腸内細菌叢と概日リズムの相互作用に関する新たな認識

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腸内細菌叢と概日リズムの相互作用に関する新たな認識

パン・シャオシャオ
,
ロン・チェン
そして
グオキシン・シュー
オンライン掲載：2023年12月16日
巻号 第72巻（2023年）-第4号（2023年12月）
ページ範囲 355 - 363
受理されました： 受理：2023年08月06日
受理：2023年10月27日
DOI: https://doi.org/10.33073/pjm-2023-046© 2023 Xiaoxiao Pang et al., サイエンドウ発行
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論文
はじめに
ジェフリー・ホール、マイケル・ロスバッシュ、マイケル・ヤングの3人は、概日リズムの調節に関する画期的な発見により、2017年のノーベル生理学・医学賞を受賞した。マイケル・ロスバッシュは、体内時計が老化プロセス、糖尿病、慢性疾患など、私たちの健康の様々な側面に影響を与える上で重要な役割を果たしているという理論を提唱した（Burki 2017）。地球の自転により、概日リズムとして知られる昼と夜のサイクルが生じる。明暗のいずれかに継続的にさらされる条件下では、概日リズムは24時間にわたって一貫した振動を維持することができる。視床下部の下部にある視交叉上核（SCN）は、網膜を通じて外界の昼間の情報（明暗サイクル）を受け取り、この情報を同期させる（Hastings et al.） SCNは、中枢の体内時計だけでなく、周辺組織（消化管や肝臓など）の末梢の体内時計も直接制御している（Voigtら 2016; Astizら 2019; Blumeら 2019）。興味深いことに、摂食はSCNとは無関係に末梢時計に影響を与え、主要な時計遺伝子の発現に影響を与える可能性がある（Patke et al.2020; Taleb and Karpowicz 2022）。

ヒトの微生物叢の大部分は消化管に存在し、全体の97％を占め、結腸は主要な部位であり、ファーミキューテス属とバクテロイデーテス属の豊富な多様性を有している（Sender et al.） 腸内細菌叢（GM）は広範な生理機能を媒介し、その組成が乱れると疾患の発症につながる。さらに、腸内細菌叢が産生する代謝産物は、腸-脳-微生物叢（GBM）の相互作用を通じて内分泌系や神経系に影響を及ぼす可能性があり、このことは、腸内細菌叢と代謝性疾患、心血管疾患、中枢神経系疾患との密接な関連性を説明するものである（Rahmanら、2022年）。本総説では、宿主の概日リズムを乱す要因として、明暗サイクル、睡眠パターン、食事がGMに与える影響などをまとめた。逆に、GMはGBMを通じて、睡眠／覚醒サイクルを含む宿主の概日リズムを調節することもできる。さらに、代謝性疾患、神経疾患、高血圧、関節リウマチの治療におけるGMを標的とした治療の可能性についても論じてきた。これらの治療戦略に関する最新の知見を提供する。

分子時計とは何か？
分子レベルでは、概日振動は「時計遺伝子」と呼ばれる遺伝子の複雑なネットワークによって生み出されている。概日運動出力サイクルカプト（CLOCK）と脳・筋肉アリール炭化水素受容体核移行タンパク質-1（BMAL1、ARNTLとしても知られる）は、哺乳類の概日リズムを制御する中心的な遺伝子として機能している。これらは、24時間周期に従う生物学的プロセスを編成する上で極めて重要である。CLOCKタンパク質とBMAL1タンパク質は一緒になって、細胞質でしばしば「ポジティブアーム」と呼ばれるヘテロ二量体を形成する。このヘテロ二量体は次に、周期概日制御因子（PER）、クリプトクロム概日制御因子（CRY）、逆赤芽球症ウイルス（REV-ERB）、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ROR）、核因子インターロイキン3制御タンパク質（NFIL3）、D-box結合タンパク質（DBP）などの時計制御遺伝子の転写を駆動する。重要なことは、PERとCRYタンパク質は二量体に会合することができ、その後CLOCK/BMAL1複合体の転写活性を阻害することである。これは、生物時計遺伝子ネットワークにおける負のフィードバック制御の基本的なメカニズムを例証している（Angelousi et al.） このネットワークを図1に示す。

