卵巣がんとマイクロバイオーム： 早期診断と治療革新のための点と点を結ぶ-総説
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雑誌 Medicina 第60巻 第3号 10.3390/medicina60030516
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オープンアクセス総説
卵巣がんとマイクロバイオーム： 早期診断と治療革新のための点と点を結ぶ-総説
https://www.mdpi.com/1648-9144/60/3/516
Seo-Yoon Choi and Jung-Hye Choi *ORCID著
慶熙大学校薬学部、ソウル02447、大韓民国
*
著者宛先
Medicina 2024, 60(3), 516; https://doi.org/10.3390/medicina60030516
投稿受理： 2024年2月16日／改訂：2024年3月15日／受理：2024年3月19日／発行：2024年3月21日 2024年3月19日 / 掲載：2024年3月21日
(この論文は産婦人科に所属しています）
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要旨
卵巣癌は、世界の女性癌の中で第8位、致死率では第5位にランクされており、無症状の初期段階であるため、健康上の重大な課題となっている。その病態の解明には広範な研究が必要である。最近の研究では、卵巣癌における腸内細菌叢と頸・膣内細菌叢の役割が強調されている。本総説では、血清や様々な組織におけるバイオマーカーの可能性を考慮しながら、マイクロバイオームと卵巣癌の関係についての現在の理解を探る。手術や化学療法などの治療に対するマイクロバイオームの影響についての洞察は、糞便マイクロバイオーム移植などの革新的なアプローチへの扉を開くものである。この最新の知見の総合は、マイクロバイオームと卵巣がんとの複雑な相互作用に関する重要な洞察を提供し、それによって診断および治療戦略を形成する。
キーワード：卵巣がん；マイクロバイオーム；炎症；子宮内膜症；骨盤内炎症性疾患；クラミジア
はじめに
マイクロバイオーム」という用語は、人体に生息する微生物の完全な遺伝情報を包含しており、その数は800万種を超え、ヒトゲノムの360倍にも及ぶ[1]。正常な状態では、常在細菌叢は人体の様々な部位で繁殖しており、少なくとも10,000種が存在する[1]。注目すべきは、皮膚には約500種の細菌と酵母が生息しているのに対し、消化管マイクロバイオームには細菌、真菌、古細菌、原虫を含む500～1000種が生息していることである [1]。常在細菌叢は、上気道、外性器、膣などの部位に存在する [1] 。マイクロバイオームは様々な生理学的・病理学的プロセスにおいて極めて重要な役割を果たしており、免疫系と複雑に関連している [2] 。最近の研究では、睡眠障害 [3]、うつ病 [3]、老化 [4]、がんとの関連が明らかになっている。
胃のヘリコバクター・ピロリや大腸のフソバクテリウム・ヌクレアタムのような特定の微生物は、それぞれ胃がんや大腸がんのリスクや進行の一因として同定されている [5] 。さらに、遠く離れた部位であってもマイクロバイオームの異常ががんの進行に影響することが研究で明らかになっている。例えば、腸内細菌叢の異常は肝細胞がんの進行に影響し[6]、乳がんの発生に寄与する[7]。
2020年のGLOBOCAN Global Cancer Women's Cancer Dataによると、卵巣がんの罹患率は3.4%、死亡率は4.7%である[8]。毎年、30万人以上の女性が卵巣がんを発症し、約15万2000人が死亡している。卵巣がんは最も致死率の高い婦人科がんで、世界の女性のがん罹患率では第8位、死亡率では第5位である。この高い死亡率は、特異的な症状や決定的な診断バイオマーカーがないため、晩期診断が多いことに起因している。家族歴、過排卵、子宮内膜症、食習慣などの危険因子が知られているが、不明な点も多い [9] 。卵巣がんは生存率が低いにもかかわらず、その包括的な理解はいまだ得られておらず、さらなる研究が必要である。
