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MtDNA欠失と老化

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フロント エイジング、2024年2月15日
Sec.老化の遺伝学、ゲノミクス、エピゲノミクス
第5巻 - 2024年|https://doi.org/10.3389/fragi.2024.1359638
この論文は次の研究テーマの一部です。
老化のメカニズム論

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MtDNA欠失と老化

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fragi.2024.1359638/full




www.frontiersin.orgCharlotte Sprason www.frontiersin.orgTrudy Tucker www.frontiersin.orgDavid Clancy*
英国、ランカスター、ランカスター大学、生物医学・生命科学
加齢は、世界的な死亡原因の大半を占める主要な危険因子であるが、その根本的な原因はほとんど解明されていない。老化の明らかな特徴の一つはミトコンドリアの機能障害である。ミトコンドリアは細胞エネルギー生成における役割で最もよく知られているが、重要な生合成およびシグナル伝達器官でもある。ミトコンドリアはまた、独立した円形ゲノムの遺伝的エラーの増加など、生物の加齢に伴い様々な変化を起こす。mtDNAの変異が増加したマウスを調べた主要な研究グループは、早老の表現型が欠失の増加と相関していることを示したが、点突然変異は相関していなかった。このことから、ミトコンドリアの欠失が老化の根本的な原因となる可能性があることが注目されるようになった。しかし、その後の様々なモデルでの研究では、様々な結果が得られている。本総説では、老化の原因として考えられるミトコンドリア欠失の役割を理解するために、様々な生物におけるミトコンドリア欠失に関する研究を要約するとともに、すべてのモデルにおいて欠失を定量化する際の重要な問題点を明らかにする。

1 はじめに
老化を研究することの難しさは、老化を定義することから始まる。老化には、年代的変化、行動的変化、社会的変化、生理的変化、細胞的変化、分子的変化など、様々な要因が考えられるからである。普遍的に認められた老化の定義はないが、バイオジェロントロジー(生物老年学)の文脈では、老化とは、生涯にわたって継続的に生理的ホメオスタシスが失われ、その結果、病態や死亡の確率が継続的に増加することであると広く定義することができる。現在、加齢に伴って現れ、実験的に強調されると老化を加速させ、治療的介入によって標的とされると、程度の差こそあれ、老化を減速、停止、または遅らせる12の老化の特徴が提案されている(López-Otín et al.) 決定的な原因ではなく、その特徴を説明する老化の特徴の非パラダイム的性質を考えると、生物遺伝学は、老化のメカニズム的背景を理解するにはまだ道半ばであるが、老化の特徴は、いくつかの潜在的な原因に対する合理的な根拠を提供している(Gems and De Magalhães, 2021)。老化の正確な性質は不明であるが、特に真核生物では、種を超えても種内でも老化の表現型が普遍的であることから、同様に普遍的なメカニズムが老化を支配していることが示唆される(Shokolenko et al.) ミトコンドリアの機能不全とゲノムの不安定性である。

ミトコンドリアは真核生物の小器官であり、その主な役割は、電子伝達鎖(ETC)複合体を用いた酸化的リン酸化(OXPHOS)により、酸素と食物誘導体からアデノシン三リン酸(ATP)を生成することである。ATPは高エネルギーのリン酸結合を含む分子であり、真核細胞の代謝過程に必要である(Dabravolski et al.) ミトコンドリアはまた、細胞全体の恒常性を調節し、生合成のための中間体を提供し、アポトーシスを刺激するなどの細胞シグナル伝達にも関与している。ミトコンドリアのこのような機能はすべて、加齢とともに変化し、ミトコンドリアおよび代謝の機能障害につながることが観察されている(図1)。

図1
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図1. ミトコンドリアは加齢とともに様々な変化を起こすことが観察されている。(A)ミトコンドリアから核への逆行性シグナル伝達の減少、(B)酸化ストレスと損傷の増加、(C)核におけるミトコンドリア生合成遺伝子の発現低下、(D)ミトコンドリアDNAの突然変異と欠失の増加、(E)ミトコンドリア動態の変化、(F)解糖とミトコンドリア外エネルギー代謝への代謝シフト。図はBioRenderを用いて作成した。

この総説では、普遍的な自然老化プロセスにおけるミトコンドリア欠失の役割を複雑にしている要因、その関与の有無についての現在の議論、そして今後の研究の必要性を探る。

2 ミトコンドリアとミトコンドリアゲノム
個々の細胞は、その特殊性とエネルギーの必要性に応じて、数百から数千のミトコンドリアを含んでいる。かつての細菌内共生体として、すべてのミトコンドリアは核から独立した短いゲノムを保有している(Chocron et al.) ほとんどのミトコンドリアタンパク質は現在、核ゲノムにコードされているが、ミトコンドリアはミトコンドリアDNA(mtDNA)として知られる自身のゲノムの一部を保持しており、この分子は構造と遺伝子構成の点で、動物界全体で比較的保存されている(Gissi et al.) これらの遺伝子は、自身のゲノムを独立して複製することに加え、ETCとOXPHOS構造の必須成分の多くをコードしており、したがってATP生成と細胞機能にとって極めて重要である(Andersonら、1981;Stewart and Chinnery、2021)。ヒトのミトコンドリアゲノムを図2に示す。

図2
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図2. 真核細胞には複数のミトコンドリアが存在し、それぞれが独立した旧型の円形ゲノムを持つ。ヒトのmtDNAは約16.5kbpの長さで、円形、二本鎖である。置換ループ(Dループ)と、22個のtRNA、2個のrRNA、13個のペプチドをコードする37個の遺伝子を含み、イントロンはない。図はヒトミトコンドリアDNA配列アクセシオンからBenchlingで作成した: NC_012920。

