蠕虫感染症における組織特異的免疫
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公開日：2022年06月09日
蠕虫感染症における組織特異的免疫
フランチェスコ・バッカ＆グラハム・ルグロス
Mucosal Immunology 15巻 1212-1223ページ (2022年)この記事を引用する
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指標詳細
概要
蠕虫の感染に対する宿主の反応の特徴は、全身的かつ組織局在的な2型免疫反応の発現である。この2型免疫反応は、免疫、組織修復、組織部位における寄生虫の耐性において重要な役割を果たす。この2型反応は、喘息、アトピー性皮膚炎、多くのアレルギーに見られる組織関連免疫病態にも見られるものである。最近、免疫細胞と非免疫細胞および組織の両方に影響を及ぼす新しい免疫細胞のサブタイプやサイトカイン経路が明らかになり、組織特異的免疫という観点から蠕虫蠕虫の寄生虫-宿主反応を見直す機会が生じてきている。本総説では、蠕虫に対する組織特異的免疫反応に関与する細胞およびサイトカインに関する新しい発見に焦点を当て、これらが蠕虫感染に対する宿主免疫にどのように寄与し、寄生虫を排除できない場合に宿主がその存在に対応することを可能にしているのかについて考察する。
はじめに
タイプ2免疫応答は、宿主と寄生虫の間の特別な進化的関係の産物である
数百万年にわたり、感染因子、性、寿命、食事などの選択的進化圧力により、多くの哺乳類種の免疫系が形成されてきた1。それぞれの種が直面する課題に対して、免疫炎症反応は有害な病原体を効率的に除去する必要があるが、摂食や生殖に関連する重要な組織の免疫病理を避けるために、厳密に制御される必要がある2,3。本総説では、蠕虫が引き起こす免疫反応に関する新しい知見が、侵入した寄生虫によって誘発され、免疫の獲得や進行中の免疫病理学に関連する組織特異的な宿主免疫反応にどのように応用できるかに焦点を当てることにする4。ヒトに最も多く寄生する蠕虫は、鞭虫、回虫、鉤虫などの土壌伝染性蠕虫（STH）である。主に熱帯・亜熱帯気候の国々で、環境中の感染性幼虫と日常的に接触しているため、世界で10億人が感染していると報告されています5。宿主に定着したSTHsの成虫は、消化管内で腸の粘膜面と密接に接触しながら生息しています。感染は多くの場合、何年も続きますが、成虫の存在は粘膜部位の宿主免疫細胞によって十分に許容され、宿主のマイクロバイオーム、食物摂取、繁殖、侵入病原体に対する反応にはほとんど影響を与えません5,6,7。寄生虫の種類にかかわらず、寄生虫感染症の特徴は、全身および局所の強力なタイプ2免疫反応を優先的に刺激することである。好酸球の寄生虫殺傷能力が初めて明らかにされ、この細胞系が寄生虫に対する免疫をもたらす重要な2型エフェクター細胞であることが、宿主免疫に対するこの2型応答の潜在的有用性から判明した8,9。さらに、蠕虫感染モデルマウスを用いた研究により、IL-5およびIL-13というサイトカインの生得的供給源であり、好酸球の拡大・活性化および粘液分泌性杯細胞の過形成の誘導に関与するタイプ2自然リンパ系細胞（ILC2s）などの他の新規免疫細胞の発見につながっている10、11, 12. さらに、最近の慢性蠕虫感染症の実験的研究により、胃上皮におけるタフト細胞の機能13,14、抗蠕虫免疫におけるT調節細胞（TREG）15,16,17およびIL-10産生B調節細胞（BREG）18の重要性が明らかにされている。
蠕虫の感染によって誘導される宿主免疫応答
蠕虫の侵入によって刺激される宿主のタイプ2免疫反応は、上皮細胞、好酸球、好塩基球、マスト細胞、ILC2、T helper type 2細胞（TH2）とIL-3、IL-4、IL-5、IL-9、IL-13などのエフェクターサイトカイン、IgE抗体などの複雑な相互作用によって制御されていると考えられている19。血中好酸球増多は、寄生虫感染症、特に複数の組織を移動する寄生虫の特徴的な特徴である20。2型免疫応答は、寄生虫の死滅とクリアランス、および宿主への有害なダメージの防止に必要であると考えられており3、2型免疫応答は、ダメージを受けた組織を通常の生理機能に戻すためにも必要であるという証拠が次々と得られている。ILC2の活性化は、抗炎症性のM2マクロファージを生成し、ホメオスタシスに貢献するために、幼少期に必要であると考えられている21。さらに、2型免疫応答は、熱発生に関与することが示されており22、最近では、IL-13が、リンパ節におけるTH2発生誘導に関与する皮膚樹状細胞サブセットの駆動因子であることが確認されている23。また、寄生虫による反応の研究から、IL-25、IL-33、胸腺間質性リンパポエチン（TSLP）などのいわゆるアラーミンサイトカインが損傷組織から放出され、単独または他のサイトカイン（IL-2、IL-9など）、脂質メディエーター、ホルモン、神経伝達物質と一緒に作用して寄生虫を排除し感染による損傷を解決する方法が明らかになっている19,24,25,26,27,28,29,30,31. IL-4、IL-13、IL-3、IL-5、IL-9は蠕虫が引き起こすタイプ2の免疫反応の鍵と考えられており、CD4 T細胞、ILC2、好酸球、好塩基球、マスト細胞とともに、しばしば「泣きながら掃除する」反応と呼ばれる蠕虫種の排出につながる保存的メカニズムを形成している32,33,34。
腸内寄生虫が宿主の生理および行動に影響を与える可能性
腸は、全身の健康を制御する鍵となる免疫器官として、ヒトの生理学上、よく認識されている。この点は、セリアック病、クローン病、潰瘍性大腸炎などの腸の炎症性疾患を患っている患者に現れる皮膚疾患の高い発生率で明確に観察されています35。また、宿主の代謝、神経発達障害、神経炎症、ストレスレベルの調節に関連する腸脳軸の証拠も出てきている36,37,38,39。腸内に生息する成虫の寄生虫が分泌する分子を調査した結果、それらは宿主細胞の受容体に結合し、TREG細胞の誘導、DC活性の変化、2型免疫応答の開始の阻害など、機能的な宿主応答を媒介できることが明らかになっている40,41,42,43,44。
蠕虫に対する組織特異的な2型免疫反応を調べるための実験モデルと自然モデル