このような背景から、最近、マイクロバイオームと卵巣がんとの関連を探る研究が、他のがん種に関する類似の研究と歩調を合わせるように登場している。卵巣に近い子宮頸部の膣マイクロバイオームと、すでに様々ながんとの関連が知られている腸内マイクロバイオームが特に注目されている。本稿では、マイクロバイオームと卵巣がんの関連性に関する最新の発見を概説し、卵巣がんの診断と治療への応用の可能性について掘り下げる。マイクロバイオームと卵巣がん
2.1. 腸内マイクロバイオームと卵巣がん
2.1.1. 炎症
継続的な研究により、腸内マイクロバイオームと炎症の複雑な関係が強調されている [10,11,12,13] 。ある研究では、腸内細菌叢は免疫制御細胞に影響を与えることで炎症反応を抑制すると提唱している [11]。逆に、別の研究では、腸内マイクロバイオームが腸管透過性を調節することにより、炎症反応を強める可能性が指摘されている [12]。腸管透過性が亢進すると、微生物産物が血流に入りやすくなり、サイトカインやその他の炎症メディエーターレベルの上昇を引き起こす。他の研究では、特定の腸内微生物が産生する代謝産物である短鎖脂肪酸（SCFA）の抗炎症作用と免疫調節作用が強調されている [14] 。さらに、腸内細菌叢由来の胆汁酸が炎症に関与していることが示唆されている［15］。驚くべきことに、炎症性サイトカインは卵巣がんに関与している [16,17,18]（図1a）。腸内細菌叢で特に注目されるサイトカインはインターロイキン-6（IL-6）であり、卵巣がんの微小環境で上昇することが分かっている [16]。IL-6はヤヌス・チロシンキナーゼ／シグナル伝達物質・転写活性化因子3（JAK/STAT3）経路を活性化し、STAT3はがんを促進するいくつかの遺伝子の転写を修飾する [16] 。したがって、IL-6は高悪性度卵巣がんの発生を促進する可能性がある。注目すべきは、Toll様受容体5（TLR5）とマイクロバイオームがIL-6の活性化において重要な役割を果たしていることである。Rutkowskiらは、p53およびK-ras遺伝子変異を介して、TLR5欠損マウスおよびTLR5応答マウスにがんを誘発した［19］。がんの大きさは同程度であったが、TLR5反応性マウスは血清IL-6濃度が有意に高く、卵巣がんはTLR5欠損マウスよりも急速に進行した。マイクロバイオーム構成、特にアロバクラム属、バクテロイデス属、ラクトバチルス属における差異は、2つのグループが同じケージを共有した場合でも持続しており、TLR5がマイクロバイオーム構成に影響を与えていることが示唆された。共生細菌を除去する抗生物質治療は、血清IL-6レベルの差と腫瘍増殖の差を消し去り、卵巣癌に対するマイクロバイオームの影響を確認した。いくつかの研究では、腸内細菌叢に関連した炎症反応が、ヘッジホッグ（Hh）シグナル伝達を介して卵巣癌の発癌と進行に影響を及ぼす可能性が提唱されている。Hhシグナル伝達経路は、上皮性卵巣がん（EOC）の発がんと進行における役割が認められている [20] 。炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子α（TNF-α）は、核内因子κB（NF-κB）の活性化を介してHhシグナルの活性化因子として同定されている [21] 。Huらは、EOC患者の腸内細菌叢が血清TNF-α発現を有意に増加させ、NF-κBをアップレギュレートし、Hhシグナル伝達を活性化し、EOCの発症を著しく促進することを示した [22] 。これらの知見は、EOC患者の腸内細菌叢がNF-κBを活性化し、続いてHhシグナル伝達経路を活性化し、EOC発症に寄与する可能性があることを示唆している。
Medicina 60 00516 図1. 腸内細菌叢と卵巣がん。(a）腸内細菌叢の異常は炎症反応を強め、卵巣がんのリスクを上昇させる。(b）腸内細菌叢の異常は子宮内膜症を悪化させ、卵巣がんの発症に寄与する。エストロゲンと腹膜マクロファージが子宮内膜症に関連した卵巣がん発症に関与している可能性がある。
2.1.2. 子宮内膜症