図1.
概日リズムのネットワーク。

概日リズムのネットワーク。
サーカディアン機構は、CLOCK/BMAL1とE-boxモチーフ（CACGTG）からなるヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性化因子から構成され、CRY、PER、DBP、REV-ERB、その他の時計制御遺伝子（CCG）などの転写遺伝子を制御する。その中でもCLOCK/BMAL1は、PERSやCRYといった他の概日制御遺伝子の発現をポジティブに制御している。日中の光の下では、PERとCRYタンパク質は二量体を形成し、E-boxに位置するCLOCK/BMAL1複合体に結合し、最終的に転写を抑制する。一方、夜間はPERとCRYタンパク質の二量体化が解除され、Bmal1/CLOCK因子に対する阻害が減少する。カゼインキナーゼ1ε（CK1ε）は、PERとCRYタンパク質をリン酸化し、分解を促進する役割を担っている。これが最初の概日転写-翻訳フィードバックループである。RORとREV-ERBは、ROREエレメントに競合的に結合し、BMAL1の発現を制御することによって、第二の概日ループを構成している。RORはBMAL1を活性化し、REV-ERBはBMAL1転写の抑制因子として働く。さらに、DBPとNFIL3はヘテロ二量体を形成し、D-boxに結合してRORの転写を活性化する。

GMの日内振動
腸（主に大腸）にはマイクロバイオームの大部分が存在し、1,000種以上の多様な細菌が100兆個以上生息している（Weger et al. GMは主にファーミキューテスとバクテロイデーテスで構成され、プロテオバクテリア、アクチノバクテリア、アシドバクテリアがそれに続き、個体差が見られる（Rinninella et al.） ヒトでもマウスでも、昼間はファーミキューテス属が優勢で、夜間はバクテロイデーテス属が優勢であった（Liang et al.2015; Reitmeier et al.2020）。マウスが光に曝露され続けると、GMの多様性が減少し、様々な分類群の存在量が変化する。具体的には、Ruminococcus torquesの存在量の増加とLactobacillus johnsoniiの存在量の減少が観察される（Deaver et al.） しかし、明暗サイクルにさらされていなくても、栄養素の入手しやすさ、食習慣、宿主が産生する抗菌ペプチド、自己抗体などの環境因子の変動が微生物叢に影響を与える可能性がある（Wollmuth and Angert 2023）。

シアノバクテリアのような光合成細菌では、概日時計機構が特異的に同定されている。概日リズムは、kaiA、kaiB、kaiCという3つの中心時計遺伝子によって維持されている（Bhadra et al.） とはいえ、非光合成細菌、特にヒトの健康にとって重要な細菌においては、概日リズムの存在を記述した例はほとんどない（表I）。幸い、Dialloら（2022）は昨年、非光合成細菌における概日リズムの分野で大きな進展を遂げた。彼らはバイオインフォマティクス解析により、大腸菌のKaiCのホモログとしてRadAを同定した。RadAの発現は、少なくとも3日間持続する概日パターンを示し、午前中に最高値を示した。同時に、遺伝子発現の概日振動は、大腸菌radA変異体では見られなかった（Diallo et al.2022）。今後の研究によって、概日リズムを持つGMがさらに明らかになり、その基礎となるメカニズムが解明されるかもしれない。これによって、遺伝子組換え体に内在する概日リズムが、代謝における治療アプローチとしての可能性を持つかどうかを調べることができるようになるかもしれない。

表I
ヒトの健康に関連する細菌の概日リズムの証拠。

細菌 サーカディアン成分／時間依存性宿主応答 参考文献
クララ細胞のBMAL1に依存する肺炎球菌はZT12でクリアランスが促進される Gibbs et al.
クラミジア・トラコマティスはZT15でクリアランスが促進される Lundy et al.
ヘリコバクター・ピロリ菌はZT7でリンパ節へのリンパ球の遊走を亢進 Druzd et al.
エンテロバクター・アエロゲネス（Enterobacter aerogenes）の群泳および運動リズム Paulose et al.
Pseudomonas putida KT2440のゲノムから、バイオインフォマティクス解析によりkaiCホモログが発見された Soriano et al.
大腸菌の青色光受容体 Gomelsky and Klug 2002
レジオネラ・ニューモフィラ kaiB および kaiC をコードする遺伝子 Loza-Correa et al.
サルモネラ・チフィムリウム ZT16でのクリアランス強化 Bellet et al.
リステリア菌はLy6Chi単球のBMAL1に依存してZT8でクリアランスが亢進する Nguyen et al.
ZT-光を受ける時間（時