蠕虫感染宿主が組織内を移動する蠕虫にどのように免疫学的に反応するか、また慢性感染時に宿主が体内の寄生虫の存在にどのように耐性がつくか、あるいは耐性がつくようになるかを調べるために、いくつかのマウスベースの寄生虫感染モデルが使用されてきた。これまで最もよく利用されてきた寄生虫は、Nippostrongylus brasiliensisとHeligmosomoides polygyrusであった。N. brasiliensisは、皮膚侵入、肺への組織移動、腸内寄生、卵の繁殖というライフサイクルを経て、宿主から排出される45 (Fig. 1)。一方、腸管寄生性のH. polygyrusは、ネズミの小腸に定着し、数ヶ月間持続することで慢性的な蠕虫感染症をモデルとしている45,46。同様に、肺を通過して腸に到達するStrongyloides rattiとStrongyloides venezuelensisは、ヒトの寄生虫Strongyloides stercoralisのモデルとして使用されてきた。これらの寄生虫はマウス実験モデルでは慢性感染を成立させないが、宿主と寄生虫の相互作用について良い知見を与え、寄生虫耐性、免疫、駆除に関わる細胞およびサイトカインエフェクター機構を明らかにした47。また、Trichuris murisのような他の寄生虫は、T細胞の活性化やヒト鞭毛虫感染で見られる大腸境界部の腸上皮の組織変化を理解するために使用されており48,49、Schistosoma感染はTH2免疫誘導における樹状細胞の役割についての情報を提供している50,51。最近では、H. polygyrus慢性感染モデルを用いた研究により、成虫が分泌する生物学的活性分子の分子同定と特性解析が可能となった。これらの分子は高忠実度のサイトカイン受容体に結合し、慢性感染を可能にする宿主免疫系を制御する働きをする52。
図1：鉤虫のライフサイクル
図1
感染性幼虫（iL3）は、温暖湿潤な環境で生存する。ヒトの宿主に接触すると、皮膚を貫通し（1）、循環血管を経て肺に移動し（2）、そこで脱皮し、宿主の粘液繊毛梯によって気管に運ばれ、飲み込まれる。幼虫は小腸にとどまり(3)、成虫に成長し、交尾し、卵を産む。卵は糞便とともに環境中に放出され、孵化し、3つの段階を経て感染力のあるL3へと成長する。本総説では、この寄生虫および関連寄生虫によって皮膚、肺、腸で惹起される免疫反応に焦点をあてて解説する。
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現実の世界では、蠕虫の感染は、しばしばヒトや動物におけるマイコバクテリア53、皮内BCGワクチン54、破傷風ワクチン55に対する免疫応答の低下と関連している。しかし、実験的な共同感染モデルにおいて、蠕虫は、A型インフルエンザやマウス肺炎ウイルス（PVM）の二次感染に対する潜在的な保護作用を持ち、呼吸同期ウイルス（RSV）やムロイドγヘルペスウイルス4（μHV-4）の初感染に対して保護作用を持つことも示されています56,57,58,59。さらに、蠕虫の感染がいまだに流行している国では、寄生虫によってタイプ2連鎖調節機構が誘導される可能性があるため、重症アトピー性疾患の発生率が低いことが観察されている60,61,62,63,64。これらの寄生虫による制御機構は、最近、アフリカの患者コホートにおいてCOVID-19の重症度の低下と関連している65。これらの観察を裏付けるように、H. polygyrusを用いた慢性感染モデルは、喘息66、実験的自己免疫脳脊髄炎（EAE）67および接触過敏症68のモデルにおいて炎症の減少を示しました。これらの知見は、蠕虫の寄生が宿主の炎症反応を調節する有益な効果を持つという提案を支持し、クローン病、多発性硬化症、喘息、セリアック病などの疾患の治療に生きた寄生体を用いた臨床試験につながっています69。ヒトの場合、複数の寄生虫感染と併発する免疫系の複雑さが、喘息と蠕虫感染症の関係を解明することを困難にしています。例えば、肺を移動する回虫であるAscaris lumbricoidesは、喘息やアトピー性疾患の危険因子として同定されているが、同様のライフサイクルを持つN. americanus感染では喘息と負の相関があるのとは逆の状況である70,71,72,73。さらに、蠕虫の蔓延地域は、マラリア、HIV、結核の発生率が最も高く、ウイルス、細菌、その他の寄生虫に対する宿主免疫防御に蠕虫が影響を及ぼす可能性があることを示している74。確かに、共同感染モデルにおいて、ウエストナイルウイルス75やγ-ヘルペスウイルス76のウイルス再活性化により死亡率が上昇することが示されている。要約すると、蠕虫が遠位組織や粘膜部位で免疫応答を調節するメカニズムはまだほとんど解明されておらず、寄生虫による免疫調節の分野は今後の研究努力にとって生産的な分野であると言える。
皮膚における蠕虫の感染による免疫反応
多くの蠕虫にとって、皮膚は宿主に侵入するために突破しなければならない最初の障壁であり、いくつかのタイプの皮膚免疫細胞が侵入に対する防御と皮膚表面における障壁の完全性の維持に寄与していると報告されている77。しかし、これまでのところ、自然皮膚感染の研究は、蠕虫感染の最も一般的なモデルの1つであるN. brasiliensis寄生虫が皮下注射によって寄生虫の皮膚侵入段階を迂回するため、モデル化が困難であることが判明している。N. brasiliensis幼虫の経皮投与を用いた実験では、好中球や好酸球が寄生虫侵入部位に集まることが示されており、最近の研究では、幼虫は皮膚の炎症細胞の存在を感知し、保護鞘に長くとどまり、鞘から出ると肺へより迅速に移動することが示されている78。また、好中球や好酸球などの自然免疫細胞が皮膚や感染組織におけるS. ratti幼虫の固定化および殺傷に必要であることが示されている79。一方、S. stercoralisは生体内で好中球細胞外トラップ（NET）を誘導し、寄生体を捕殺できる80。
皮膚における蠕虫の好酸球反応
血液や組織中に好酸球が多く存在することは、寄生虫感染の特徴であると考えられており、血液中の好酸球は、ヒトにおける寄生虫感染の診断マーカーとして臨床的に利用されている20。好酸球は骨髄由来の細胞で、IL-5やエオタキシンによって感染部位に動員され、その細胞質顆粒の化学染色によって特異的に同定することができる。顆粒はカチオン性タンパク質、RNA、抗菌剤に富んでおり、このため好酸球はヒトの疾患や寄生虫感染におけるエフェクター細胞として研究されてきた81。興味深いことに、N. brasiliensis注射後に皮膚に浸潤した好酸球は、脱顆粒が増加した証拠を示し、皮膚に捕捉されたまま幼虫と関連し、肺に達する幼虫の数を減少させる明確な役割を持つことが分かった82。このIL-5/好酸球トランスジェニックモデルでは、腸内の寄生虫数が少なく、寄生虫の繁殖力も弱かったが、野生型マウスと同じ時期に腸内感染が解消された83。別の研究では、好酸球を欠くか動員できないIL-5欠損マウスを用いると、N. brasiliensisに対する抵抗性は一次感染、二次感染初期ともに損なわれている84。このことは、好酸球の動員におけるIL-5の重要性、および皮膚における抗蠕虫免疫におけるIL-5/好酸球の役割を示している。宿主の筋肉組織に寄生して長期生存するT. spiralis感染モデルでは、好酸球の枯渇は腸の寄生負荷には影響しなかったが、筋肉組織で検出される生存幼虫の数が多くなった85。興味深いことに、寄生虫を取り囲む筋肉組織の好酸球は、感染初期にIL-10を産生し、これがカプセル化された細胞内幼虫を保護し、慢性感染をサポートする効果があった86。これらの研究を総合すると、寄生虫と感染組織のステージに応じて、抗蠕虫免疫に好酸球が重要な役割を果たすことが明らかになった。しかし、好酸球を枯渇させたり増強させたりするための戦略が不十分であるため、実験モデルの使用には注意が必要である。特に、枯渇戦略は、寄生幼虫のin vitroでの殺傷を超えた機能を持つ好酸球サブタイプの識別が不可能であることに関して8,87。好酸球のサブセットは、さまざまなサイトカイン（IL-4、IL-6、IL-10、IL-13など）を分泌し、肝臓の再生に関与し、喘息などの疾患における気道のリモデリングに関与することが示されている88,89。