多くの研究が、子宮内膜症女性における特定の卵巣がんのリスクが、一般集団に比べて高いことを報告している [23,24] 。これらのがんは子宮内膜症関連卵巣がん（EAOC）として分類され、明細胞がん、子宮内膜様卵巣がん、および漿液性境界腫瘍が含まれる [25] 。明細胞癌はPIK3CAとARID1Aの変異と関連しており、一方、子宮内膜様卵巣癌はCTNNB1、PTEN、ARID1Aの変異と関連している [24] 。子宮内膜症ではPTEN [26,27] とARID1A [21,28] の変異が同定されている。さらに、肝細胞核因子-1β（HNF-1β）のアップレギュレーションが卵巣明細胞がんと子宮内膜症の両方で観察されており［24,29,30］、子宮内膜症と特定の卵巣がんとの関連を示唆している。しかしながら、子宮内膜症とEAOCの正確な関連性はまだ不明である。
子宮内膜症は腸内細菌叢の異常と関連している可能性がある（図1b）。子宮内膜症のない女性とは対照的に、子宮内膜症患者の腸内細菌叢はエシェリヒア属と赤痢菌に支配されていた [31] 。システマティックレビューによると、子宮内膜症患者の腸内細菌叢は、健康な人に比べて、放線菌、ファーミキューテス、プロテオバクテリア、疣贅菌が多いことが明らかになった [32] 。逆に、子宮内膜症の患者では乳酸菌の存在量が少なかった。ラットを用いた研究では、子宮内膜症を誘発してから42日後、腸内細菌叢のα多様性は同程度であったが、β多様性は増加した。これらのラットに抗生物質を投与すると子宮内膜症病変が減少し、糞便を経口投与するとこの状態が逆転した。
子宮内膜症と腸内細菌叢を結びつける正確なメカニズムはまだ解明されておらず、複雑で多面的な相互作用を呈している。子宮内膜症の発症との関連が認められているエストロゲンは、この相互作用における重要な役割を担っている [34] 。いくつかの研究では、エストロゲン関連疾患における腸内細菌叢とエストロゲンレベルとの間に双方向の関係があることが提唱されており、子宮内膜症の症状の発現や発症に腸内細菌叢が関与している可能性が示唆されている [35] 。腹膜マクロファージは、子宮内膜症と腸内細菌叢の複雑な関係を理解するためのもう一つの探求の道を示している。以前の研究で、腸内細菌叢の異常によって悪化した炎症が、腹膜マクロファージに明らかな影響を及ぼすことが明らかになった［36］。具体的には、マイクロバイオームが変化したマウスでは、腸管透過性の亢進と細菌産物の漏出が認められ、マクロファージの調節異常と子宮内膜症が持続する可能性の上昇に寄与している。逆に、Millerらは、腹膜マクロファージが炎症を悪化させる可能性を示唆する別の視点を提唱している［37］。彼らの研究では、子宮内膜症のマウスに、子宮内膜症の際に上昇することが知られているサイトカインであるIL-17を投与したところ、M2腹膜マクロファージの数が増加した。Millerらはさらに、M2マクロファージが子宮内膜症を悪化させる可能性があることを指摘した。
これらの研究を総合すると、炎症、腹膜マクロファージ、腸内細菌叢が複雑に絡み合い、子宮内膜症を悪化させることで卵巣癌のリスクを高める可能性があることが明らかになった。しかし、この相互作用を支配する正確なメカニズムは依然として不明である。子宮内膜症と腸内細菌叢異常症の相互作用の根底にある正確なメカニズムを解明し、潜在的な治療標的と介入策を明らかにするためには、さらなる研究が不可欠である。
2.2. 頸膣マイクロバイオームと卵巣がん
2.2.1. クラミジア
一般的な性感染症であるクラミジア・トラコマティス感染に起因するクラミジアは、卵巣がんのリスク上昇に関連している（図2a）。様々な研究で、卵巣がん細胞におけるクラミジアの高い発生率が確認されている [38,39] 。クラミジアプラスミドにコードされたPgp3抗体の血清陽性は、卵巣がんのリスクが2倍高いことと関連している [40]。最近のメタアナリシスでは、クラミジア感染と卵巣がんリスクとの相関がさらに立証されている [41] 。
Medicina 60 00516 g002図2. 頸膣マイクロバイオームと卵巣がん。(a）乳酸菌の減少またはクラミジアの増加は、DNA損傷を誘発し、アポトーシスを阻害し、骨盤内炎症性疾患（PID）の一因となる可能性がある。これらの因子は卵巣癌のリスクを高める。(b）ガードネレラ膣炎と乳酸菌はmiRNA-223をアップレギュレートする。この分子変化は、SOX11の発現を低下させ、AKT経路を活性化することにより、卵巣がんリスクを高める可能性がある。(c)BRCA1/2変異は、乳酸菌の割合の減少を特徴とする子宮頸膣マイクロバイオーム異常症を引き起こす可能性がある。
