下痢が改善したことが示されている（Zhengら、2020）。さらに、FMTはファーミキューテス門の存在量を減少させ、バクテロイデーテス門の存在量を増加させた。前述の研究において、FMTは患者のマイクロバイオームの多様性を増加させ、その組成をドナーのものと類似したものに移行させることができた（Ding et al.）

別の研究では、マウスに放射線治療後、年齢をマッチさせた健康なマウスから新鮮なFMTを10日間毎日経口投与した（Cui et al.） その結果、FMTは生存率と体重を増加させ、消化管機能と上皮の完全性を改善し、腫瘍の成長を促進することなく血管新生を促進することがわかった。FMTはまた、照射後に減少したバクテロイデス、ラクトバチルス、プレボテラの存在量を増加させたため、腸内マイクロバイオームを回復させることができた。オスとメスの違いも観察され、FMTを受けたオスマウスは自然免疫系と適応免疫系に関わる遺伝子の発現が増加したのに対し、メスマウスは代謝に関わる遺伝子の発現が増加した。追跡調査では、照射マウスのFMT投与後に、代謝産物であるインドール3-プロピオン酸（IPA）とSCFAである吉草酸の存在量が増加することが発見された（Li et al.） どちらの代謝物も、放射線照射マウスの生存率を高め、消化器系の副作用を軽減することができるようであった。

FMTは、マウスとヒトの両方において、放射線治療誘発毒性に有益な影響を及ぼすようだと結論づけることができる。FMTは放射線照射後の腸内細菌叢を回復させるようであるが、潜在的に有益な微生物に関するより良い知見を得るためには、FMT後の微生物の変化に関するさらなる研究が必要である。さらに、FMTが放射線治療の効果増強に関与することを報告した研究はなく、さらなる研究が必要な興味深い分野である。

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8. 免疫療法効果を高めるFMT
ICBの有効性と毒性は腸内細菌叢の組成に依存するため、FMTを用いて腸内細菌叢を変化させることにより、両者が改善される可能性がある（Parkら、2020年）。しかし、現在のところ、CRCに対する免疫療法の有効性に対するFMTの有益な効果については、わずかなエビデンスしかない。

最近の臨床試験では、FMTと抗PD-1の併用が検討された（NCT04130763）（Pengら、2023）。この試験では、患者は抗PD-1反応者と同様のマイクロバイオームを持つ健康なドナーから採取したFMTカプセルを投与された。FMTはまず単独で1週間（連続3日間）投与され、その後抗PD-1がFMT治療に追加されて6サイクル投与された。その結果、FMTは患者の忍容性が高く、抗PD-1の効果を増強することが判明した。さらに、FMTはα多様性とIFN-γ＋CD8＋T細胞を増加させるようであった。

CT26腫瘍を有するマウスに、抗PD-1治療（4×200μg）と健康なヒトドナーからのFMT（4×（5x109 CFU））を投与すると、生存率が改善し、腫瘍増殖が抑制された（Huangら、2022年）。これらのマウスでは、Parabacteroides distasonisの存在量が増加し、Clostridium sp.HGF2、Enterococcus hirae、Dorea sp.52、Lactobacillus murinusの存在量が減少した。さらに、これらのマウスでは、特定のバクテロイデス属菌（B. thetaiotaomicron、B. fragilis、B. cellulosilyticus、B. salyersiae、B. stercoris、B. uniformis、B. massiliensis）の存在量が増加したが、バクテロイデス・オバタスの存在量は減少した。これらの細菌の中には腫瘍の成長を抑制するものもあるようだ。例えば、B. thetaiotaomicronはDCを誘導し、微生物-宿主のクロストークを媒介することで腸内恒常性を維持し、その代謝産物であるプロピオン酸を介してCRC発がんを抑制する（Durant et al.、2020；Ryu et al.、2022）。B. fragilisは、その分子である多糖A（PSA）を介してIL-10を分泌するようにTregを誘導し、α-ガラクトースセラミドの産生を介してNKT細胞を活性化する（Dasguptaら、2014；Ohら、2021）。B. cellulosilyticusは、双性イオン性莢膜多糖を介してTregを活性化し、IL-10を分泌させることができる（Neff et al.） 一方、腫瘍の成長を促進する細菌もいる。B. ovatusはIgAを産生することで免疫に影響を及ぼし、免疫療法を受けているメラノーマ患者の無増悪生存期間の短縮とすでに関連している（Petersら、2019；Yangら、2020）。L.ムリヌスは腸の代謝機能を障害し、それによって腸内不健全症の一因となる（Hayashi et al.、2017）。マイクロバイオーム組成に基づき、抗PD-1とFMTを投与したマウスは、ヌクレオチドとアミノ酸生合成経路の発現が豊富で、メチオニンとS-アデノシル-L-メチオニン（SAM）経路の発現が減少していることも示された（Huangら、2022）。メチオニンとSAMはそれぞれ、がん発症とがん転移／再発に関与している（Gaoら、2019；Sandersonら、2019；Zhangら、2021）。抗PD-1およびFMTで処置したマウスはまた、CRC関連細菌F. nucleatumの増殖を阻害するアスピリン、および抗腫瘍効果を引き出すプニカ酸の量が多かった（Meteら、2019；Brennanら、2021；Yuanら、2021；Huangら、2022）。さらに、これらのマウスは、CRCマウスモデルにおいて腫瘍増殖を抑制することができるグリシンとセリンの量の減少を示した（Maddocksら、2017；Muthusamyら、2020）。最後に、これらのマウスではキヌレン酸が減少しているが、これはCRCを抑制するので矛盾しているように思われる（Walczakら、2014）。FMTはまた、免疫療法に関連した有害事象を軽減するための介入の可能性もある。ICBに関連する最も一般的な副作用の一つは大腸炎である。メラノーマの場合、腸内のバクテロイデス門の存在はICB誘発性大腸炎に対する抵抗性と関連しているが、一方、ファーミキューテス門の存在については逆のことが観察された（Dubin et al.） ポリアミンの輸送とビタミンBの生合成に関与する経路は、大腸炎のリスク上昇と関連している（Dubin et al.） ビフィズス菌（B. bifidum、B. longum、B. lactis、B. breve）は、前臨床大腸炎モデルにおいてICB誘発毒性を軽減することができた（Wang et al.） Wangらは、FMTがICB関連大腸炎を治療できることを初めて発見した（Wangら、2018年）。研究者らは、FMT（50グラム）を2人の患者（患者1：1回の治療、患者2：2回の治療）に大腸内視鏡で投与し、FMTが腸内細菌叢を再構成し、大腸粘膜のTregの割合を誘導することを発見した。現在、FMTが免疫療法に関連する副作用を軽減する能力を調べる臨床試験がいくつか進行中である［NCT04163289（腎細胞がん（RCC））、NCT03819296（メラノーマ／泌尿生殖器がん）］。しかし、CRCを対象とした臨床試験は現在行われていない。