蠕虫が誘発する皮膚における好塩基球反応
寄生虫感染は、2型免疫反応における好塩基球の役割を理解する上で重要な鍵を握っている（Fig.2）。好塩基球は、いくつかのげっ歯類の寄生虫モデルで特徴として報告されており、ヒトにおいては、その多さが蠕虫感染の特徴として用いられている91。アスカリス、ストロンギロイデス、スキストソーマに感染した患者の好塩基球は、寄生虫抗原に反応してヒスタミンを分泌することがある92。好塩基球の前駆体は骨髄に存在し、蠕虫の感染に際してIL-3やTSLPに反応する91。さらに、N. brasiliensisモデルでは、二次感染時に幼虫を皮膚に捕捉して防御を誘導するために好塩基球が必要であり、これはIgE活性化好塩基球とM2極性マクロファージによって組織化されることが示された93。この研究は、一次感染時のIL-4の供給源として好塩基球を同定し、再感染時の主要なIL-4生産者であるCD4+ T細胞とは対照的に、タイプ2の免疫反応を開始する上で好塩基球が重要な役割を果たす可能性を位置づけることに貢献した34,93,94。好塩基球が存在しない場合、N. brasiliensis と H. polygyrus 感染症では、好塩基球由来の IL-4 と IL-13 の不足と Th2 細胞の拡大抑制により、寄生虫のクリアランスが損なわれる95。N. brasiliensisと同様に皮膚内を移動するS. venezuelensisモデルでは、好塩基球は一次感染時には幼虫を皮膚内に捕捉する主要な役割を果たしたが、二次感染時には影響を与えなかった96。しかし、S. rattiを用いた研究では、好塩基球の不在は、マスト細胞など他の免疫細胞で補うことができることが示された。著者らは、好塩基球を欠いたマウスではTH2反応に差がないことを観察している97。異なる寄生虫種を用いた実験から、好塩基球の役割はモデル依存的であり、個別に評価する必要があることが示されている。病態面では、アトピー性皮膚炎の際に炎症を起こしたヒトやマウスの皮膚に好塩基球が観察され、ILC2の動員や活性化には、初期のIL-4産生が必要である98。しかし、好塩基球由来のIL-4とM-CSFは、M2マクロファージを活性化し、皮膚の修復を誘導することができる99。したがって、好塩基球は、皮膚の損傷を促進するだけでなく、皮膚の修復も行うことが明らかにされている。
図2：皮膚における好塩基球の反応
図2
感染性L3は皮膚に侵入し、上皮細胞に損傷を与える。損傷した上皮細胞からIL-33やTSLPなどのアラミンが放出される。IL-33とTSLPは共に好塩基球を活性化し、IL-4を放出することができる。IL-4は、1）TH2細胞の発達と好酸球のリクルートに関与するIL-5の放出、2）B細胞のIgEクラススイッチング、に必要である。好塩基球の活性は、高親和性受容体を介してIgEと結合し、感染幼虫を捕捉することにより、寄生虫に対して向けられる。TSLPとIL-3は、皮膚炎症部位に好塩基球の動員を誘導する。
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スキストゾーマ感染による皮膚免疫反応
ヒトに感染する3つの主要なスキストソーマ種を比較すると、皮膚反応に興味深い違いが見られ、寄生虫の宿主皮膚浸透時間が全く異なることがわかる。この違いは、移動速度の遅いS. japonicumと比較して、S. mansoniとS. haematobiumが放出する炎症性メディエーターの違いに関連しているようである100。サーカリアと呼ばれるスキストゾームの幼虫の研究も、感染を制御する最適な免疫反応と、組織損傷を防ぎ宿主の生存を脅かす免疫反応との相互作用の理解に役立っている。幼虫は皮膚に侵入して排泄・分泌物（E/S）を分泌し、感染の維持と免疫反応の調節を助けます。例えば、E/S産物はプロスタグランジン、IL-4、IL-13101,102を介してランゲルハンス細胞や樹状細胞の機能に影響を与える。S. mansoniに経皮的に感染すると、TSLPやIL-33などの炎症性サイトカインの発現が一過性に増加し、in vivoでの炎症性細胞浸潤の増加と関連した103。IL-33は肺や腸での免疫反応の制御に重要な役割を果たすが、TSLPは皮膚でのILC2の活性化により重要であるように思われる104。
腸管における慢性的な蠕虫感染は、皮膚の免疫反応に影響を与える可能性がある
厳密には腸管寄生虫であるH. polygyrusへの感染は、多くのマウスモデルで皮膚環境を調節することが示されている。H. polygyrusの慢性感染は、強い全身性TH2免疫を誘導し、宿主腸管における寄生虫の生存は、TREGとBREG細胞の拡大、およびTHよりもTREGを拡大するDCサブセットの誘導によって決定されている215,105。興味深いことに、H. polygyrusは小腸の固有層と小腸の内腔に限定されているにもかかわらず、アトピー性皮膚炎モデルマウスにおいて、H. polygyrusまたはその分泌物が皮膚の炎症を調節し、炎症性ケモカイン/サイトカインの減少を通じて好中球の動員を抑えることができるようである68。さらに、H. polygyrusの慢性感染は、アレルゲンによって誘発される皮膚排出リンパ節の過形成を阻害した。同様に、H. polygyrus 感染マウスの皮内 BCG ワクチン接種では、排出リンパ節のリンパ球数が減少する106。興味深いことに、H. polygyrus単独感染マウスでは、これらの抗原誘発免疫応答が抑制されるものの、皮膚ではCD4+ T細胞の膨張と好酸球のリクルートが低レベルで検出された。また、H. polygyrusの慢性感染により、腸間膜LN（mLN）のCD4+ T細胞に皮膚ホーミング受容体（CCR9、CCR4、CCR10など）の発現が増加し、その後感染マウスの皮膚に移動して、駆虫後も持続した107。このような腸管寄生虫による皮膚への免疫細胞浸潤の変化は、ワクチン接種や他の病原体に対する反応に影響を与える可能性があり、宿主を他の侵入寄生虫から保護したり、宿主が受け入れる寄生虫の数を制限したりして、宿主と寄生虫の生存を有利にするために寄生虫が用いるさらなるメカニズムである可能性もある。