クラミジアが卵巣癌のリスクを増加させるメカニズムとして、2つの主要なメカニズムが提唱されている。第一に、クラミジアは活性酸素種の産生を介してDNA損傷を誘発し、同時に塩基損傷の修復経路を阻害する [42]。第二に、クラミジアはp53をダウンレギュレートする一方で、ミトコンドリアのカスパーゼ3とチトクロームCの放出を阻害することにより、アポトーシスを回避する [39,42]。
研究により、クラミジアは女性の生殖器上部にまで侵入し、炎症と損傷を引き起こし、骨盤内炎症性疾患（PID）や卵巣がんのリスク上昇につながる可能性があることが示されている [43,44,45,46]。ラクトバチルス・クリスパタス（Lactobacillus crispatus）を含む特定の乳酸菌株は、クラミジア・トラコマティス（Chlamydia trachomatis）に対して顕著な殺菌効果を示した [47]。特に、ラクトバチルス・クリスパタスは、主に乳酸産生に起因する90％の殺菌活性を示す [47,48,49]。このことは、乳酸菌によるクラミジアの調節を通じて、卵巣がんのリスクを低減できる可能性を示唆している。
2.2.2. 骨盤内炎症性疾患
PIDに起因する慢性感染症は、サイトカイン、ケモカイン、活性酸素種などの腫瘍促進物質の放出に寄与し、がんの発生に関連する遺伝的およびエピジェネティックな変化を助長する [46] 。しかし、PIDと卵巣がんリスクとの相関については議論が続いており、有意な関連はないと報告している研究もある [50,51,52] 。
民族的格差が相反する所見の一因となっている可能性がある。Zhouらは、PIDがアジア人女性では卵巣がんリスクを増加させたが、白人女性では増加させなかったことを指摘しており、これはおそらくライフスタイルや経口避妊薬の使用の違いによるものであろう [53] 。さらに問題を複雑にしているのは、台湾の研究の結果がさまざまであることが示すように、同じ民族グループ内での矛盾である [52,54] 。PIDと卵巣がんリスクとの真の関係を確かめるためには、多くの因子をコントロールしたより包括的な研究が必要である。
2.2.3. マイクロRNA
マイクロRNA（miRNA）は、短い内因性ノンコーディングRNA（18-25 nt）であり、卵巣がんを含む様々ながんとの関連で最近注目されている[55,56,57,58]。子宮頸管マイクロバイオームはmiRNAの発現に影響を与え、卵巣がんのOC発症に寄与する可能性がある（図2b）。
Antonらの研究では、細菌性膣炎に関与するGardnerella vaginalisは、miRNA-15a、miRNA-143、miRNA-145、miRNA-146、miRNA-223、およびmiRNA-148をアップレギュレートした[59]。さらに、細菌性膣炎と不利な妊娠転帰に関連するラクトバチルス・イナースは、miRNA-146、miRNA-193b、およびmiRNA-223をアップレギュレートする[59,60]。特にmiRNA-223は、卵巣がん細胞やEOC患者の血清エクソソームで過剰発現している [61,62]。miRNA-223-3pの過剰発現は、性決定領域Y-box 11（SOX11）のレベル低下と関連している [61]。彼らはまた、SOX11の過剰発現が卵巣がん細胞の増殖、遊走、浸潤を阻害することも見出した。別の研究では、miRNA-223の過剰発現がAKT経路を活性化することによって卵巣がんの発生を促進することが示唆されている [62]。逆に、Panらは、EOC患者のエクソソームにおけるmiRNA-223のダウンレギュレーションを報告している［63］。これらの相反する所見を考慮すると、EOCの病因におけるmiRNA-223の役割を明らかにするためには、さらなる調査が必要である。