2.1 mtDNAの遺伝
有性生殖を行う種では、mtDNAはもっぱら母方に遺伝し、父方のmtDNAは受精後の卵子内で様々なメカニズムによって除去される(Fan et al., 2008; Sato and Sato, 2013; Rojansky et al.) あまり理解されていないメカニズムにより、母方のmtDNAの一部も受精時に選択されない(Latorre-Pellicerら、2019)。その結果、胚は大部分がホモmtDNAを持つが(Fan et al., 2008)、発生と加齢によって自然発生的なmtDNA変異が蓄積・消滅し、細胞間で異なるレベルのミトコンドリアヘテロプラスミーが生じることがある(図3)。一部のmtDNA変異体や突然変異のクローン性拡大は有害な影響を及ぼす可能性があり、十分な細胞内で変異ミトコンドリアの頻度が有害な閾値を超えると、疾患表現型につながる(Wallace and Chalkia, 2013)。

図3
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図3. 細胞分裂の際のミトコンドリアのランダムな分離は、変異ミトコンドリアDNAのクローン拡大を引き起こし、変異表現型を持つ少数細胞の産生につながる可能性がある(Kauppila et al.) イラストはBioRenderで作成。

母の呪いとして知られる現象では、ミトコンドリアDNAのほぼ排他的な母性遺伝により、雄に有害な影響を及ぼすミトコンドリアDNA変異が、雌に中立的、有益、あるいは軽度の有害な影響しか及ぼさない場合、自然淘汰がその変異を選択する能力が低下すると理論化されている(Gemmell et al.) 核ゲノムが同系でmtDNAハプロタイプが異なる13系統のD. melanogasterを比較したところ、代謝率に対するmtDNAハプロタイプの影響は、各ハプロタイプの雌よりも雄で顕著であった(Camus et al.) 別の研究では、代謝率に対するmtDNAハプロタイプの影響は、女性よりも男性で顕著であることが示され、長寿と代謝率について、ハプロタイプ間で男性特有の負の相関が観察された。寿命に対するこれらの影響は、ストレスの多い環境によっても増幅された(Nagarajan-Radhaら、2020年)。mtDNAの母系遺伝が生命史形質の進化に及ぼす総体的な寄与にかかわらず、これらの研究は、mtDNA変異体が遺伝的および環境的影響から長寿に及ぼす相互関連的かつ多面的な影響を実証している。

ホモ配偶性またはヘテロ配偶性の性染色体によって性が決定される種では、ホモ配偶性の方が長生きすることが頻繁に観察されている(Austad and Fischer, 2016)。この傾向には、より長命な雌の哺乳類(XX)、雄の鳥類(ZZ)、雌雄異株を利用する様々な昆虫が含まれる。229種の雌雄間の寿命の違いを定量化したところ、ホモ配偶性の雌は雄よりも平均20.9%長生きするのに対し、ホモ配偶性の雄はヘテロ配偶性の雌よりも7.1%しか長生きしないことがわかった(Xirocostas et al.) このように男性の老化率が比較的高いのは、母親の呪いによるところもあるだろうが、同配偶遺伝子の男性は異配偶遺伝子の女性よりも平均してまだ長生きであることから、有害なmtDNAを母親が受け継ぐこと以上に、自然な老化率に影響を与える遺伝的要因が他にもあることを示している。ともあれ、概念としての母の呪いと表現型に対する環境の影響については、賛否両論多くの証拠があるため、母の呪いに反論することは困難であり、老化に対するmtDNAとミトコンドリア活性の寄与に反論することはさらに困難である。

2.2 mtDNAの突然変異
mtDNAはほとんどコード化されているため、ミトコンドリアの突然変異はミトコンドリア機能に不可欠な遺伝子を頻繁に破壊する。核DNAの突然変異とmtDNAの突然変異の比率は、種間と同様に同じ生物の組織間でも広く異なる(Lax et al., 2011; Allio et al., 2017)が、動物ではmtDNAの方が常に自然変異の速度が速く、有害な突然変異や病理学的変化を起こしやすい。このような突然変異の速度は、さまざまな要因に起因している。mtDNAは比較的エラーが起こりやすい複製を行い、エラー修復機構が限られていること、ヒストンの代わりに核タンパク質複合体によって凝縮されること、活性酸素種(ROS)が産生されるミトコンドリア内膜に存在するため酸化的損傷を受けやすいことなどが挙げられる(Bogenhagen, 2012; Chevigny et al、 mtDNAの突然変異は、塩基の取り違えなどのDNA損傷が修復されないことによる複製や修復の際のエラーによって生じると考えられている(Sanchez-Contreras and Kennedy, 2022)。

mtDNA変異の結果は、生物の寿命内での発生時期、組織の種類、細胞の総mtDNA含有量によって異なる(Wallace and Chalkia, 2013; Stewart and Chinnery, 2015; Filograna et al.) 細胞にはミトコンドリアのコピーが複数存在するため、病態は、劇症変異がミトコンドリアあたりの変異のある閾値、および/または細胞あたりの十分な機能不全ミトコンドリアに達した場合にのみ生じるが、この閾値は必ずしもミトコンドリアの割合を反映するものではなく、代わりにミトコンドリアの絶対量を反映する場合もある(Jeppesen et al.) これは遺伝性疾患において見られることがあり、正常な老化やパーキンソン病などの加齢関連病態に関与している(Corral-Debrinskiら、1993;Melovら、1997;Melovaら、1999;Linら、2002;Benderら、2006;Kraytsbergら、2006)。

一般にmtDNAの突然変異には、一塩基の点突然変異と一塩基から数キロ塩基の欠失がある。マウスを用いた重要な研究では、点突然変異が野生型(WT)レベルの500倍に増幅されても、マウスの健康と寿命に影響がないことが判明した(Vermulst et al.) その後、同じグループによるヒトの脳組織を用いたアッセイでは、老化の表現型を引き起こすのに必要な酸化的損傷を説明するには、mtDNAの点突然変異は桁違いに少なすぎると結論づけられた(Vermulst et al.) それ以来、mtDNA点突然変異が老化に大きな役割を果たす可能性は低いという見解が大勢を占めるようになったが、mtDNA欠失が老化に影響を及ぼすかどうかについての議論はまだ続いている。