蠕虫の自然感染と蠕虫の実験的感染モデルとの比較
実験的な寄生虫感染を使って現実世界のヒトの蠕虫感染をモデル化する際に考慮すべき注意点の1つは、宿主の自然な侵入経路と発生する感染レベルを考慮することである。流行地や野生では、ヒトや動物は常に寄生虫と接触しており、少ない数の寄生虫による再感染はよくあることである。実験モデルでは、ボーラス感染と呼ばれる多量の寄生虫が投与されることが多く、免疫反応に関与する免疫細胞の種類を理解する上で有益であるが、免疫や耐性に果たす役割については必ずしも明らかではない。現実の状況を模倣するために、「トリクル感染」と呼ばれる、低量の寄生虫を定期的に投与する実験が行われてきた。Schistosomaの場合、皮膚にセルカリアをトリクル感染させると、ボーラス感染と比較して異なる免疫反応が誘導される102,108,109。マウスの耳介に毎週 S. mansoni を注射すると、皮膚に非調節性 FoxP3- CD4 T 細胞のリクルートが誘導され、他の侵入寄生虫やおそらく他の病原体に対する皮膚免疫反応を制限するために、IL-10の生産が必要である109。IL-10の産生は、ホメオスタシスの維持に不可欠である。炎症が治まる過程で、IL-10 はいくつかの T 細胞サブセットと B 細胞によって産生され、蠕虫の寄生による免疫調節と強く関連している64,110。マウスでIL-10を欠損させると、イエカリア移動中の皮膚に炎症性浸潤が増加し、炎症反応の抑制にIL-10が重要であることが示された111。また、S. mansoni はケラチノサイトからと思われるプロスタグランジン E2 (PGE2) の産生を刺激し、その結果、皮膚に IL-10 が誘導されることがわかった111。N. brasiliensisとA. ceylaniucumを用いたモデルでトリクル感染を行うと、寄生負荷が増加した後、着実に減少し、部分的な防御免疫反応の発生が確認された。しかし，N. brasiliensisのトリクル感染における免疫学的検討は，これまで行われていない．T. murisのマウスへのトリクル感染では、免疫誘導が遅く、部分的な排出とTH1反応からTH2反応への移行を伴うが113、S. rattiのトリクル感染では、タイプ2免疫反応の生成にほとんど差がなく、IL-4, IL-13, IgG114の生成に影響を与えた。
蠕虫の感染による肺での免疫反応の誘導
皮膚から侵入したAncylostoma spp, Strongyloides spp, Ascaris spp, N. americanus, N. brasiliensisの寄生虫は、腸に到達する前に肺を移動している。A. lumbricoidesは移動期にマウスで持続的な気道過敏性（AHR）と気道リモデリングを誘発し、それはヒト喘息で観察されるアレルギー性気道疾患と類似している115。ヒトの場合、アスカリスの感染は、肺機能の低下や喘息のリスク上昇と関連している72,73。ヒトにおけるS. stercoralisの重症感染症は、急性呼吸窮迫症候群（ARSD）、急性呼吸不全、肺出血を伴うが、患者の大半は無症状か軽度の消化器症状を呈する116。N. brasiliensis感染の遊走期には、好中球の大量浸潤を伴う肺実質の広範な損傷と出血を引き起こすが、寄生虫が肺から出ると、おそらくTGF-b応答性の骨髄系細胞とtrefoil factor 2（TFF2）の生産によって、組織の修復が促進される117, 119. N. brasiliensisに感染したマウスでは、肺気腫様病変と活性化マクロファージが長期間観察され120、鉤虫感染の肺環境における長期的影響が示唆された。しかし、肺気腫、出血、肺病理は、肺を通過する感染幼虫の量が多い場合に認められ、少ない量の寄生では認められない121ことから、一部の感染ヒトで認められる肺病理は、肺を通過する幼虫の量が多いことを反映している可能性がある。
蠕虫感染時の肺好中球の役割
好中球は主に抗菌・抗真菌反応に関与しており、寄生虫感染時の挙動はあまり詳しくわかっていない。しかし、Nb感染マウスの感染2日後（dpi）には、IL-17依存的に有意な数の好中球が肺に浸潤している122,123。さらに、Ancylostoma caninumは好中球抑制因子（NIF）タンパク質を分泌し、好中球の炎症を抑制することができる124。さらに、好中球を枯渇させると、腸内のN. brasiliensis成虫の負担が増加することから、N. brasiliensisに対する防御に好中球が関与している可能性が示唆された78,122. 同様に、Chenらは、好中球がない場合、虫の排出に障害があることを示した。彼らは、好中球がマクロファージの極性を指示することができ、これらの好中球は、例えばIL13やIL33125といったタイプ2免疫に関連するマーカーによって特徴づけられる特異的な遺伝子発現プロファイルを示すことを明らかにした。IL-17Aは好中球の動員にとって重要なサイトカインであり、IL-17応答はヒト住血吸虫症の病理と関連しており126、喘息のいくつかの症例におけるタイプ2免疫応答の重要な構成要素である127。最近、Ajendraらは、IL-17Aの早期産生がIFNγのダウンレギュレーションを誘導し、これがN. brasiliensis感染時の最適なタイプ2免疫応答の生成に必要であることを示している。しかし、感染後期に産生されたIL-17Aは、2型免疫応答を負に制御した128。このことは、2型免疫の制御におけるIL-17Aの新しい役割を示している。逆に、2型免疫応答は、機能的なIL-13Rを発現するTH17細胞を制御し、RORγtの発現、IL-17およびIL-21129の産生を低下させることが可能である。
蠕虫感染時の肺における2型免疫応答の開始
マウス蠕虫感染モデルにより、2型免疫の開始に関与する病原体および因子に関する理解が大幅に深まった。N. brasiliensisとS. venezuelensisが肺を通過するとき、アラミンIL-33が大量に放出され、肺での2型免疫反応の開始に重要であると思われることが明らかにされた。IL-33は通常、損傷した上皮細胞から放出され、IL-33の受容体（ST2）を発現しているいくつかの免疫細胞に作用する。IL-33サイトカインは、アラミンとして働き、TREG、CD8 + T細胞、NK細胞だけでなく、ILC2やTH2130,131に広く作用する。また、IL-33は、幼少期の喘息発症132、アレルゲン誘発喘息42,133に関与し、喘息患者の2型サイトカインと関連することが示されている134。さらに、治療用抗IL-33モノクローナル抗体の臨床試験では、アトピー性皮膚炎患者において好酸球の減少や皮膚好中球の動員を抑制し、有益な結果を得ることができました135。