Saadatらは、膣由来のプロバイオティクスであるLactococcus lactisが、卵巣がん細胞においてmiRNA-21とmiRNA-200bの発現を低下させ、アポトーシスを促進することを示した [64]。miRNA-21の抑制は、がん細胞の増殖と腫瘍増殖の抑制に関係しており、一方、miRNA-200ファミリーは卵巣がんの発生と進行に関与している。
有望ではあるが、卵巣癌におけるmiRNA-マイクロバイオーム相互作用の理解はまだ限られており、特定のmiRNAの変化とその意味を解明するためのさらなる研究が必要である。
2.2.4. BRCA変異
BRCA1/2の変異は卵巣癌のリスクを大幅に増加させ、BRCA1変異保有者のリスク範囲は39-63％、BRCA2変異保有者のリスク範囲は16.5-27％である[65,66,67]。興味深いことに、ある研究では、BRCA1/2変異と卵巣がんリスクに影響する子宮頸膣マイクロバイオームとの相互作用の可能性を提唱している [68] （図2c）。特に、BRCA1変異を有する50歳未満の女性は、変異のない女性と比較して、子宮頸管マイクロバイオームにおける乳酸菌の割合が減少している。この乳酸菌の減少は病期を問わず一貫しており、因果関係の可能性が示唆された。Nenéらは、この乳酸菌の減少を黄体期のプロゲステロン濃度の上昇と関連付け、膣グリコーゲン濃度を低下させるというメカニズム的洞察を紹介した [68]。乳酸菌がグリコーゲン代謝で増殖することを考えると、この好ましくない条件が乳酸菌の減少に寄与した可能性がある [68]。さらに、乳酸菌の減少が卵巣がんの発症に原因的な役割を果たしている可能性を示唆する証拠もある。がんサンプルで優勢であったプロテオバクテリアとファーミキューテスは、炎症を誘発し、DNAを損傷する細菌毒素を放出し、がんの発生に寄与する可能性がある。
対照的に、プロゲステロンは卵巣がんを抑制する作用で知られており [69,70,71] 、BRCA遺伝子変異を有する女性において乳酸菌を減少させ、卵巣がんリスクに影響を与えるというその役割の重要性に関して疑問を投げかけるものである。これらの女性におけるプロゲステロン濃度の増加は、乳酸桿菌の減少に寄与する可能性がある；しかしながら、卵巣がんリスクへの影響は依然として不明である。Nenéらも認めているように、BRCA遺伝子変異を有する女性における乳酸菌の減少とそれに続く卵巣がんリスクの上昇には、プロゲステロン値の上昇以外の要因も影響している可能性があり、これらの複雑な相互作用を包括的に理解するためにはさらなる研究が必要である。マイクロバイオームと卵巣癌の診断と治療
3.1. 卵巣癌の診断とマイクロバイオームマーカー
卵巣がんは、ステージIで診断された場合の5年生存率が90％を超える、賞賛に値するがんである[72]。早期診断の緊急性は、卵巣がんが発見されるステージが進行していることによって強調される。しかし、広く用いられている卵巣がんバイオマーカーであるがん抗原125は、子宮内膜症や他のがんなどの病態で高値を示すため、特異性に欠けている [73,74] 。したがって、卵巣がん診断のための新規かつ特異的なバイオマーカーの確立が不可欠である。
その潜在的な意味合いから、マイクロバイオームは卵巣癌の発生に寄与する候補として浮上してきた。この関連性の原因的または結果的な性質は依然として不明であるが、研究では一貫して、卵巣がん患者では健常人と比較して様々な身体部位でマイクロバイオーム組成が変化していることが報告されており、診断バイオマーカーとしてのマイクロバイオームの役割の可能性が示唆されている（表1）。ある研究では、卵巣がん患者においてバクテロイデス属、プレボテラ属、プロテオバクテリア属が増加し、ルミノコッカス属とアクチノバクテリア属が減少していることが示された [75]。注目すべきは、炎症性状態に関連するプレボテラが子宮頸がんや子宮内膜がんと関連していることである [76,77]。しかし、腸内細菌叢をバイオマーカーとして利用する見込みについては、さらなる調査が必要である。Miaoらは、腹膜マイクロバイオームを調査し、良性の付属器腫瘤の患者と比較して、卵巣がん患者では微生物の多様性が減少し、特徴的な微生物シグネチャーがあることを明らかにした [78] 。このうち18のクラスターは、卵巣がんの病態に非常に特異的であった。
