環境粒子状物質（PM2.5）曝露は微生物-腸-脳軸を通じて神経変性に寄与する：メラトニンの治療的役割

環境毒性学と薬理学
オンラインでは2023年6月13日、104183号が利用可能です。
In Press, Journal Pre-proofこれは何ですか？
環境粒子状物質（PM2.5）曝露は微生物-腸-脳軸を通じて神経変性に寄与する：メラトニンの治療的役割

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1382668923001254?via%3Dihub

著者リンク オーバーレイパネルSamir Ranjan Panda a, Vishal Balu Chaudhari a, Sahabuddin Ahmed a b, Mohit Kwatra a c, Aishwarya Jala d, Srikant Ponneganti d, Sharad D Pawar e, Roshan M.Borkar d, Pawan Sharma f 1, V.G.M Naidu a
もっと見る
シェア
引用元
https://doi.org/10.1016/j.etap.2023.104183Get 権利と内容
要旨
環境中の粒子状物質（PM2.5）への曝露は、腸内細菌叢の恒常性を乱し、腸-脳の双方向軸を介して神経炎症および神経変性の開始を引き起こすことが明らかにされている。PM2.5には、発がん性や変異原性を有する多環芳香族炭化水素（PAHs）が含まれており、微生物-腸-脳軸を介した神経変性に関与している可能性が指摘されています。メラトニン（ML）は、マイクロバイオームを調節し、腸や脳における炎症を抑制することが示されている。しかし、PM2.5誘発の神経炎症に対する効果については、これまで報告されていません。本研究では、PM2.5に曝露したBEAS2B細胞のコンディショニングメディアにより、MLを100μMで処理すると、ミクログリアの活性化（HMC-3細胞）および大腸の炎症（CCD-841細胞）を有意に抑制することが確認されました。さらに、PM2.5（60μg/匹）に90日間曝露したC57BL/6マウスにメラトニンを50mg/kg投与すると、嗅覚-脳および微生物-腸-脳軸を調節することによりPM2.5中のPAHsによる神経炎症および神経変性が有意に緩和される。

グラフの抄録
ダウンロード 高解像度画像ダウンロード (219KB)
ダウンロード フルサイズ画像のダウンロード
はじめに
環境汚染は、世界中で早死にする最も大きな原因の一つです（Fuller et al.、2022年）。2015年の世界の疾病負担では、大気汚染による900万人の早死が報告されており、世界の全病気の死亡者数の約16％を占めています（Landrigan et al.、2018）。大気汚染は、粒子状物質（PM）、有機化合物（エンドトキシンや多環芳香族炭化水素など）、ガス（オゾン、硫黄酸化物、一酸化炭素、窒素酸化物など）、重金属などの成分の様々な混合物から構成されています（秋元、2003）。空気中の粒子状物質は、広範な健康脅威をもたらし、様々な疾病に大きく関与している（Craig et al.、2008）。研究では、動物モデルでPM2.5に急性および慢性的に曝露すると、認知機能障害と神経変性が生じることが示されています（Liu et al.、2019a）。アストロサイトとミクログリアは、恒常性維持機構と神経細胞の生存、機能、シナプス調節の維持に重要な役割を果たす（Vainchtein and Molofsky, 2020）。これらの細胞は、その環境ストレッサーに反応して反応的な変化を起こし、近傍の神経細胞に有害または有益な影響を与える。アストロサイトとミクログリアのホメオスタシスにおける機能不全状態は、様々な神経変性疾患に関与している（Woodburn et al.、2021年）。粒子状物質（PM2.5）は、その反応性と神経変性に関わる病理機構につながるミクログリアとアストロサイトの活性化を引き起こすことに関連している（Gómez-Budia et al.、2020年）。
最近の証拠は、PM2.5の役割と脳と腸への影響を示唆している（Fu et al.、2020年）。動物に特定の菌株を取り入れると行動変化が観察され、顕在化した微生物叢の組成が行動を変化させることがあります（Bravo et al., 2011, Desbonnet et al., 2015）。多数の研究が、重金属や多環芳香族炭化水素の存在により、内分泌かく乱作用や概日リズム遺伝子発現レベルの関連障害を引き起こすPM2.5の影響を報告しています（Hu et al.、2021、Zhou et al.、2022）。