また、IL-33はILC2を速やかに活性化し、好酸球の集散に重要なIL-5や粘液産生や気道過敏性に関与するIL-13を分泌することが知られている133 (Fig. 3). 最近、神経伝達物質がタイプ 2 の免疫反応に関与することが明らかにされた。肺や腸などの粘膜部位は高度に神経化されており、ILC2 はコリン作動性ニューロンによって産生される神経ペプチド、ニューロメジンU (NMU) に反応することができる。N. brasiliensis感染時の寄生虫負荷はNmur1-/-マウスで増加することから、NMUが防御的な2型免疫応答の生成に重要な役割を担っていることが示唆された26,31。また、ILC2 は、免疫系に影響を与える神経伝達物質であるアセチルコリン（ACh）を合成することができる（図3）。N. brasiliensisの肺移行は、AChの産生に関与する酵素であるコリンアセチルトランスフェラーゼ（ChAT）の肺ILC2上での発現を増加させた。肺の ChAT+ ILC2s は IL-25 や IL-33 によって誘導され、ACh 産生は最適な抗蠕虫タイプ 2 免疫応答に必要である30,136。寄生性線虫はアセチルコリンエステラーゼ44を産生し、寄生虫が宿主に感染を成立させるためのAChの作用抑制に関与している可能性があり、この新規経路が最適な2型免疫応答の誘導に重要であることが支持される。AChは好酸球、肺マクロファージ、DCなど、いくつかの免疫細胞に幅広く作用する137。AChで処理したDCは、TH2応答の促進に関与するOX40Lの発現を誘導し、T細胞によるIL-4、IL-5、IL-13の産生を誘導する138。
図3：肺に侵入した寄生虫に対する免疫応答
図3
鉤虫の幼虫は、肺の遊走期に甚大な被害をもたらす。損傷を受けた上皮細胞からIL-33とIL-25、神経細胞からNMUが放出されると、ILC2が活性化される。活性化されたILC2は、好酸球のリクルートに関与するIL-5とACh、そして杯細胞に作用して粘液産生を増加させるIL-13を放出する。活性化した好酸球の存在と粘液産生の増加は、ともに寄生虫の死滅と除去に役立つ。
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さらに、ACh拮抗薬は喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治療に用いられ、粘液産生や気道の炎症を改善する30。神経免疫の相互作用は、蠕虫の感染という文脈で探求され始めている。神経内分泌細胞は、肺や腸に局在しています。したがって、肺や腸に生息する寄生虫をモデルとして用いることで、タイプ2免疫反応における神経伝達物質や神経ペプチドの役割について洞察を得ることができます。
抗蠕虫免疫に関与するタイプ2応答
IL-13 は、寄生虫に対するタイプ 2 免疫応答で産生される重要なサイトカインであり、腸からの寄生虫の排出33,139,140 や、組織の修復や線維化123 に重要であることが明らかにされている。寄生虫によって誘導されるTH2細胞は、IL-13の産生と関連しており、ILC2がIL-13の生得的な供給源である11,12,141. IL-13は、S. mansoni感染または卵チャレンジの際に、杯細胞の過形成と粘液産生を誘導し、コラーゲン合成と線維性沈着に関連しており142,143、タイプ2免疫においてIL-13が果たす役割は大きいことが示されている。IL-13がない場合、N. brasiliensisの初期感染時に血管損傷と肺損傷が悪化することから、IL-13の保護的役割が示唆される一方、肺への好酸球の完全な動員にも必要であることがわかった144。IL-13は、IL-4受容体α（IL-4Rα）を介してシグナルを発するが、この受容体はIL-4と共通である。IL-13とIL-4は共にSTAT6を介してシグナルを発することから、このサイトカインは冗長な機能を持っている可能性が指摘されている145。両サイトカインは感染後急速に誘導され、マクロファージの活性化を通じて組織修復を誘導するのに必要である146。IL-4/IL-13欠損マウスでは、蠕虫の排出に障害が見られたが147、IL-4がH. polygyrusの排出に重要な役割を果たすと思われる一方46、IL-13はN. brasiliensisの排出に大きな役割を果たすと思われる33。さらに、実験的な喘息モデルでは、IL-13とIL-4の役割は重複しておらず、IL-4に依存しない2型免疫応答が報告されている148,149。その他にも、IL-4Rαに依存したメカニズムで、サーファクタントタンパク質A（SP-A）のようないくつかの因子が抗蠕虫免疫に影響を与えることがある。SP-Aの欠乏は、虫体量の増加、卵の産生、修復過程の障害と関連していた。SP-A欠損マウスでは、感染マウスの気管支肺胞洗浄液（BAL）中の赤血球や好中球の数が増加し、マクロファージによるレジスチン様分子α（RELMα）、YM1、アルギナーゼの発現が低下し、肺障害が増加していた150。最近、N. brasiliensis感染後の肺胞マクロファージでアルギナーゼ1（Arg1）が高発現することが示された。興味深いことに、感染時に単球は炎症を起こした肺環境に急速に動員され、肺胞マクロファージ様の表現型を獲得する。これらのマクロファージはSiglecF, CD11c, Arg1を発現し、in vitroでN. brasiliensis幼虫を殺すことができ、寄生虫の代謝に必須なアミノ酸であるアルギニンを枯渇させる可能性がある151。
蠕虫が誘導する免疫応答が二次感染に及ぼす影響
本総説の前段で、蠕虫の感染によって刺激される免疫応答の問題は、定着した虫が他の競合寄生虫のさらなる感染から宿主を守るための戦略である可能性があることを述べた。Trichinella spiralisを用いたマウスモデルでは、T. spiralisに感染したマウスの肺で粘液産生が増加し、ILC2由来のIL-13に依存して遠位組織で全身性反応が誘導されることが示されている。同様に腸管寄生蠕虫H. polygyrusやHymenolepis microstomaも肺でのムチン産生の増加を示し152、このムチン産生がその後のN. brasiliensisによる感染を抑制すると考えられている152。共感染モデルは、腸管蠕虫が他の種類の微生物感染から宿主を保護することができることを示している。Filbeyらは、H. polygyrusを用い、H. polygyrus感染マウスにおいて、感染性肺移動性N. brasiliensisおよびT. muris幼虫が、IL-33活性化CD4+T細胞およびIL-5生産を含む機構により死滅することを示した153。呼吸器合胞体ウイルス（RSV）を用いた別のモデルでは、H. polygyrusは、微生物叢が関与するが適応免疫やTH2免疫とは独立したプロセスによって、肺のI型インターフェロン遺伝子やインターフェロン刺激遺伝子の発現を通じて保護を誘導することが可能であった58。