ICBの有効性と副作用に対するFMTの有益な役割を調べるマウスおよびヒトの研究が不足していることは明らかである。ヒトでは、FMTは抗腫瘍反応とICBの有効性を高めるようである。マウスでは、FMTはパラバクテロイデス（Parabacteroides）の存在量を増加させ、ICBの効果を向上させるようである。驚くべきことに、FMTはバクテロイデス（Bacteroides）を増加させ、ICBの有効性を悪化させる。とはいえ、FMTがICBの効果や副作用に及ぼす影響に関する知見を深めるためには、マウスやヒトでの研究からさらに多くの情報を得る必要があることは明らかである。

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9. 結論と今後の展望
全体として、腸内細菌叢はCRCの放射線療法および免疫療法治療に大きな影響を及ぼす。放射線毒性に関与する細菌は同定されているが、マウスと患者のマイクロバイオームデータはしばしば対照的であり、その一因は両者に内在するマイクロバイオームの違いにあると考えられる。一方、ほとんどの放射線治療研究は健康なマウスを用いたものであり、CRCに関連する微生物叢の組成異常を見落としている。したがって、放射線治療毒性におけるマイクロバイオームの役割を探るさらなる研究は、ヒトとマウスの比較をより確実にするために、担癌マウスを用いて実施されるべきである。さらに、CRC患者だけでなくマウスも、放射線療法や免疫療法の前に、これらの治療に対する反応性に影響を及ぼす可能性のあるマイクロバイオーム異常症を示すので、治療反応性の潜在的な予測バイオマーカーを同定するために、治療前後のマイクロバイオーム組成を調査する研究を増やすことが正当化される。また、マイクロバイオームが放射線療法の効果、免疫療法の毒性、放射線療法と免疫療法の併用療法の結果にどのように影響するかについてのデータが不足していることも明らかになっている。そのため、これらの過程にどの細菌が関与しているのか、またどの細菌が関与しているのかを特定するためには、マウスや患者を用いたさらなる調査が必要である。とはいえ、健康なドナーからの微生物叢をFMTによってCRCレシピエントに投与すると、腸内微生物叢が回復し、それによって放射線誘発毒性が軽減され、マウスや患者における免疫療法の効果が高まることが示された。さらに、FMTはCRC以外のがん種についても、前臨床および臨床の場で免疫療法誘発性大腸炎を軽減することができた。CRCに関するこれらの知見を確認するためには、マウスと患者を用いたさらなる研究が必要であろう。結論として、入手可能なデータは、腸内細菌叢とFMTがCRCの放射線療法と免疫療法の毒性と有効性に影響を及ぼすことを裏付けているが、入手可能な情報は限られており、しばしば対照的であるため、現在の理解を深めるためには、CRCのマウスと患者を用いたさらなる研究が必要である。

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著者寄稿
LVD： LVD：概念化、データキュレーション、視覚化、執筆（原案）、執筆（校閲・編集）。CS：執筆-校閲・編集。SW：執筆-校閲・編集。MM: 執筆-校閲・編集。NL: 執筆-校閲・編集。SK-S: 監修、執筆-校閲・編集。SM-K： 監修、執筆-校閲・編集。RVH：監修、ビジュアライゼーション、執筆-校閲・編集。

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資金提供声明
著者は、本論文の研究、執筆、および／または出版に関して、いかなる金銭的支援も受けていないことを宣言する。

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利益相反
著者らは、潜在的な利益相反と解釈され得るいかなる商業的または金銭的関係もない中で研究が実施されたことを宣言する。

著者は投稿時にFrontiers誌の編集委員であったことを申告した。このことは、査読プロセスおよび最終的な決定には影響しなかった。

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出版社ノート
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではありません。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではありません。

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参考文献
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