切り離せない2本の綱：概日リズムと遺伝子組換え体
宿主のGMと概日リズムの間の複雑な相互作用は様々な要因に左右され、一方の要素の変化は他方に大きな影響を及ぼし、最終的には宿主の睡眠、代謝、その他の関連プロセスに影響を与える（Pearson et al.） 腸脳軸（Gut-Brain Axis：GBA）は、神経、免疫、内分泌経路を通じて、腸と脳を双方向につなぐものである。過去15年間で、従来のGBAに対する理解は、腸-脳-微生物叢（GBM）の相互作用に関するシステム生物学の視点へと発展した。GBMの2つの主な障壁は、腸関門と血液脳関門（BBB）である。両障壁は動的であり、腸内細菌、炎症シグナル、ストレスなどの因子はすべて、その透過性を調節する能力を持っている（Asadi et al.）

概日リズムのGMへの影響
ここでは、明暗（LD）サイクル、睡眠パターン、食習慣など、さまざまな内的・外的要因がGMに及ぼす影響を探ることに主眼を置いている。

明暗サイクル
明暗周期は、ヒトを含む哺乳類の体内時計を調節する最も重要な刺激である。現代人の生活は急速なスピードで変化している。夜間に人工的な光を浴びる機会が増え、食生活が乱れ、時差ぼけや夜勤が一般的になった。残念なことに、こうしたことは自然なLDサイクルを乱し、概日リズムに影響を与える。概日リズムの乱れは、代謝異常など様々な悪影響と関連している。(Sinturelら2020；Leeら2021）。

Zhenら（2023）が行った研究では、研究者らは、異なるLDサイクル（LD明時間／暗時間）が、GM、視床下部、および肝時計遺伝子、ならびに免疫と代謝の相互関連リズムに及ぼす影響を調べた。研究チームは、マルチオミクスアプローチを用いて、4つの不規則なLDサイクル（LD0/24、LD24/0、LD8/16、LD16/8）と通常のLDサイクル（LD12/12）を調査した。その結果、不規則なLD周期は中枢時計遺伝子のリズムを乱す一方で、Bmal1を含む肝臓の末梢時計遺伝子の日内発現にはほとんど影響を及ぼさないことが明らかになった。興味深いことに、リモシラクトバチルス（Limosilactobacillus）、アクチノミセス（Actinomyces）、ヴェイヨネラ（Veillonella）、プレボテラ（Prevotella）、カンピロバクター（Campylobacter）といった特定の遺伝子組み換え種は、不規則なLDサイクルの下でも肝の概日リズムを制御する能力を持つことが判明した。さらに、この研究により、GMが概日リズムの異常によって引き起こされる免疫障害や代謝障害に影響を及ぼす可能性が示された。これらの知見は、交代制勤務者など、概日リズムが乱れがちな人のために特別に調整されたプロバイオティクスを開発するための潜在的なターゲットを提供するものである（Zhenら、2023年）。

LDサイクルの極端な変化である恒常的な暗闇は、主に夜間に産生されるメラトニン（MT）を思い起こさせることが多い。MTはSCNからのシグナルに反応するため、体内時計の「腕」である。MT分泌のリズムは、時計の位相（すなわち、外部時間に対する時計の内部時間）と振幅の状態についての洞察を与えてくれる（Arendt 2019）。MTが、特に炎症性腸疾患のような様々な病的状態において、腸内細菌集団の典型的な組成と量に影響を与えうることを示唆する証拠が増えている。MT投与後、ファーミキューテス属（ルミノコッカス属やコプロコッカス属など）、ビフィドバクテリウム属、ラクトバチルス属の比率は増加し、プロテオバクテリア属やストレプトコッカス属は減少した（Kimら、2020；Jingら、2022）。さらに、MTには強力な抗酸化作用があり、活性酸素を効果的に除去する。親油性であるため、BBBを通じて脳やGMと容易に相互作用することができる（Liuら、2023年）。