別の研究では、卵巣癌腫瘍細胞におけるブルセラ、クラミジア、マイコプラズマの存在が同定され、ブルセラは骨盤内の炎症を促進し、卵巣癌につながると考えられている[38,79]。クラミジアは卵巣がんのリスクを有意に増加させるが、マイコプラズマの役割を解明するにはさらなる研究が必要である [41]。さらに、卵巣がん細胞における優占分類群について調査したところ、プロテオバクテリアとファーミキューテスの比率が増加し、アシネトバクターやラクトコッカスなどの特定の細菌が有意に変化していることが明らかになった [80] 。注目すべきは、プロバイオティクスの候補であるラクトコッカスの減少と抗菌応答遺伝子の変化は、卵巣がんの微生物叢主導型バイオマーカーの可能性を示唆していることである。
研究では一貫して、卵巣がん患者の頸膣マイクロバイオームにおける乳酸菌レベルの低下が報告されている [68,72,75] 。乳酸菌は、ある種の子宮頸がんでも減少するため、単独では診断価値が限定的である可能性がある；しかしながら、他のバイオマーカーと組み合わせることで、診断精度を高めることができる [81] 。注目すべきはAsangbaらによる研究で、卵巣がんの異なる病期と関連する細菌の明確なパターンを明らかにし、早期診断と予後に関する潜在的な洞察を提供した [82] 。
血清マイクロバイオーム研究では、Zhouら[80]やKimら[83]の研究に見られるように、卵巣がん患者におけるアシネトバクターの存在量の増加が、その潜在的な診断的意義と一致している。血清サンプルは侵襲性が低く、入手が容易であるため、マイクロバイオームに基づくバイオマーカー研究の有望な手段となる。
診断ツールとしてのマイクロバイオームの利用は、その非侵襲的な性質と現行の液体ベースの細胞診検査との適合性から、有望視されている [72]。現在進行中の研究と臨床応用は、マイクロバイオームベースの診断法を用いて卵巣がんの予後を改善することを目指している。
表1. 卵巣がん患者の腸、腹膜、頸膣、卵巣がん組織、血清サンプルにおけるマイクロバイオームの変化の概要。プラス記号（+）とマイナス記号（-）はそれぞれ、コントロールと比較して卵巣がん患者または卵巣がん細胞でより多く、より少ないことを示す。
3.2. 卵巣がん治療とマイクロバイオームの影響
卵巣がんの治療には手術と化学療法がある。これらの治療はマイクロバイオームと関連していた（表2）。以前の研究で、卵巣がん手術後に腸内細菌叢の組成が変化することが示された [84] 。プロテオバクテリア（Proteobacteria）の相対比率が増加し、バクテロイデーテス（Bacteroidetes）とファーミキューテス（Firmicutes）の相対比率が術後に減少した。これらの微生物は腸炎や大腸炎とも関連している [85,86] 。術後、Bacteroidetes属、Faecalibacterium属、Blautia属、Roseburia属、Prevotella属などのSCFAを産生する細菌の数は減少した。SCFAは抗炎症作用、抗がん作用、免疫作用を有する [14,87] 。したがって、手術によってマイクロバイオームの構成が変化すると、身体に様々な影響を及ぼす可能性がある。
プラチナベースの抗がん剤は、卵巣がんを含むいくつかのがんの治療に一般的に使用されている。しかし、これらの薬剤が腸内細菌叢に影響を及ぼすことを示した研究もある。ある研究では、バクテロイデス、コリンセラ、ブラウティアを含む特定の細菌が、数サイクルの化学療法後に増加することを発見した [84] 。バクテロイデスおよびコリンセラは直腸がんと関連している [88,89] 。ビフィドバクテリウムは1～3サイクルの化学療法後に増加した [84] 。この細菌は腸内微生物のバランス維持に重要な役割を果たしており、抗がん作用と関連している [90] 。
シクロホスファミドは、プラチナベースの化学療法に加えて、重度の卵巣がんの治療に使用される。ある研究では、シクロホスファミドも腸内細菌叢に影響を与えることが報告されている［91］。この研究では、シクロホスファミドを投与したマウスでは、小腸上皮バリアが破壊され、小腸内の乳酸桿菌と腸球菌の数が減少することがわかった。このことは、シクロホスファミドが腸上皮とその周囲の環境を横切って細菌の移動を促進する可能性を示している。この研究では、小腸に存在する細菌は腸間膜リンパ節や脾臓にも存在することがわかった。これが免疫反応の活性化につながり、ヘルパーT細胞とメモリーT細胞を増加させ、最終的に抗癌効果を促進する。これらの結果から、シクロホスファミドは腸内細菌叢をリンパ系臓器に移行させることにより抗癌効果を増強することが示唆される。