腸管における蠕虫の免疫反応 - 粘液に着目して
腸管蠕虫に対する局所的な腸管免疫に関連するエフェクター機構を説明するために、「weep-and-sweep」という比喩的で上品な言葉がよく使われる。N. brasiliensis、H. polygyrus、T. murisは、腸管における免疫反応の研究に広く用いられている。IL-4とIL-13は、腸管神経とalternative activated macrophage32,154,155などの免疫細胞の関与により平滑筋の過収縮を誘導し、この反応のキープレイヤーである。その他にもいくつかの免疫細胞やサイトカインが、腸管における抗蠕虫性2型免疫反応に関与している。腸内環境は、寄生虫感染時に著しい組織リモデリングを起こし、複数の線虫感染で観察される杯細胞の拡大・過形成が見られる156,157,158,159。ゴブレット細胞は、粘液バリアを構成し、その粘弾性特性をもたらす糖タンパク質の主要なファミリーであるムチンの主な供給源である160。MUC2は腸管粘液ゲルの主要なムチンであり、異なるムチンモノマー間の共有結合を介した不溶性のネット状構造を形成する160。粘液バリアは、恒常性維持や防御機構に重要な役割を果たし、病原体から上皮細胞を保護し、その変化は、がんや潰瘍性大腸炎などの病態と関連している161。マウスでは、ムチンやその構成成分の欠損により、自然発症の大腸炎や大腸炎に類似した炎症が誘発される162,163。このことは、ある種の疾患の病態生理において、ムチンが重要な役割を担っていることを示唆している。寄生虫に対する反応では、粘液層は寄生虫を捕捉し、運動性や栄養摂取を低下させ、寄生虫が消化管に感染を確立するのを阻止することに関与していると考えられている160。T. murisの排出はMuc2の発現に依存しており164、HasnainらはMuc2がない場合、虫の排出が遅れ、粘液バリアの免疫特性が上昇することを示している164。同様に、サイトカインIL-4とIL-13は、杯細胞を刺激してレジスチン様分子β（RELM-β）を産生させ、N. brasiliensisとH. polygyrusに対して防御効果を示すが、T. muris感染に対しては防御効果が認められないことが示されている166。 IL-13は主にILC2やTH2細胞によって生産され、IL-33などのいくつかの宿主由来因子によって活性化することが可能である。ILC2細胞は、定常状態におけるIL-13の迅速な自然発生源であると同定されている。N. brasiliensisやH. polygyrusの感染時には、上皮成長因子受容体（EGFR）を発現するTH2細胞が、TCR非依存的にIL-33によって活性化され、IL-13を放出し、感染に対する宿主防御に関与する可能性がある167。
腸管における蠕虫の誘導する免疫反応、アラミンとロイコトリエンに着目して
最近、腸管免疫におけるIL-33の役割が検討され、下川らは、腸内の死細胞からIL-33が放出され、同時に損傷細胞からATPが放出されると、マスト細胞が活性化してIL-33を放出し、ILC2の活性化およびIL-13産生の増加をもたらすことを示している168 (Fig. 4)。最近、蠕虫感染に対する免疫におけるIL-33の新しい組織特異的役割が明らかになった。腸管上皮細胞（IEC）におけるIL-33の欠損は、N. brasiliensis感染にチャレンジした際に、小腸における寄生虫クリアランスの遅延とILC2数の減少をもたらす169。興味深いことに、DCコンパートメントのIL-33を欠損したマウスは、N. brasiliensisとH. polygyrusの両方の感染後に、寄生虫負荷が低く、タイプ2の免疫応答が増強された。DC 由来の IL-33 は、2 型免疫反応を抑制する ST2+Foxp3+ TREG を誘導するのに必要であった169 (Fig. 4)。著者らは、IL-33 の放出は組織の状況に大きく依存し、これが免疫応答の生成に強い影響を与えることを観察し、タイプ 2 免疫応答の誘導/制御における重要なメカニズムを示した。蠕虫感染症において最近注目されているもう一つの宿主因子は、腸のタフト細胞によって産生されるアラミンIL-25である13,14,170。腸房細胞は、二次化学感覚細胞として働く特殊なIECで、先端微絨毛を持ち、様々な構造マーカー、味覚受容体、プロスタグランジンやロイコトリエン生成のための酵素を発現している171。化学感覚細胞は共通の転写因子を発現しており、腸、胸腺、胆嚢、気道などいくつかの組織で同定されている172。さらに、ヒツジの胃では、蠕虫の感染時に膨張することが確認されており、タフト細胞の膨張は、宿主が寄生虫の感染戦略を認識し、適切に対応できるようにする哺乳類の保存されたメカニズムであることが示されている173。気道では、タフト細胞は、アレルゲンによる活性化でIL-25とロイコトリエンの産生を誘発し、アレルギー性タイプ2の免疫反応に関与していることが示されている。これは、次にILC2およびDCを活性化し、肺における好酸球の動員、CD4+ T細胞の拡大、IL-13の産生、および杯細胞の過形成を促進する172。同様に、ロイコトリエンは、腸のH. polygyrusとN. brasiliensisの感染後に、房細胞によって産生されることがある。タフト細胞は寄生虫を感知し、IL-25とロイコトリエンを迅速に産生し、ILC2を活性化することができる（Fig.4）。タフト細胞でロイコトリエン合成が行われないと、寄生虫のクリアランスが遅れることが示されている174。さらに、IL-25欠損マウスではIL-13の発現が低下することから、定常状態ではIL-25が恒常的なIL-13の発現を調節していることが示されている14。また、免疫細胞が産生するIL-13は、杯細胞や房細胞の数を増加させるため、正のフィードバックループで作用する170 (Fig. 4)。Drureyらは、最近、H. polygyrusがN. brasiliensisの共感染モデルにおいて、房細胞の拡大を抑えることができ、H. polygyrus E/S製品は、房細胞および杯細胞の遺伝子発現および拡大におけるIL-4/IL-13の影響を遮断できることを示した175。また、H. polygyrusの感染により、杯細胞、パネス細胞、内分泌細胞の分化に関わるいくつかの遺伝子がダウンレギュレートされたことから、寄生虫が蠕虫の防御に関わるいくつかの細胞を調節していることが示唆された175。IL-13は粘液産生に関与する重要なサイトカインであり、IL-13の欠乏は肺の杯細胞の過形成を防ぐ152。さらに、IL-13は腸管蠕虫感染に対する抵抗性に重要な役割を持つことが示されている147,176。ILC2由来のIL-13は、IL-33を注射すると腸の杯細胞過形成を促進することが示されている177。しかし、蠕虫感染時のIL-13と腸の杯細胞過形成の役割については研究が不足している。Turner らは、N. brasiliensis と T. muris を用いて、IL-22 欠損が、腸内で IL-5, IL-13, IL-4 が強く誘導されるにもかかわらず、抗蠕虫免疫に障害を与えることを示した178。IL-22欠損マウスでは、杯細胞の減少や虫の排出の遅れが見られたことから、IL-22が上皮細胞に直接作用してムチンの発現を誘導していることが示唆された178。IL-22はIL-10サイトカインファミリーのメンバーであり、上皮の防御、組織修復、創傷治癒過程を媒介する。N. americanus感染時にIL-22のレベルが上昇することが報告されており179、T. trichiura感染時にIL-22+ T細胞が観察されている180。Turner らは、線虫 Syphacia obvelata の感染時に IL-4/IL-13 に依存しない杯細胞の過形成を示した以前の研究に続き、杯細胞の誘導と粘液生産における IL-22 の新しい役割を報告している181。