2.3 mtDNA欠失
複数の研究により、mtDNA欠失の大部分はmtDNAのメジャーアーク領域内で起こることがわかっている(Yui et al., 2003; Bua et al., 2006; Chen et al.) メジャーアークには、図1に描かれているように、ヒトmtDNAを含む種間でほぼ同一の遺伝子が含まれている。欠失の正確なメカニズムはわかっていないが、ヒト、線虫、ラットなどの動物では、繰り返しや二次構造などの核酸モチーフが欠失形成に関連している。したがって、mtDNAの欠失はmtDNAの繰り返し配列が関与するメカニズムで起こると予想される(Melov et al., 1994; Bua et al., 2006; Yui and Matsuura, 2006)。その結果生じる二次DNA構造は、複製や修復に影響を与えると考えられる(Fontana and Gahlon, 2020)。より広範には、哺乳類種の比較から、mtDNA中の直接塩基反復配列の多さは寿命と負の相関があり、直接反復配列の大きさはより重篤な病態と対応することが判明している(Khaidakov et al.、2006)。

ミトコンドリアヘテロプラスミーの結果は、mtDNA欠失が老化に及ぼす影響に関する研究を複雑にしている。例えば、加齢に伴って獲得され、ミトコンドリアのコピー数が少ないde novo欠失は、クローン的に大きく拡大したdeleterious mtDNA variantと比較して、病原性の影響が限定的である可能性がある(Sanchez-Contreras and Kennedy, 2022)。病原性の有無にかかわらず、mtDNA変異のクローン拡大に関する数学的モデリングは、短命生物と長命生物の両方において、ミトコンドリアの細胞分裂時のランダムな分離だけではmtDNA欠失の蓄積に関する実験的証拠を説明できないことを示している(Kowald and Kirkwood, 2013)。組織間の欠失蓄積の違い、ミトコンドリアのコピー数の影響、病気の状態、異なる方法論の使用などとともに、様々な研究により、様々なモデルで多様な結果が得られ続けている。

3 老化におけるミトコンドリア欠失
3.1 ミトコンドリア欠失とヒトの病態
ミトコンドリアDNA欠失が加齢に伴って一部の組織で増加することは、ヒトにおいて古くから観察されており、様々な疾患との関連が指摘されている。神経変性疾患は世界的な早死にの主な原因であり、加齢はこれらの多くの主な危険因子である(Dattani et al.、2023)。アルツハイマー病患者(75歳未満)では、年齢をマッチさせた対照群と比較して、複数の脳領域でmtDNAの欠失が15倍多いことが示されている(Corral-Debrinskiら、1994)。黒質ニューロン内のmtDNA欠失の大きさを調べた研究では、パーキンソン病患者のニューロンではmtDNAの最大52%が欠失したのに対し、年齢をマッチさせた対照群では43%であった(Benderら、2006年)。パーキンソン病患者2人の黒質ニューロン17個体から得られた主要アークmtDNA欠失の超深度シークエンシングを用いたより最近のアッセイでは、ニューロンあたり欠失したmtDNA種の数がより高い感度で示された。欠失したmtDNA亜集団とそれ以外の神経細胞mtDNA亜集団との間のヘテロプラスミーの違いを実証することで、体細胞欠失のクローン性拡大という概念が確認された(Nido et al.) これらの研究は、mtDNA欠失の発生率や程度の増加と、加齢に伴う神経変性疾患との関連を示唆している。

他の組織でも、加齢に伴うmtDNA欠失の発生率や大きさの増加、ミトコンドリア機能障害が示されている。死亡したヒトの筋線維を調べた研究によると、ETC異常は49歳から92歳にかけて線維の6%から31%に増加した。ETC異常のある線維では、長距離ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)により、一部のmtDNA分子はその長さの90%までが欠失し、全長のmtDNAゲノムを持たないことが判明した(Bua et al.、2006年)。冠動脈疾患患者では、特定のミトコンドリア遺伝子内の欠失が心房付属器組織のエネルギー代謝に影響を与え、心機能障害に寄与していると考えられている(Matam et al.) また、一般的なmtDNA4977欠失は、年齢をマッチさせた健常人と比較して、糖尿病や耐糖能異常の患者で2倍多くみられた(Liangら、1997年)。

mtDNA欠失の頻度はヒトの組織によって異なるが、最も頻度の高い欠失のタイプもまた異なる。高齢ボランティアの被殻を対象とした次世代シークエンシング(NGS)研究では、一般的なmtDNA4977欠失が最も多く見つかっており(Williams et al.、2013)、骨格筋サンプルを対象としたNGS研究では、他の主要なアーク欠失がより多く見つかっている(Lujan et al.、2020)。ヒトにおいて全体的に最も頻度の高い欠失型は、共通4977 mtDNA欠失(mtDNA4977)であり、これは「共通」ヌクレオチドリピートと呼ばれる13 bpのヌクレオチドリピート配列に挟まれている。mtDNA4977は、加齢に伴い様々な組織に蓄積することが分かっており、酸化的損傷のバイオマーカーとなる可能性がある(Simonetti et al.)