多環芳香族炭化水素（PAHs）は、主に人為的な燃焼源によって大気中に放出され、様々な大気汚染物質の中でも特に懸念されています。タバコの煙、炭火で調理された食品、化石燃料やバイオマス燃料の燃焼による排出物はすべてPAHsを含んでおり（Park et al., 2018）、有機物の不完全燃焼の際に生じる広範な環境汚染物質の一種です（世界保健機関、2001）。実験的研究では、ベンゾ（a）ピレン（BAP）投与がネズミの自発的な運動過多を引き起こすことが示されています（Das et al., 2016, Mortamais et al.、2017）。さらに、出生コホートにおいて、PAHsへの出生前の曝露は、小児期の注意力やADHDの行動問題と関連していました（Perera et al., 2011）。PAHsは親油性のため血液脳関門を通過し、神経細胞活動の低下、シナプス可塑性、神経細胞死などの病態生理学的変化を引き起こします（Peterson et al., 2015, Yan et al., 2010）。これまでの研究では、神経変性を引き起こす主な原因として、酸化ストレスや炎症の影響に焦点が当てられていましたが、今回の研究では、酸化ストレスや炎症が、神経変性を引き起こす重要なメカニズムであることを明らかにしました。本研究では、嗅球におけるグリア細胞の活性化と神経変性、およびその脳への進展に関わる重要なメカニズムを明らかにしました。本研究では、PM2.5中のPAHsによって引き起こされる嗅球-脳およびマイクロバイオーム-腸-脳軸に関連した神経変性に関わる新規メカニズムを探索しました。神経内分泌ホルモンであるメラトニン（ML）は、主に松果体によって合成される。メラトニンは松果体から分泌される神経内分泌ホルモンで、睡眠と覚醒のサイクルを同調させる役割を担っていることが、過去と現在の研究で明らかにされている。概日リズムを制御する以外にも、MLは抗炎症作用、抗酸化作用、神経保護作用があることが知られています（Alghamdi, 2018, Gunasingh Masilamoni et al., 2008）。インビトロおよびインビボの実験モデルにおいて、β-アミロイド凝集を抑制することが示されています（Matsubara et al.、2003）。神経保護作用があることから、MLはプロバイオティクス効果についても研究され、マイクロバイオームを調節し、腸内異常症を逆転させることが明らかになりました（Xu et al.、2017）。MLは、その強い抗酸化作用、および抗炎症作用により、腸-脳軸を制御し、PM2.5を介した神経変性に対する治療分子として選択されました。本研究では、a)PM2.5による酸化ストレスとミクログリアの活性化を媒介するメカニズムをin-vitroで明らかにし、MLの抗酸化、抗炎症、神経保護効果を探ること、b)in vivoでPM2.5が腸-脳軸と嗅-脳経路を介する二方向の炎を仲介するメカニズム、c）神経炎症、腸のディスバイオシス、嗅障害をin vivo実験モデルでブロックするMLの可能性を調べる。
セクションの抜粋
サンプルの収集と研究エリアの説明
PM2.5は、流速16.66 L min-1の微粒子サンプラーEnvirotech APM 550を使用して24時間収集した。サンプルは、チャンサリ（インド・アッサム州、経度91°31'51.01''E、緯度26°5'45.29''N）にあるNIPER-Guwahatiから収集された。サンプリング地点は工業地帯に近く、季節を問わず合計55のサンプルが採取されました。最終的に、サンプルは水とメタノールで抽出され、凍結乾燥され、実験に使用するために-20℃で保存された (
データ解析
すべてのデータは、平均値±標準偏差として計算された。異なるグループ間で行われた多重比較は、一元配置分散分析とTukeyのポストホック分析を用いて行われた。同様に、神経行動学的データの解析には二元配置分散分析を用い、多重比較はTukey's testを用いて行った。グラフはすべてGraphPad Prism 8.01ソフトウェアでプロットした。
インド、NIPER-Guwahatiで採取したPM2.5中のPAHsの年平均濃度
表1は、NIPER-Guwahatiで採取した環境PM2.5サンプル中のPM2.5結合PAHsの全季節の平均濃度を示しています。他の報告と比較して、大部分のPAHsの年間平均濃度は比較的高いことがわかりました。PM2.5中の総PAHs濃度は25.48±5.63ng/m3で、PM2.5の年間平均濃度は54±9.71μg/m3であった。表1にPAHsの個体平均値、分子量、芳香環の数を示した
考察
PM2.5への曝露が、嗅球、脳、腸において酸化ストレス、および炎症を引き起こすことが複数の研究で報告されている（Ji et al., 2022, Lo et al.） PM2.5を介した嗅球-脳軸および腸-脳軸の神経変性に関わるメカニズムはまだ解明されておらず、アストロサイト、ミクログリアの活性化および神経細胞損傷の原因となるその病態生理についてはほとんど知られていない（Xie et al., 2022, Zhao et al., 2020）。本研究では、アストロサイト、ミクログリアの活性化、神経細胞へのダメージに関与する
結論