図4：蠕虫感染時の腸管ILC2活性化。
図4
成虫の鉤虫は、腸管に慢性感染を成立させる。腸管ILC2の活性化にはいくつかの因子が関与している。上皮細胞やATPで活性化されたマスト細胞から放出されるIL-33は、ILC2を直接活性化することができる。IL-25やロイコトリエン（LT）、腸管神経細胞のNMUは、IL-13の産生を誘導する。IL-13は、杯細胞の過形成と粘液産生を誘導し、腸管前駆細胞に作用して杯細胞やtuft細胞の発生を促進させる。一方、DCから放出されるIL-33は、ILC2の活性化を抑制するST2+ TREGの拡大を誘導し、2型免疫応答を低下させる。
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蠕虫の感染による腸管での2型免疫応答の制御
蠕虫感染に対する宿主応答の重要な特徴は、有害なレベルの寄生虫とその産物を効率的に殺傷・除去する一方で、過剰になりすぎて宿主組織の損傷を抑えるために、炎症と免疫細胞の活性化の規模を厳密に制御しなければならないということである。これは、1型免疫反応と同様に、2型免疫反応の誘導と制御にも当てはまります。IL-10、TGFβ、IL-13デコイ受容体（IL-13Rα2）、RELMαなど、いくつかの因子はタイプ2の免疫反応を弱めることができることが分かっている。ゴブレット細胞やタフト細胞は、プロスタグランジンD2（PGD2）の受容体であるCRTH2を発現している。プロスタグランジンは、アラキドン酸から誘導されるエイコサノイドであり、炎症促進および抗炎症活性を有する生理活性脂質である27,182。PGD2 の炎症促進作用は肺で示されており、腸房細胞は PGD2 を産生する可能性があり、抗蠕虫免疫に関与する可能性が指摘されている。Oyesolaらは、腸においてPGD2-CRTH2経路が2型免疫反応を制限していることを示した。CRTH2欠損マウスでは、N. brasiliensisのクリアランスが向上し、それは杯細胞の過形成の増加と関連していたことから、PGD2-CRTH2経路が2型免疫時の上皮細胞の反応に影響を与えるという新しい役割があることが示された183。蠕虫による肺免疫反応の項で述べたように、神経伝達物質と神経ペプチドは、2型免疫反応を誘導し、制御することができることが示されている。腸内環境は高度に神経化されており、いくつかの免疫細胞は腸管神経細胞と共局在している184。典型的な例は、NMUを発現し、ILC2と共局在化する腸管ニューロンのサブセットで、ILC2を迅速に活性化し、腸のタイプ2免疫応答を促進する26,31 (Fig. 4)。NMUとは対照的に、β2-アドレナリン受容体（β2AR）経路は、タイプ2免疫応答をダウンレギュレートすることが示されている。ILC2 は β2AR を発現しており、マウスの β2AR 欠損は 2 型免疫応答を増強するが、ILC2 の発達には影響しない185。また、β2AR 欠損マウスでは、N. brasiliensis 感染後に好酸球増多と杯細胞過形成が認められ、虫の排出が促進された185。これらの知見は、神経系がアドレナリン作動性ニューロンとコリン作動性ニューロンを進化させ、それぞれ腸管ILC2sのダウンレギュレーションと活性化を行い26,31,185、蠕虫感染時および宿主免疫病変時の炎症反応と組織修復に重要な役割を果たす可能性があることを示している。また、腸の恒常性維持機構や生理的機構（腸管運動など）を制御する上で、腸管神経細胞が重要な役割を担っていることも考慮すべき点です。腸管神経細胞は、増殖および再生能力が低下しているため、損傷から保護する必要がある。最近、Ahrendsらは、S. venezuelensis感染時に生成されるIL-4およびIL-13が神経保護を誘導するのに必要であることを明らかにした。蠕虫によって誘導された神経保護は、IL-5を介した十二指腸好酸球の動員、およびそのIL-4/IL-13の産生に依存していた186。S. venezuelensis感染後、骨髄の前駆細胞コンパートメントが変化することにより、長期的な神経保護が誘導された。この研究により、腸管神経保護における好酸球由来のIL-4およびIL-13の新たな役割が明らかになった186。さらに、Progatzkyらによる最近の研究では、H. polygyrus感染による腸管損傷後の恒常性と組織修復の促進におけるIFNγの新規な役割が記述され、免疫と修復における腸グリア細胞（EGC）の役割が強調されている187。IFNs経路を破壊すると、好酸球、好中球、単球の炎症が増加し、肉芽腫の消失の遅延と関連した。著者らは、EGCsが感染後の組織修復に必要なCXCL10を産生することを明らかにした187。
蠕虫感染時の腸管免疫応答を研究する上での課題
蠕虫感染時の腸管組織における免疫反応を研究する際の最大の課題の1つは、生育可能な免疫細胞を固有層（LP）188,189から分離することであった。このような困難は、粘液産生の増加や腸壁の肥厚など、感染によって腸の生理機能が変化することが主な原因である189。腸の免疫反応は、主にmLNまたは腹膜洗浄液中の細胞を調べることによって行われてきた。しかし、最近、H. polygyrus感染マウスの固有層から生細胞を得るための2つのプロトコルが最適化され、高次元のフローサイトメトリーによる細胞の詳細な解析が可能になった188,189。炎症性浸潤に焦点を当て、Webster らは、H. polygyrus 感染マウスの LP に IL-13+ および IL-5+ T 細胞が、感染後 7 日目までに増加し、好中球および DC の増加と並行して増加していることを報告している。同様に、Ferrer-Fontらは、いくつかの免疫細胞が感染後7日目までに増加することを示した。好中球は腸に集められるが、14日目には通常のレベルに戻る。一方、好酸球は7日目と14日目にもLPに浸潤しており、RELMα+マクロファージも同様に浸潤している188。これらのプロトコルは、蠕虫に対する局所的な免疫反応を調べるのに有用であり、トランスジェニックマウスの使用と組み合わせることで、抗蠕虫免疫反応における免疫細胞の役割を明らかにするのに役立つ。