ある研究では、67歳から80歳以上までのヒトの脳の様々な部位における一般的なmtDNA4977欠失の頻度が調査された。プタメン(被殻)サンプルは、67-77歳ではmtDNA分子の0.16-1%、80歳以上では12%まで、最も大きなばらつきを示した。同じ年齢範囲において、大脳皮質ではmtDNA4977頻度の増加は少なく、0.023%-1.2%から最大3.4%であった。比較的、小脳ではmtDNA4977頻度の変化はごくわずかであった(Corral-Debrinskiら、1992年)。

共通ヌクレオチド反復の存在は、いくつかのヒト集団では長寿と関連している。D4a mtDNAハプロタイプは、日本人の百寿者集団(Alexe et al., 2007)および準百寿者集団(Bilal et al. このハプログループは、mtDNA4977共通欠失との境界である5'共通ヌクレオチド反復内に点変異があることが判明した(Mikhailovaら、2019年)。

第二のハプロタイプであるN1b mtDNAハプロタイプは、5'共通ヌクレオチドリピートに異なる点突然変異の破壊を発現している。欠失ブレイクポイント分布を用いた研究では、N1bハプロタイプを持つ人の前頭皮質組織における欠失の頻度を、年齢をマッチさせた対照群と比較した。その結果、すべての欠失の頻度が減少している一方で、他の欠失と比較した頻度の比率は保たれていることがわかった(Guo et al.、2010)。これらの研究は、共通ヌクレオチドリピートを破壊することによって、mtDNA欠失の形成を減少させることができることを示唆している可能性がある。もしこれが本当なら、D4a mtDNAハプロタイプも同様の働きをする可能性がある。すなわち、共通反復配列が破壊されると、生涯にわたって対応する欠失が生じる可能性が減少するため、老化の速度が低下し、長寿になるということである。しかし、このことはまだ明確に証明されていない。興味深いことに、N1bと対照のmtDNAの間で欠失のタイプの比率が一定であったことを考えると、共通ヌクレオチド反復配列は、単に局所的な反復配列に関する理論だけでなく、より複雑なメカニズムを通して、複数のタイプの欠失の形成に関与している可能性を示唆しているのかもしれない。あるいは、共通ヌクレオチドリピートとその中の突然変異は、mtDNA欠失形成以外にも、細胞の健康や生物の長寿において、より大きな多面的役割を担っているのかもしれない。これらの研究は、mtDNA欠失と老化との関連を示唆するものではあるが、両者の間に決定的な関連があることを示すものではない。

全体として、ヒトのmtDNA欠失に関する研究は今のところ限られている。これらの研究は一般的に、mtDNA欠失と老化の病態との相関関係は示しているが、因果関係は示していない。また、ほとんどの研究は、一般的なmtDNA4977欠失またはそれに関連するブレークポイントのみを増幅する方法に頼っている。mtDNA4977は、mtDNA分子間で最も多く存在する欠失であるにもかかわらず、共通欠失の負荷が高い組織であっても、全欠失の10%程度にすぎないことが多い(Kraytsberg et al.) さらに、使用される方法論は、細胞や組織間で異なるmtDNA欠失がどの程度の頻度で起こるかではなく、数個のmtDNAサンプルの間でどの程度mtDNAが失われるかを調査することが多い。このため、これらの研究では総欠失量の影響は考慮されないことが多い。

これらの研究に含まれる参加者もまた研究を制限している。内在性死亡率は25歳から増加し始めるにもかかわらず、50歳以上の年齢層に特に焦点が当てられている。高齢の被験者を調査することは、加齢による未診断の病態が対照群の結果を不明瞭にする可能性も高くなる。また、ヒト被験者の食生活や生活習慣が大きく異なることが多く、年齢を一致させた個体同士を比較する場合でも、試験間で大きなばらつきが生じる。mtDNA欠失を調べるために動物モデルを用いれば、欠失を誘発することができ、生活様式をコントロールすることができ、すべての組織を異なる時点で集団内で評価することができ、寿命はその寿命を通じてフィットネス・パラメーターとともに観察することができるため、これらの問題のいくつかを解決することができる。

欠点はあるが、ヒトを対象とした研究で、加齢に伴い特定の組織でmtDNA欠失の蓄積が起こること、そしてヒトの老化過程との間に相関関係があることが証明されていることを認めることは重要であり、たとえ因果関係が立証できないとしても、これらの研究はヒトの老化を理解する上で非常に重要である。

3.2 ミューテーターマウスとミトコンドリアDNA欠失仮説の起源
老化の潜在的原因としてのミトコンドリア欠失は、2000年代初頭にポリメラーゼγ(POLG)ミューテーターマウスを用いたいくつかの重要な研究が行われた後、関心を集めるようになった。POLGは核にコードされたmtDNAポリメラーゼである。ヒトにおいてPOLGが欠損していると、mtDNA欠失が増加し、パーキンソニズムや早期閉経などの早期老化の特徴を示すことが観察されている(Luomaら、2004年)。マウスの研究では、ノックイン法を用いて1塩基置換を行い、プルーフリーディング欠損POLGを持つホモ接合体マウスとヘテロ接合体マウスを作製した。クローニングと塩基配列決定PCR法を用いて、老化したマウスの心臓と脳に12kbの短いmtDNA断片を発見した。POLGmut/mutマウスは寿命が縮まったが、さらに注目すべきは、脱毛や白髪、体重減少、脊椎の湾曲など、ヒト特有の早期老化の表現型を示したことである。野生型マウスとPOLGmut/+マウスは異常な表現型を示さず、その組織サンプルには欠失断片が少なかった(Trifunovic et al.)