睡眠
時差ぼけ、就寝時間の遅れ、睡眠の断片化といった睡眠の問題は、現代人にしばしば見られ、これらの現象は常に概日リズムの乱れにつながっている。睡眠の断片化は、マウスの平均血圧の上昇やGMの組成の変化と関連している。バクテロイデス比は減少し、プロテオバクテリア比は増加した。さらに、中途覚醒のフラグメンテーションは、α多様性の低下という特徴も持っており（牧ら、2020）、短時間睡眠によるGMの乱れは、HD5の発現低下に関連している（清水ら、2023）。近年、多くの研究により、睡眠障害はGMのバランスと安定性に影響を与える可能性があることが明らかにされている。Liuら（2020）は、現代人を代表する若年成人を対象に、不規則な睡眠・覚醒サイクルをシミュレートする研究を行った。彼らは、16S rRNA遺伝子アンプリコンシークエンシングによって糞便サンプルから微生物分類群を定義し、微生物の相対的な存在量よりもむしろ、微生物の機能が不規則な睡眠／覚醒サイクル中に濃縮されることを発見した（Liu et al.）

ダイエット
SCNは概日システムの中心的な制御装置としての役割を果たしているが、臓器の末梢時計は、食物摂取などの外的要因によってSCNの制御から切り離されることがある（Kolbe et al.） GMの配置と構成は、24～48時間以内の多量栄養素のシフトに素早く適応することができ、驚くべき柔軟性を示している。しかし、このような適応は一時的なもので、持続時間も短いかもしれない。一方、遺伝子組換え体の組成をより永続的に変化させるには、特定の食事パターンをより長期間継続する必要がある（Romaní-Pérezら、2021年）。動物性の食事は、胆汁耐性があるため、アリスティペス属やビロフィラ属などの細菌量を増加させる。食物繊維と炭水化物の摂取が多い食事は、ビフィズス菌、バクテロイデーテス属、アッカーマンシア・ムチニフィラの量を増加させる。脂肪を多く含む食事は、ファーミキューテス属やプロテオバクテリア属の繁殖を増加させる（Schmalle and Lorentz 2020; Choi et al.） 高脂肪食はGMのα多様性を減少させ、相対存在量の日周振動パターンを示す微生物種の数の減少につながることが判明した（Frazier et al.2022）。我々は、高脂肪食は健康全般にとって好ましくないという見解を持っているが、高脂肪食を与えたが活動期の夜間給餌に制限されたマウスでは、制限のない高脂肪食のマウスとは対照的に、相対存在量の日周パターンを示す腸内細菌種の多様性が顕著に上昇したことは注目に値する。このことは、摂食時間と摂食頻度がGM組成に及ぼす潜在的な重要性を浮き彫りにしている。さらに、タイミングを誤った摂食が代謝の健康に有害な影響を及ぼす可能性があることを認識することは極めて重要である（Challet 2019; Wollmuth and Angert 2023）。

概日リズムの調節におけるGMの役割。GMによる概日リズム調節のメカニズム
小腸や大腸では、無菌（GF）マウスや抗生物質処理マウスにおけるGMの不在は、概日遺伝子の発現を変化させたり、リズム発現を示す遺伝子の数を減少させたりする。SchmalleとLorentz (2020)は、抗生物質を投与したマウスやGFマウスでは、正常なLDサイクルの下で、腸上皮においてBmal1とCry1の発現が減少し、Per1とPer2の発現が増加することを示した。対照的に、GMが存在しないと、肝臓でリズミカルな発現を示す遺伝子の数が増加する。さらに、多くの血清代謝物が日内リズムを示し、GMの有無はこれらのリズムに影響を与える。GFマウスや抗生物質投与マウスの血清では、いくつかの代謝物がリズムを失っている。