さらに難しいのは、寄生されたヒトの局所組織特異的な免疫反応の研究である。ヒト鉤虫症研究は、過去に炎症性疾患の治療のための臨床試験と同様に実施されてきた190。N. americanusに感染した個体での研究では、全血培養でTh2サイトカインの一過性の増加が見られたが、TH1サイトカインやIL-10は低レベルで検出された191。50匹のN. americanus幼虫を用いたヒトへのコントロール感染では、調査した2人に血中好酸球が観察され、サイトカイン/ケモカインの放出は、著者らが寄生虫の感染期を区別できるパターンをたどった。幼虫の移動期にはIL-10、CCL17、IL-13がわずかに増加し、寄生虫が腸に到達し始める前熟期にはIL-10が増加することが確認された192。しかし、この研究は全身性の免疫反応に焦点を当てたものであり、著者らは局所的な免疫反応については調べていない。Gazeらは、ヒトにおけるN. americanus感染時の全身および粘膜の反応を特徴付けた。感染者のPBMCと十二指腸の生検は、N. americanusの排泄/分泌（NaES）産物に反応して、IL-4、IL-13、IL-5、IL-9などの2型サイトカイン、さらにIL-10、TGF-βの産生の増加を示した179。寄生虫の感染には宿主によく耐えられるものがあり、潰瘍性大腸炎（UC）やクローン病などの病態の治療薬として寄生虫が試用されている。T. trichuriaは、クローン病とUCの両方において治療効果が期待できることが示されている193,194。Broadhurstらは、UCに罹患した個人からの包括的な研究を提供しました。UC病変の組織は、顕著な炎症性浸潤を示し、Tヘルパー細胞はIL-17を産生し、炎症性遺伝子の増加が見られた。T. trichiuraに感染すると、粘膜にIL-22+ T細胞の出現が見られた。TH2免疫反応とIL-22産生が促進されたためか、病状は寛解に向かった180。
結語
蠕虫の実験的感染モデルにより、免疫、組織修復、宿主による寄生虫の耐性という観点から、組織特異的なタイプ2応答に関与する免疫細胞およびサイトカインの役割を解読することができるようになり始めた。これらの反応は、寄生虫の種類や投与経路、感染に関与する組織によって大きく異なることが観察されている。そこで、蠕虫の感染によって宿主に引き起こされる免疫反応をよりよく理解するために、次に必要なことは何だろうかということが問われることになる。まず、蠕虫の慢性感染時の局所反応について、より深い理解が必要であると考える。慢性的な蠕虫の感染には炎症や形態学的な変化が伴いますが、アトピー性疾患のアレルギー性炎症に見られるような病態は見られず、おそらく成虫寄生虫が宿主免疫系の細胞に与える免疫調節効果によるものと思われます。また、蠕虫の感染が宿主の微生物叢に及ぼす影響も、さらに調査し、特徴を明らかにする必要のある重要な分野である。微生物叢が産生する代謝産物は、おそらく感染部位だけでなく、皮膚、肺、腸などの遠位組織部位においても、炎症を抑制し健康を促進する効果を持つことが知られています。さらに近年、「鍛えられた自然免疫」という現象がクローズアップされている。Fasciola hepatica 製剤を用いた研究では、マクロファージや単球が抗炎症の表現型を持つように訓練できることが示唆されている195,196。しかし、蠕虫の感染が骨髄区画や骨髄幹細胞に変化をもたらすかどうかという疑問は、今日まで未解決のままであり、今後の研究では、幼少期の蠕虫の感染が成人期により永続的な影響を及ぼすかどうかを検討する必要がある。最後に、蠕虫蠕虫の免疫調節作用が、ヒトの病気を治療するための治療法につながるかどうかを明らかにすることが重要な目標である。寄生虫の生体感染に伴う安全性の懸念や、ヒト集団の免疫学的ばらつきが大きいことから、臨床試験には限界がある。しかし、ヒトにおける蠕虫感染の影響をより深く理解することが必要であり、これは、制御された条件と標準化されたサンプル収集方法を備えた安全な感染モデルを用いることによって達成することが可能である。過去数十年の間に、免疫学の世界は急速に発展してきた。最近の技術的進歩により、免疫細胞の代謝状態の分析、単一細胞レベルでの遺伝子発現のスナップショットなど、非常に詳細な表現型が可能になった。また、生殖細胞レベルでの一過性の遺伝子欠失や安定した遺伝子欠失により、マウスで特定の遺伝子の発現をブロックできるようになったことで、特定の免疫細胞やサイトカインがない状態でも寄生虫感染に対するタイプ2の免疫反応を研究できるようになった。これにより、抗蠕虫免疫だけでなく、疾患設定に関与するメカニズムの理解も大きく前進した。感染マウスやヒトの腸内の局所的な免疫反応を研究するプロトコルの改良と、マイクロバイオームの変化を研究する技術の進歩により、2型免疫におけるさまざまな免疫細胞の役割の全体像が明らかになり、炎症、恒常性、組織修復に関わる新しい免疫細胞サブセットや経路が発見できる可能性がある。
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謝辞
原稿の校正をしていただいたJodie Chandler氏、支援いただいたニュージーランド保健研究評議会およびMarjorie Barclay Trustに感謝の意を表します。
著者情報
著者および所属
マラガン医学研究所、ウェリントン、ニュージーランド
Francesco Vacca & Graham Le Gros
寄稿
原稿はF.V.が執筆した。G.L.G.は原稿のフィードバックと編集を担当した。
共著者
Graham Le Grosに連絡する。
倫理的宣言
利益相反
著者らは、競合する利害関係を宣言していない。
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Vacca, F., Le Gros, G. Tissue-specific immunity in helminth infections（蠕虫感染症における組織特異的免疫）. Mucosal Immunol 15, 1212-1223 (2022). https://doi.org/10.1038/s41385-022-00531-w
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受領日
2022年1月31日
改訂版
2022年4月25日
受理
2022年5月16日
発行
2022年6月9日
発行日
2022年6月
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