その後、別の研究グループが、若い変異マウスと老齢の変異マウスの心臓と脳におけるmtDNA点突然変異と欠失の頻度を評価するために、ランダム突然変異捕捉PCR法を用いてPOLG変異マウスを再評価した。POLGmut/mutマウスとPOLGmut/+マウスは、野生型マウスの約100倍のレベルの点突然変異を示したが、老化したPOLGmut/mutマウスにおける大きなmtDNA欠失の数は、若い野生型マウスの約150倍であったのに対し、POLGmut/+マウスでは25倍しか増加しなかった(Vermulst et al.) POLGmut/mutマウスだけが早老の表現型を示し、寿命が短縮したことから、これらの結果は、mtDNA点突然変異ではなく、mtDNA欠失が老化の加速に関与していることを示唆した。

ミューテーターマウスの研究によって、mtDNA欠失と老化との間に初めて因果関係が示され、老化のmtDNA欠失仮説に対する関心が一気に高まった。この環状損傷説は、外因性および内因性のDNA損傷試薬への暴露とミトコンドリアDNA修復能の低下とが組み合わさってmtDNA欠失を引き起こし、それがミトコンドリアの機能障害と活性酸素産生の増加を引き起こし、それがさらなるmtDNA損傷を引き起こすというものである。今日、活性酸素による老化説はほとんど否定されているが、mtDNA欠失が老化の主要な原因であるかどうかについては、まだ議論が続いている。

3.3 ミトコンドリアDNA欠失仮説に対するプロテオミクスの反論
ミトコンドリアDNA欠失仮説に異議を唱える知見がいくつかある。イントロンがないことから、大きな欠失は理論的にはtRNAの喪失と、ETC成分を含むmRNA転写物の減少につながると予想される。しかしながら、組織一括分析では、POLGmut/mutマウスのRNAレベルに有意な減少は認められず、ETC成分はタンパク質の回転が速く不安定であることがわかった(Edgar et al.) タンパク質の迅速な分解は、欠失ではなく、mtDNAの劇症型点突然変異が影響していることを示唆している。バルク組織分析を用いることで、この研究ではトレンドが見えなくなり、特定の組織だけに負担をかけているde novo突然変異を監督している可能性がある。

Twinkleは核にコードされたmtDNAヘリカーゼで、POLGとレプリソームを形成し、ヒトのmtDNAの維持とコピー数に必須である(Tyynismaa et al.) ある研究では、変異型トゥインクル遺伝子をモデルマウスにノックした。Twinkle変異マウスのサンプルからの長距離PCRでは、脳や筋肉を含む様々な組織で、最大約13kBのmtDNA欠失とETC欠損の症状が見られたが、マウスは寿命の短縮や早期老化の表現型を示さなかった(Tyynismaaら、2005年)。TwinkleマウスはPOLG変異マウスと同様に大きなmtDNA欠失を示したが、早期老化表現型は示さなかったことから、POLGmut/mutマウスで観察された老化表現型は、単にmtDNA欠失の蓄積ではなく、POLG機能不全のオフターゲット効果である可能性が示唆された。あるいは、早期老化の表現型はPOLG過剰発現の副作用である可能性もあり、POLGはTwinkleとの相互作用を通してmtDNAコピー数の減少を引き起こすのかもしれない。

3.4 mtDNAコピー数減少の議論
加齢におけるmtDNA欠失の変異マウスモデルを使用する際に考慮すべきことの一つは、POLGmut/mutマウスがmtDNAコピー数の減少を示すことである。ミューテーターマウスの生殖機能表現型を観察したところ、mtDNAコピー数を減少させるとミトコンドリア機能障害が悪化し、変異負荷が一定であってもコピー数を増加させると表現型が救済されることがわかった(Jiang et al.) このことは、mtDNAコピー数の減少が、mtDNA欠失頻度よりも老化表現型により大きく寄与する可能性を示唆している。しかし、トゥインクル変異マウスの実験では、そうではないことが示された。トゥインクル変異マウスはmtDNAコピー数の減少を示すが、早期老化の表現型は見られない(Tynismaa et al.) トゥインクルとPOLGがレプリソームを形成していることを考えると、変異マウスのコピー数減少は、操作された変異POLGの過剰発現によって意図せずトゥインクルが破壊されたことによる副産物である可能性がある。このことは、コピー数の減少が早期老化の表現型の生成に関与していないことを示唆している。

mtDNAコピー数減少の発生を抑えるために、メラノガスターショウジョウバエは、内因性POLGプロモーターとプルーフリーディング欠損POLGコピーを制御するシス制御エレメントを持つように操作され、mtDNAコピー数が一定に保たれるようにその過剰発現を防いだ(Samstag et al.) これらのPOLGmut/mut D. melanogaster個体は、進行性の運動障害、ドーパミン作動性ニューロンの喪失、野生型の75日から64日への寿命短縮という形で、早老の表現型を示した。この研究により、mtDNAコピー数の減少やPOLGの過剰発現が、POLGmut/mutモデルにおける特徴的な早老表現型の主な原因ではないことが示唆されたが、この研究では欠失を定量化していないため、変異POLGがmtDNA欠失の発生率を増加させ、これが観察された早老表現型を引き起こしていると推測するしかない。

これらの研究を総合すると、細胞調節に意図しない結果をもたらすため、多面的効果を持つ遺伝子の編集から生じる複雑さが浮き彫りになる。興味のある遺伝子のプロモーターから異なるモデルの使用まで、方法論のバリエーションがいかに研究間の結果の違いをさらに悪化させるか、あるいは意図しない結果を緩和するために使用されるかを示している。また、疾患表現型の発現における異形成の複雑さも明らかにしている。健康な細胞機能のためには、mtDNAから翻訳される一定量の機能的産物が必要である。従って、mtDNAのコピー数が失われると、mtDNAのヘテロプラスミーの程度は一定であるにもかかわらず、疾患表現型が出現する可能性がある。このことは、欠失したmtDNA分子と完全なmtDNA分子の相対量ではなく、正確なmtDNA欠失量を決定することの重要性を強調している。