GMが宿主の概日リズムに影響を与えるメカニズムには、主に接触依存性と非依存性の2つがある。接触依存的メカニズムには、腸内細菌と消化管細胞との直接的な相互作用が関与しており、NOD様受容体（NLR）やToll様受容体（TLR）といったパターン認識受容体の活性化につながる（Bishehsari et al.） TLRは細菌の代謝産物を検出し、c-Jun N末端キナーゼ（JNK）と核因子κ-Bキナーゼサブユニットβ（IKKβ）のリズミカルなプロセスに組み込むことができる。この統合は、PPARaが介在するREV-ERBaの活性化を抑制するのに役立つ（Liang and FitzGerald 2017）。このシグナル伝達リズムは、回腸の腸上皮細胞（IEC）による周期的なコルチコステロン産生を誘発する。しかし、微生物叢が存在しない場合、PPARaの構成的発現によってIECの時計が誤作動を起こし、コルチコステロンの過剰産生（高コルチゾール血症）につながる（Henao-Mejia et al.2013）。一方、接触に依存しないメカニズムでは、胆汁酸や短鎖脂肪酸（SCFA）など、GMが産生する低分子代謝産物がメディエーターとして作用する（Bishehsari et al.） GMの代謝産物は、乳酸、SCFA、MTなど、宿主の概日リズムに影響を与える（Paulose and Cassone 2016）。SCFAs、主に酢酸、プロピオン酸、酪酸は注意すべきである（Leoneら 2015; Parkarら 2019）。最近、Fawadら（2022）は、SCFAs（酢酸、イソ吉草酸、プロピオン酸、酪酸など）に曝露されたPER2::LUC腸管が、マウス腸管において未処理の対照と比較してPER2::LUCの存在量に有意な位相遅延をもたらすことを発見した。この研究により、宿主微生物が生成するSCFAは、免疫系や血管系などの他の腸管細胞タイプを介することなく、生体外で宿主の概日リズムを直接変化させることが示された。特定のSCFAは、腸上皮細胞において、概日リズムの同調の明確なパターンを誘導し、概日リズムの振幅や位相シフトの大きさといったパラメーターに影響を与えながら、ほぼ24時間周期を維持する。同様の現象は、ヒト腸管、微生物代謝産物に基礎的に暴露されたコロノイド、ヒト形質転換大腸細胞株（Caco-2）でも観察された。さらに、SCFAはHDAC阻害を通じて宿主の時計を変化させる（Fawadら、2022年）。

GMはGBMを介して概日リズムに影響を与えることができる
先に述べたように、LD周期や食事パターンなどの概日リズムの乱れは、体内時計に大きな影響を与える可能性がある。LD周期の乱れは睡眠状態にある程度影響を及ぼし（Sgro et al. GMとその代謝産物は腸管神経系のニューロンに影響を与え、迷走神経の求心性経路と相互作用し、その結果、睡眠・覚醒調節に関与する神経回路に影響を与える。さらに、腸に由来する免疫メディエーターは、血流や迷走神経の求心性経路を通じて脳に伝達され、睡眠に影響を及ぼす可能性がある。例えば、リポ多糖類（LPS）やSCFAは、免疫細胞の反応を調節し、炎症の恒常性と相互作用することで、ミクログリアの活性化を誘発し、ひいては睡眠・覚醒調節に影響を与える。LPSやSCFA以外にも、睡眠・覚醒サイクルの調節は、セロトニン（5-HT）、オレキシン、ヒスタミンなどの代謝産物によっても影響を受ける。これらの総合的な作用が、睡眠・覚醒サイクルの全体的な調整に寄与している（Wangら、2022年）。

遺伝子組み換え、ヒト疾患治療の新たなフロンティア
周知のように、不健康な食生活は代謝異常の発症の一因となる可能性があり、食事はGMの構成を形成する上で最も重要な決定要因である。不健康な食事パターンの最も顕著な例として、糖尿病が挙げられる。Akkermansia、Bifidobacterium、Roseburia、BacteroidesおよびFaecalibacteriumの存在は、2型糖尿病（T2D）と負の関連を示した。一方、ルミノコッカス属、フソバクテリウム属、ブラウチア属の存在はT2Dと正の関連を示した（Gurung et al.） さらに、糖尿病予備軍と糖尿病患者との間で、GMの組成に顕著な格差が観察されている（Wu et al.）

近年、「忘れられた臓器」とも呼ばれるGMが、様々な疾患においてどのような役割を担っているのかを探ることに関心が集まっている。このため、糖尿病の治療に遺伝子組み換え臓器を用いた治療法を用いる可能性を調査する研究が数多く行われている。その一例として、糞便微生物叢移植（FMT）は、GMを改変して疾患に対処するために、健康な糞便微生物をドナーから患者の消化管に移植する技術である（Hudaら、2021年）。科学的報告によれば、FMTは末梢および肝インスリン感受性の向上など、血漿代謝パラメーターを改善することができる（Antushevich 2020）。しかし、単一の除脂肪ドナー由来のFMTカプセルを投与された22人の肥満患者を含む二重匿名化研究では、12週間後に平均BMIに有意な変化は観察されなかった。

それにもかかわらず、この研究では、タウロコール酸の便中濃度が持続的に低下し、患者の胆汁酸プロファイルがドナーのそれに近くなり始めたことが明らかになった（Allegrettiら、2020年）。このことは、糖尿病患者の糖尿病治療と体重減少には、FMTの利用だけでは不十分であることを示している。さらに、糖尿病の発症と進行を効果的に予防するためにGMをどのように活用できるかを理解するのは、まだ初期段階である（Iatcuら、2021年）。