本研究は、環境中の粒子状物質（PM2.5）中のPAHsによって引き起こされる神経変性の新しいメカニズムを発見しました。我々の検討により、嗅覚および腸-脳軸を介した神経変性の正確なメカニズムが明らかになった。気管支上皮細胞、ミクログリア細胞、正常結腸細胞において、フリーラジカルが顕著に発生することが、インビトロおよびインビボ実験で証明されました。これらの結果は、酸化ストレスと炎症がグリア細胞に大きな役割を果たすことを示唆している。
倫理的承認
動物実験およびプロトコルは、NIPER-GuwahatiのInstitutional Animal Ethics Committee (IAEC) (Approval No. NIPER/PC/2021/07), (CPCSEA No. 1996/PO/Re/S/17/CPCSEA) により承認されています。
資金提供
CCRAS (F.No. HQ-PROJ011/14/2022-PROJ) およびDoNER省からSTINERスキームによるインフラ整備 (NEC/ST/AS/992/2019) の資金提供を受けたことを謝辞として述べたい。
CRediT著者貢献ステートメント
Samir Ranjan Panda: Methodology, Validation, Software, Investigation, Data Analysis, Writing-Original draft. ヴィシャール・バル・チャウドハリ： 方法論、データ解析。サハブディン・アーメッド： 調査、データ分析 Mohit Kwatra.：データ分析。Aishwarya Jala.：調査、データ分析。Srikant Ponneganti：調査およびデータ分析。Sharad D Pawar： 査読と編集。ローシャン・M・ボルカー．データ解析 Pawan Sharma：可視化、校閲、編集。V.G.M Naidu：
競合する利益に関する宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的関係がないことを宣言します。
謝辞
著者らは、インド政府化学肥料省製薬局に感謝し、謝意を表する。
著者らの貢献
SRPは、in-vitroおよびin-vivoモデル開発のための設計と実験、原稿執筆とデータ解析に貢献した。VBCは、ウェスタンブロッティングに貢献した。SAとMKは、in-vitro実験の設計に貢献した。AJとRBは、神経伝達物質の分析に貢献した。SPはPAHsの分析に貢献した。P.S.とS.D.P.は、本書の編集に貢献した。
参考文献 (51)
S. Ahmed et al.
行動、、、免疫
アンドログラフォリドは、パーキンソン病のin-vitroおよびin-vivoモデルにおいて、パーキンを介したマイトファジーの誘導を通じてミクログリアにおけるNLRP3インフラマソームの活性化を抑制する
(2021)
L. デスボネほか
マウスの青年期早期からの腸内細菌叢枯渇： 脳と行動への影響
脳・行動・免疫
(2015)
C.E. Dujardin et al.
空気の質が胃腸のマイクロバイオームに与える影響：レビュー
(2020)
P. Fu et al.
微小粒子状物質がアルツハイマー病トランスジェニックマウスの腸および脳損傷を悪化させ、腸および糞便の細菌群集構造に影響を及ぼすこと
(2020)
M. ゴメス＝ブディアら。
グリア・スモッグ： 大気汚染とアストロサイト-ミクログリア相互作用の相互作用
(2020)
R. Hu et al.
大気中の微小粒子状物質曝露はマウスモデルにおいてHPA軸の概日リズムと振動を乱す
(2021)
X. Ji et al.
うつ病様行動を呈する実環境微粒子物質曝露マウスにおいて嗅球ミクログリアの活性化が神経細胞死を媒介した
(2022)
P.J. ランドリガン 他
公害と健康に関するランセット委員会
ランセット（イギリス・ロンドン）
(2018)
M. モルタマイスほか
多環芳香族炭化水素への曝露が小学生における大脳基底核と注意欠陥多動性障害の症状に及ぼす影響
(2017)
E.A. Mutlu et al.
粒子状物質大気汚染への吸入曝露が腸内細菌叢の組成を変化させる
(2018)
もっと参考文献を見る
引用された文献 (0)
おすすめ記事（0件）
1
https://orcid.org/0000-0002-2904-2306
全文を見る
© 2023 Elsevier B.V. All rights reserved.
ScienceDirectについて
リモートアクセス
ショッピングカート
広告掲載
お問い合わせ・サポート
ご利用条件
個人情報保護方針
当社は、サービスの提供や強化、コンテンツや広告のカスタマイズのためにCookieを使用しています。継続することで、Cookieの使用に同意することになります。
Copyright © 2023 Elsevier B.V.またはそのライセンサーもしくは貢献者。ScienceDirect® はElsevier B.V.の登録商標です。