3.5 自然の老化過程におけるミトコンドリアDNA欠失の関連性
ヘテロ接合体の交配によるPOLGmut/mut生物の育種から生じる欠点のひとつは、自身の遺伝子型にかかわらず、雌のPOLGmut/mutマウスの子孫は、野生型雌の子孫に比べて一貫して体力と寿命が低下することである(図4)(Ross et al.) これは、母親から受け継いだ子孫の中でmtDNA変異がクローン的に拡大するためと考えられる。ホモ接合体はヘテロ接合体の両親から繁殖されるので、すべてのPOLGmut/mutマウスは、発育や加齢によって獲得する可能性のあるde novo欠失に加えて、体力が低下し、母親からのmtDNA変異負荷が存在する状態でスタートすると推測できる。このことは、WTマウスは生殖細胞系列に子孫に影響を与えるほどの変異を持たないため、mtDNA変異は自然老化の要因ではないことを示している。

図4
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図4. POLGmut/+の雌の子孫は、すべての子孫が同じ染色体対立遺伝子を持つ場合でも、WTの雌の子孫に比べて体力が低下している。図はBioRenderを用いて作成した。

マウスの脳と心臓のランダム突然変異捕捉PCRによると、mtDNA欠失はWTマウスとPOLG+/mutマウスでは寿命を通じてわずかに増加し、早期老化の表現型は見られなかったが、POLGmut/mutマウスでは老化したWTマウスとPOLG+/mutマウスのレベルより7倍から11倍加速的に蓄積し、体の多くの組織で早期老化の表現型を示した(Vermulst et al.) このことから、早期老化を引き起こすmtDNA欠失の閾値は、WTレベルの7倍から10倍の間であることが示唆される。これは、特定の疾患以外で自然に起こるには高すぎる可能性が高く、mtDNA欠失が自然老化の原因とは考えにくいことを示唆している。WTマウスの肝臓の超深度シークエンシング解析では、WTマウスの寿命を通じてmtDNA欠失頻度にほとんど変化がないことが示されている(Ameur et al.) Ameurら(2011)はPOLGmut/mutマウスを調査していないが、POLGmut/mutマウスのすべての組織が心臓や脳のようにmtDNA欠失を蓄積するわけではなく、その結果生じるmtDNA欠失の代わりにPOLGの欠損が老化表現型を引き起こしている可能性を示唆している。

WTマウスの心臓と脳は加齢とともにmtDNA変異を蓄積するようだが、肝臓は蓄積しない(Vermulst et al.) WTラットを用いた研究では、ラット4834bpの共通mtDNA欠失は、加齢とともに肝臓で2倍、脳で8倍に増加することがわかった。興味深いことに、カロリー制限食は老化したラットの肝臓の欠失量を若い成体のレベルに戻すことができたが、脳の欠失量には影響を与えなかった(Cassano et al.) これらのWTマウスモデルが異なる組織でmtDNA欠失を蓄積する能力の間に多様性があること、そしてカロリー制限がこれらの欠失の全てではなく一部を回復させる能力があることは、mtDNA欠失と老化の関連が多因子性であり、組織や種特異的なプロセスが関与していることを示している。これらの研究では、多くの種類の欠失の蓄積、あるいは一般的な欠失に相当するネズミの欠失のような1種類の欠失の蓄積を調べるために、異なるPCRや配列決定の方法論が用いられており、これらの違いが異なる結果の原因となっている可能性があることに注意すべきである。

無脊椎動物では、雌のD. melanogasterはマウスと同様に、既存のmtDNA突然変異負荷を子孫に伝えることができ、雌雄ともに組織間で異なる頻度で欠失を蓄積する。メスのPOLGmut/+マウスの子孫は1世代で体力が低下したが(Rossら、2013;Rossら、2014)、D. melanogasterのPOLGmut/+の子孫は通常、WTのハエと同じ老化表現型を示す。POLG変異をメスのPOLGmut/+ D. melanogasterの選択によって何世代にもわたって伝播させたところ、寿命の短縮は35世代後にしか起こらなかったことから、母親のmtDNA欠失のクローン拡大はハエにおいて最小限の影響しか及ぼさないことが示唆された(Kauppila et al.) しかし、mtDNA欠失負荷を調査しない限り、欠失が遺伝する可能性や、POLGmut/+ハエの十分な世代後に寿命が短縮する原因である可能性を示す証拠は不十分である。D.メラノガスターはまた、変異が多すぎたり欠失が強すぎたりすると幼生後期に発生が停止するため、mtDNA欠失蓄積に対する生得的な抵抗性/選択性を持っている可能性がある(Bratic et al.)

D. melanogasterを頭部、胸部、腹部に分けると、mtDNAの蓄積に組織ごとの違いが見られることがわかった。PCR法を用いてハエのmtDNA欠失の多様性を調べたところ、胸部が最も強いミトコンドリア欠失シグナルを示し、これらのシグナルは老齢のハエで最も強く現れることがわかった。しかし、これらは定量化されていない(Yui and Matsuura, 2006)。胸郭のmtDNA欠失を定量化したアッセイでは、年齢とともにmtDNA欠失の増加が見られたが、この増加は重要ではなかった。このことは、WT D. melanogasterの寿命を通じてmtDNA欠失が増加することはなく、したがって自然老化に影響する可能性は低いことを示唆している。(Kauppilaら、2018)。

Haroonら(2018)は、POLG変異線虫を用いてミトコンドリア病理経路をスクリーニングした。Vermulstら(2007)の研究と同じランダム変異捕捉PCR法を用いることで、彼らはPOLG変異体内で高レベルの欠失、ミトコンドリア機能不全、寿命低下を見つけることができた。これらの表現型は、長寿と関連して様々なモデルで頻繁に操作されているIGF-1シグナル伝達経路要素など、特定の生物学的経路を編集することで緩和される可能性がある(Haroonら、2018)。このことはさらに、POLG変異の潜在的な多面的影響と、mtDNA欠失蓄積を通じてではなく、他のよく知られた経路を通じて間接的に寿命を縮める可能性を示している。