FMTは糖尿病の治療だけでなく、がんや精神疾患への対応においても有望な結果を示しており（Antushevich 2020）、GBMはこの治療法についてもっともらしい説明を与えることができる。近年、GBMの研究は、てんかんや、アルツハイマー病（AD）やパーキンソン病（PD）などの神経変性疾患に関する貴重な洞察をもたらしている。例えば、FMTがPD患者の運動症状と非運動症状の両方を改善することが示されている（Chengら、2022年）。さらに、外因性MTは、GMの組成を調節する能力に起因する可能性があるため、AD患者の認知機能を高めるための追加治療として利用することができる（Chenら、2021年）。これらの疾患が概日リズムと密接に関連していることは注目に値する。脳の概日時計遺伝子は、SCNに限定されることなく、ニューロンのシナプス伝導を含むさまざまな脳機能の制御に関与している（McMartin et al.） このことは、GBMがGMと概日リズムの複雑な双方向の関連を促進していることを示唆している。全体として、FMTは安全な治療法と考えられているが、下痢などの短期的な副作用が起こることもある。しかし、いくつかの潜在的リスクは考慮に入れておく必要がある。濾過または液化した糞便を直接または間接的にカプセルを通して大腸に投与することによる日和見病原体またはウイルスの伝播である。米国食品医薬品局（FDA）は、広域βラクタマーゼ（ESBL）を産生する大腸菌による感染症2例（うち1例は死亡）を、志賀毒素を産生する大腸菌による感染症6例（うち1例も死亡）を報告している。これら2症例はドナーの糞便を介して感染した可能性があったが、糞便のESBLスクリーニングは行われなかった（Gupta et al.） したがって、FMT治療に先立ち、これらの危険因子を慎重に取り扱うことが極めて重要であり、包括的で高度かつ効率的なスクリーニング法の開発の必要性が強調される。

さらに、1）高血圧症、2）関節リウマチ（RA）などの他の疾患も、GMの生体内異常と密接に関連していることが示されている。1) GMは腸管神経系を介して脳と連絡をとることができる。腸管上皮バリア機能不全に関連したディスバイオーシスは、全身性炎症を誘発し、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系、自律神経系、免疫系などの血圧調節に関連するメカニズムを活性化する可能性がある（O'Donnellら、2023）。このメカニズムは、GMが血圧調節に関与する重要な因子である可能性が高いことを示唆している。適切な手段によって高血圧患者のGMを調節することは、降圧薬の効果を高める可能性がある。2）スルファサラジン、エタネルセプト、メトトレキサートなどの疾患修飾性抗リウマチ薬は、GMを調節し、症状を有益に緩和することが示されている（Zhaoら、2022）。さらに、Zengら（2021）は、難治性RAの症例に対してFMTによる治療に成功し、免疫系調節におけるGMの影響力のある役割を示す強力な証拠を示している。

結論
本総説では、概日リズムとGMの相互作用は、一方の行動が他方の反応を引き起こす相互フィードバックシステムであることを述べた。概日リズムの変動と生理や疾患の発症との間に有意な関連があることを考えると、概日リズムはヒトにおける疾患の進行をモニターするための有望な診断ツールとなる可能性がある。ここまで、ある種の代謝疾患や神経疾患におけるGMの関与の根底にあるメカニズムをまとめ、FMTを含む治療法の利点と課題について論じてきた。ショウジョウバエをモデルにした研究では、定時給餌後の腸内細菌叢のリズムの変化はわずかであっても、これは昼夜サイクルに従う哺乳類のGMで観察される現象とは全く異なること、さらに、定時給餌はストレス要因に対するハエの反応を悪化させることを発見した。これらの発見はいささか意外であったが、GMが昼夜周期の変動に対する腸内時計の反応を和らげる上で重要な役割を果たしているという説得力のある証拠がある。その結果、GMは腸と脳の間の概日リズムの調和を促進し、同調を確実なものにしている（Zhang et al.） 以上述べてきた結論は、疾患への影響をよりよく理解するためには、GMの動的な変動を効果的に追跡し、食事要因によって誘発される変化と外的な概日リズムの影響を受ける変化とを区別するという課題に取り組む必要性が将来的にあることを強調することが不可欠であることを思い出させるものでもある。

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