卵巣がんでは、膣マイクロバイオームが化学療法に影響を及ぼすことが研究で示されている [92] 。卵巣癌の治療に用いられる化学療法薬であるゲムシタビンは、腫瘍細胞をマイコプラズマと共培養すると効果が低下した。これは、マイコプラズマのピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼとシチジンデアミナーゼによってゲムシタビンが急速に分解されることに起因していた。別の研究では、プラチナ製剤抵抗性の腫瘍を有する患者は、大腸菌が優勢な膣内細菌叢を有する可能性が高いことが判明した [93] 。
さらに、手術と化学療法の併用は膣マイクロバイオームに影響を及ぼす。卵巣がん患者を対象とした研究では、両方の治療を行った場合、乳酸菌の存在が減少することが判明した [75] 。著者らはこれを、卵巣がん、エストロゲン、グリコーゲンの動態に起因するとしている。具体的には、化学療法と卵巣摘出術はエストロゲンの産生を減少させ、その結果、膣内のグリコーゲンが減少し、乳酸菌の減少につながる。セクション2.2.1およびセクション2.2.3で述べたように、乳酸菌の減少は卵巣がんの進行を促進する可能性がある。
最近の研究で、マイクロバイオームと卵巣がんとの関連性が明らかになり、健康な微生物を移植することで予防したり、治療効率を向上させたりする試みが行われている。マイクロバイオーム移植には、主に糞便マイクロバイオーム移植（FMT）と膣マイクロバイオーム移植（VMT）の2種類がある。
これまでの研究では、他のがんの治療にFMTを用いることが検討されてきた [94,95,96,97]。しかし、私たちの知る限り、治療としてのFMTについて卵巣がんに直接関連する研究は1件しかない。Chambersらは、抗生物質を投与したマウスが卵巣がんの成長を促進し、シスプラチン耐性が増加することを示した研究を行った［98］。しかし、これらのマウスに健康なマウス由来のマイクロバイオームをセカンダリー移植したところ、化学療法抵抗性が緩和され、寿命が延長した。研究は少ないが、卵巣がんにおけるFMTの可能性を垣間見ることができ、さらに研究が進めば治療に役立つ可能性がある。
VMTと卵巣がんとの関連を直接扱った研究はない。VMTが細菌性膣炎患者の再発率を低下させ、症状を改善することは、研究によって示されている［99,100］。したがって、VMTは妥当なアプローチかもしれない。これらの知見に基づき、VMTを用いて子宮頸管マイクロバイオームを調節し、薬剤反応性を高めることを検討することを提案する。これにより、卵巣がん治療の効率が向上する。
表2. マイクロバイオームと卵巣がん治療の関係の概要。
考察と結論
ヒトの健康維持におけるマイクロバイオームの極めて重要な役割は明らかであり、マイクロバイオーム異常症は卵巣がんを含む様々な疾患と関連している。本総説では、腸内細菌叢の変化がもたらす潜在的な影響、特に炎症反応の激化と子宮内膜症リスクの上昇、ひいては卵巣がんの可能性を高めることを強調した。IL-6およびHhシグナル伝達経路は、腸内細菌叢が炎症反応を強めることによって卵巣がんリスクを増加させるメカニズムに関与している可能性が高い。しかしながら、子宮内膜症がどのように卵巣がんリスクに寄与しているのかについての包括的な理解には、さらなる研究が必要であり、特に、腹膜マクロファージやエストロゲンなどの因子が関与している証拠は限られているため、子宮内膜症と腸内細菌叢との潜在的な相互作用を解明する必要がある。