3.6 一貫した定量化の欠如
MT-CO1のような大きな主要アーク遺伝子は、mtDNA欠失によって破壊される可能性が高い。MT-CO1は呼吸複合体IVのサブユニットであるシトクロム酸化酵素(COX)をコードしている。複合体IVの欠損は複数の疾患に関連しており、しばしばmtDNA欠失との相関が見られる(Bender et al.) MT-CO1の変異型がクローン的に十分なレベルまで拡大すると、細胞はCOX欠損となる。組織化学染色を用いてCOX欠損細胞の数を分析することは、mtDNA欠失頻度を予測するための簡便で安価な方法である(Vermulst et al.、2008)が、この方法は不活性なMT-CO1コピー数が病原性の閾値を超えたことを確認するだけであり、先に述べたように、mtDNAコピー数の変化によって歪められる可能性がある(Jiang et al.、2017)。したがって、mtDNA分子内の様々な変異の頻度を正確に定量することはできない。

様々なポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法を用いることで、標的DNAの増幅によるmtDNA欠失の定量化に役立てることができる。2004年の最初のミューテーターマウス実験では、クローニングと塩基配列決定の方法が用いられた。そこでは、塩基配列決定のためにベクターにクローニングする前に、PCRを使ってシトクロムbと非コード制御領域を増幅した(Trifunovic et al.) しかし、これはシトクロムbが大きく欠失した分子の頻度を評価したに過ぎず、mtDNAの大部分に関する情報は得られなかった。

Vermulstら(2008)は、突然変異マウスを解析するためにランダム突然変異捕獲法(RMC)を用いた。定量的リアルタイムPCR(qRT-PCR)増幅の前に制限酵素を使ってWT mtDNAを切断し、特定の変異型mtDNAのみが増幅され、したがって定量されるようにした(図5)。RMCは、WT変異マウスのmtDNA変異が、以前にクローニングと塩基配列決定によって報告されたものより10倍少ないことを発見した。RMCはまた、特定の欠失を持つ変異体しか同定できないが、感度が向上し、PCRによる突然変異誘発のリスクが減少した。記録されたmtDNA変異の量が少なかったのは、この感度のおかげである(図5)。

図5
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図5. ランダム変異捕捉法は、希少で切断されていない変異DNAのみを増幅することにより、RT-PCRアッセイの感度を向上させる。RMCは、特定の制限酵素部位が欠失したmtDNAのみを増幅することにより、稀なde novo突然変異がWTバックグラウンドで失われるのを防ぐ。すべてのmtDNA(WTと変異体)が増幅されたPCRとデータを比較することにより、欠失を持つ分子の頻度が決定される。図はBioRenderを用いて作成した。

long-distance single-molecule PCRでは、mtDNAはPCR反応あたり1鋳型となるように希釈される。これにより欠失を全分子スケールで検出することができる。このようなアッセイの1つでは、Dループとマイナーアークに結合するプライマーを用いて、最大14.5kbのmtDNAを増幅した。欠失変異体は、高分解能ゲル電気泳動で長いWTから分離した短いmtDNA分子として同定することができた。このためには、DNAポリメラーゼの処理能力の影響と、WT mtDNAに比べて短い欠失変異体の増幅が成功する可能性が高くなることを考慮した定量調整が必要であった(Kraytsberg et al., 2009)。この方法はmtDNA分子全体を考慮に入れているが、定量は粗雑であり、特定の欠失の数とサイズに関する情報は限られている。

PCR アッセイを多重化すると、1 回の RT-PCR 反応で異なる鋳型を増幅できるので、時間と試薬を節約できる。Triplex RT-PCRを用いて、メジャーアーク、マイナーアーク、DループにわたるmtDNA欠失を同時に検出した(図6)。これにより、長いテンプレートDNAによる問題が軽減され、より正確な欠失位置が得られた。また、ゲル解析よりもコンピューターソフトウェアを使用することで、定量精度も向上した(Rygiel et al.)

図6
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図6. Triplex RT-PCRは、Dループ、メジャーアーク、マイナーアークからの個々のmtDNAテンプレートと、それらに特異的なプライマーを1つのRT-PCR反応に組み合わせることができる。3つの異なる鋳型とそのプライマーがRT-PCR反応にかけられ、プライマーの異なる蛍光プローブが結合することでユニークなシグナルが得られる。図はBioRenderを使って作成した。

同じ組織の細胞間で変化するヘテロプラスミーのレベルを決定することも定量化の問題である。変異特異的蛍光プローブを用いたDroplet digital PCR(ddPCR)は、個々の細胞のmtDNA heteroplasmyを定量するアッセイに用いられたが、WTおよび変異特異的プローブが用いられたため、異なるタイプの欠失変異体に関する情報は得られなかった(Maeda et al.) DdPCRは、マイクロウェルやマイクロ流体チャンバーを必要とせず、水-油エマルジョンをナノリットルのパーティションに使用することにより、アッセイのスループットと精度を向上させる(Hindson et al.)

PCR法は様々な形でmtDNA欠失の定量が可能であるが、DNAポリメラーゼの処理能力やアッセイのスループットなどの要因によって制限され、また低レベルのヘテロプラスミーを定量する感度もしばしば欠けている。さらに、PCR法を用いて新しい領域を調べるには、塩基配列の決定、ブレイクポイントの解析、プライマーの最適化が必要であるため、ほとんどの研究では一般的な欠失遺伝子やメジャーアーク遺伝子の解析しか行われておらず、その結果、潜在的に強力な結果をもたらす可能性のある、より稀なマイナーアーク欠失が計算されずに残されている。しかしながら、PCRは完全な塩基配列決定よりも迅速で安価であるため、既知の標的の数が少ない場合に有用である(Liu et al.、2021)。

PCR反応はmtDNA欠失がないことを確認できるが、正確な配列変化を確認できるのはシーケンスのみである。次世代シーケンシング(NGS)は、低レベルのヘテロプラスミーを検出するために、多数のmtDNA全断片をルーチンに並行して配列決定することができ、その精度は前身のサンガーシーケンスよりも高い(Gao et al.) また、より多くの標的を評価する場合、PCR法よりもスループットが高い(Cheng et al.) しかし、使用する技術によっては、誤った塩基判定が0.1%~10%の確率で発生することがある(Valentine et al.) コンセンサスに基づくエラー訂正は、誤った塩基判定を修正する方法の1つである。二重シーケンスが最も一般的で、図7に示すように機能する。エラー率を約2×10-8まで下げることができ、体細胞mtDNA欠失の研究に広く用いられている(Arbeithuber et al.)