クラミジアと卵巣がんリスクとの関連は複雑で、DNA損傷やアポトーシスの回避などのメカニズムが考えられる。しかし、クラミジア感染がPIDを引き起こし、その後卵巣癌のリスクを増加させる可能性は、民族グループや同じグループ内でも異なる。生活習慣、遺伝的要因、調査方法などが、このような異なる知見の一因として提唱されており、PIDがどのように卵巣癌につながるかを左右する要因を明らかにするためのさらなる調査の必要性が強調されている。EOC患者におけるmiRNA-223発現に関する相反する結果と同様に、ガードネレラ膣炎、ラクトバチルス・イナースと卵巣がんリスクとの関係についても、さらなる調査が必要である。卵巣がんにおけるmiRNAに関する研究は行われているが、マイクロバイオームと卵巣がんとの関連についてはまだ十分に検討されていない。
乳酸菌の減少によるBRCA1/2変異の卵巣がんリスクへの影響の可能性については、特にプロゲステロンの影響に関する矛盾した知見を調整するために、さらなる研究が必要である。早期卵巣癌診断のためのバイオマーカーを確立することは、高い生存率のために必須であり、腸、腹膜、卵巣癌組織、頸膣領域、血清中のマイクロバイオームは診断マーカーとして有望である。しかし、バイオマーカーとしての腸内細菌叢に関する研究は、頸・膣内細菌叢に関する研究に比べて遅れている。マイコプラズマは卵巣がん腫瘍細胞で同定されているが、卵巣がんリスクへの影響についてはまだ結論が出ておらず、さらなる調査が必要である。乳酸菌は、卵巣、子宮頸部、および前癌性疾患患者の頸膣マイクロバイオームにおいて一貫して減少を示し、貴重なバイオマーカーとなりうるが、診断精度を高めるためには他のバイオマーカーと組み合わせて用いる必要がある。
卵巣がん治療に対するマイクロバイオームの潜在的影響を探る上で、本総説は、外科的治療と化学療法の両方が有効性と副作用に及ぼす影響について、もっともらしいことを示唆している。マイクロバイオームが化学療法に対する反応に関与している可能性はあるが、卵巣癌におけるマイクロバイオームと化学療法の直接的な関係については、特に様々な癌の治療に一般的に用いられている薬剤を考慮すると、さらなる調査が必要である。健康な個体からリスクの高い個体へのマイクロバイオーム移植を通じて卵巣がんを予防する、あるいは卵巣がん患者へのマイクロバイオーム移植を通じて治療効率を向上させるという概念は、卵巣がんとマイクロバイオームとの潜在的な関連性を強調するものである。卵巣がんにおけるFMTおよびVMTの直接的な応用は限られており、関連研究で有望な結果が得られているにもかかわらず、さらなる研究の必要性が強調されている。これらの知見は、卵巣がんにおけるマイクロバイオーム移植の研究が有望であり、さらなる研究の価値があることを示唆している。
資金提供
本研究は、韓国国立研究財団（NRF）の韓国政府（MSIT）助成金（NRF-2017R1A5A2014768および2022R1A2C1003498）の支援を受けている。
利益相反
著者らは利益相反がないことを宣言する。
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著者による© 2024。ライセンシー MDPI, Basel, Switzerland. 本論文は、クリエイティブ・コモンズ 表示（CC BY）ライセンス（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）の条項および条件の下で配布されるオープンアクセス論文である。
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Choi, S.-Y.; Choi, J.-H. 卵巣がんとマイクロバイオーム： 卵巣がんとマイクロバイオーム：早期診断と治療革新のための点と点を結ぶ-総説。Medicina 2024, 60, 516. https://doi.org/10.3390/medicina60030516
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Choi, Seo-Yoon, and Jung-Hye Choi. 2024. 「卵巣がんとマイクロバイオーム： 卵巣がんとマイクロバイオーム：早期診断と治療革新のための点と点を結ぶ-総説" Medicina 60, no. 3: 516. https://doi.org/10.3390/medicina60030516
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