図7
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図7. 二重塩基配列決定では、増幅された断片の塩基配列決定リードを比較し、PCRによる誤差のない正しいコンセンサス配列を決定できるように、PCRの前にすべてのDNA断片の末端にランダム化タグをライゲーションする。図はBioRenderを用いて作成した。

NGSは通常、一度に数千の細胞から抽出したDNAに対して実行されます。一括解析は感度を低下させ、個々の細胞におけるヘテロプラスミーのレベルの決定を妨げる。このため多くの方法では、高度に変異したミトコンドリアが少数存在する組織と、変異が低レベルでより多くの細胞にわたって存在する組織とを区別することができない。mtDNAの一括解析は、個々の細胞の運命を決定するためにヒトの細胞系統を構築するためにも用いられてきた(Ludwigら、2019;Lareauら、2021)。このような方法を老化の研究に用いれば、mtDNA欠失が細胞や生理に与える影響をよりよく理解するのに役立つと思われる。

個々の細胞のような小さなサンプルのmtDNAの塩基配列を決定するために、NGSを使う前に、mtDNAをあらかじめ何らかのPCRで増幅しておくことが多い。このためNGS法は、突然変異の導入など、PCR増幅によってもたらされるのと同じ制限に遭遇する可能性がある。しかし、その方法は改善されつつある。全mtDNA分子の増幅を伴わない配列濃縮は、mtDNAを標的とするガイドRNAを持つCas9システムを使うことで達成されている。このシステムと全長ナノポアシークエンシングを併用することで、複数の異なるタイプのヒト細胞のヘテロ形質mtDNAにおける欠失を含む、加齢によって誘発されるmtDNA構造変異の局在が明らかになった(Vandiverら、2022年)。

最終的には、短い欠失mtDNA断片を定量するためであれ、正確な欠失配列を同定するためであれ、PCRとシークエンシングのすべての形態は、ある種の調査において有益である。組織間や年齢を経たモデル間でのmtDNA欠失の程度や分布を完全に明らかにするためには、様々な方法を併用する必要がある。しかし、ほとんどの研究ではmtDNA欠失量を定量するために単一の方法を用いている。このことが、研究間の定量的比較や、mtDNA欠失が加齢に及ぼす影響の全体像をさらに複雑にしている。

4 結論
mtDNAの欠失は老化と複雑な関係がある。因果関係については議論の余地がないが、動物モデルやヒトモデルでは、老化や老化関連疾患の発症、病原性、表現型には相関関係があることが示されている。組織特異的な違いや、すべての代謝系とその老化表現型の相互関連性など、欠失が老化に及ぼす影響を調査し理解する能力を複雑にしている要因はさまざまである。老化の促進因子としてのmtDNA欠失を肯定する証拠と否定する証拠は相反するものであるため、老化におけるmtDNA欠失の影響度を立証したり、否定したりするためには、様々なモデル生物や生物学的経路における影響についてさらに調査することが極めて重要である。

現在のところ、複数の細胞のmtDNA分子全体の欠失を互いに独立して評価できる完全で安価な定量法はない。さらに、mtDNA研究の大半は点突然変異の定量と影響に焦点を当てている。したがって、より高いスループット、感度、ミトコンドリアゲノム全体にわたってより多くの標的を評価する能力を備えたPCRアッセイの継続的な開発が必要である。

著者貢献
CS:執筆-初稿、執筆-査読・編集。TT:初稿執筆、査読・編集。DC:執筆-原案、執筆-校閲・編集、構想、監修。

資金提供
著者らは、本論文の研究、執筆、および/または出版に関して、いかなる金銭的支援も受けていないことを宣言する。

利益相反
著者らは、潜在的な利益相反と解釈されるような商業的または金銭的関係がない中で研究が行われたことを宣言する。

著者らは投稿時にFrontiers誌の編集委員であったことを表明した。このことは、査読プロセスおよび最終的な決定には影響しなかった。

発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本論文で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社が保証または承認するものではない。

補足資料
本論文の補足資料は、https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fragi.2024.1359638/full#supplementary-material からオンラインで入手できる。

略語
ETC、電子伝達鎖;mtDNA、ミトコンドリアDNA;mtDNA4977、ミトコンドリアDNA4977共通欠失;OXPHOS、酸化的リン酸化;ROS、活性酸素種。

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キーワード:老化、ミトコンドリア、ミトコンドリアDNA欠失、ミトコンドリアDNA、ミトコンドリア機能不全

引用 Sprason C, Tucker T and Clancy D (2024) MtDNA欠失と老化。Front. Doi: 10.3389/fragi.2024.1359638.

受理された: 2023年12月21日;受理:2024年1月29日;
発行:2024年2月15日

編集者

ジョージ・A・ガリニス、クレタ大学、ギリシャ
査読者

サラ・C・ザピコ, ニュージャージー工科大学, 米国
フロレンシア・カミュ, ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン, イギリス
Copyright © 2024 Sprason, Tucker and Clancy. これはクリエイティブ・コモンズ表示ライセンス(CC BY)の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。

*文責 デイビッド・クランシー、d.clancy@lancaster.ac.uk

免責事項:本論文で表明されたすべての主張は、あくまでも著者個人のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではありません。

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