満腹感：腸と脳の関係
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出版：2024年2月17日
満腹感：腸と脳の関係
https://jps.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12576-024-00904-9#:~:text=When%20food%20is%20present%20in,nerve%20to%20control%20food%20intake
ギンワ・M・バラカット、ウィアム・ラマダン、...ヌーラ・B・エル・クーリー 著者表示
生理科学ジャーナル74巻、記事番号：11（2024） この記事を引用する
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指標詳細
要旨
多くのホルモンが視床下部に作用し、いくつかの因子と密接に関連した様々な経路を介して空腹感と満腹感をコントロールしている。食物が胃腸管（GI）に存在すると、腸内分泌細胞（EEC）はコレシストキニン（CCK）、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）、ペプチドYY（PYY）などの満腹シグナルを放出し、これらのシグナルは迷走神経と連絡して食物摂取を制御することができる。より具体的には、満腹感はGLP-1ホルモンとその受容体アゴニストによって特に影響を受けることが示されている。さらに、正常な細菌叢も、満腹感に影響を与える末梢系、中枢系、報酬系に関与しているという証拠が増えつつある。さらに、神経経路は神経伝達物質を介して満腹感をコントロールしている。本総説では、GLP-1ホルモンとそのアゴニスト、腸内細菌叢、神経伝達物質のそれぞれの異なる役割と、満腹感のホメオスタシスの調節におけるそれらの相互関連について論じる。
はじめに
満腹感に関与するホルモン
視床下部は、エネルギーバランスの恒常性調節を制御する複雑な神経ネットワークにおいて主要な役割を果たしている脳構造である [1] 。視床下部は、満腹機序の調節に関与するすべてのホルモンの中枢である。これらのホルモンの中には、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）、ペプチドYYY（PYY）、インスリン、コレシストキニン（CCK）、レプチンなど、満腹感を改善する末梢性食欲不振ホルモンがある。空腹感を刺激するホルモンであるグレリンも視床下部に作用する [2]。視床下部の中枢性プロオピオメラノコルチン（POMC）とコカイン-アンフェタミン-調節転写産物含有（CART）ニューロンは満腹感を高め、神経ペプチドY（NPY）とアゴチ関連ペプチド（AgRP）を持つニューロンは食べたいという欲求を引き起こすことが知られている［3］。視床下部はまた、中毒、衝動的行動、食物報酬に重要な役割を果たす中辺縁系報酬回路にシグナルを伝達する。先に述べた末梢ホルモンのシグナル伝達は、衝動性 [5] や中毒 [6] にまで関係している。このことは、摂食障害における生理学的および／または心理学的要因の役割をさらに強調している [7] 。
代謝における微生物叢の役割
この10年間で、健康と疾患の両方の生理学における腸内細菌叢の役割に対する関心が高まっている [8] 。これら多数の腸内細菌は、ホメオスタシスを維持するために重要な進化的関係において宿主と協力している [9] 。腸内細菌叢が、微生物叢-腸-脳軸として知られる消化管と脳との双方向の関係に大きな影響を及ぼしていることを示す証拠も増えてきている [10] 。特に、宿主の微生物叢が、宿主自身のエネルギーをいかに効率よく使うかに影響し、それが代謝障害や摂食障害につながる可能性があることが認識されつつある [11] 。例えば、腸内細菌叢組成の変化は、神経性食欲不振症 [12] や肥満 [13] に関連している。
満腹感に関連する神経科学
視床下部の弧状核は、エネルギー流束に関するシグナルの統合において最も重要であると思われる部位である。この部位には、即時的な満足感（消化の初期段階、特に胃と消化器系の初期部分に関連する満腹感）に関連するシグナルが送られ、脂肪率に由来するシグナルと相互作用する。POMCは、α-メラノサイト刺激ホルモン（α-MSH）、エンドルフィン、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）などの多くのペプチドの前駆体であり、弧状核のメラノコルチン系ニューロンによって発現される [14] 。α-MSHの主要な受容体であるメラノコルチン4受容体（MC4R）は、弧状核だけでなく脳の様々な部位に存在する。α-MSHまたはアゴニストがMC4Rに結合すると、異化経路がトリガーされ、食欲低下、熱発生、体重減少が起こるが [16]、MC4Rアンタゴニストは体重増加と食欲亢進を引き起こす [17]。
身体
ホルモンと満腹感-GLP-1
GLP-1と満腹感
GLP-1は、腸のL細胞で作られるインクレチンホルモンである。GLP-1受容体は、視床下部だけでなく、弧状核にも多く存在し、視床下部には空腹中枢への投射がある [18, 19]。GLP-1は末梢および中枢の活性により、カロリー摂取を減少させ、満腹感を高め、体重減少を促す [20]。急性脳室内GLP-1注射によって摂食が抑制され、GLP-1受容体に対する拮抗薬によって飽食ラットでも摂食が増加することが示された [21]．脳室傍核が脳由来のGLP-1満腹感の主要部位であるという強力な証拠は、GLP-1が脳のこの部位に直接送達されることに由来する。GLP-1は室傍核に直接作用してその効果を発揮する。しかし、POMCニューロンはGLP-1受容体を発現しているため、GLP-1は弧状核においても食欲不振作用を示す [22] 。神経回路が活性化され、CCKやGLP-1のような満腹シグナルが食物摂取中に作られ、食事の終了を知らせるため、食物摂取が減少する。最後に、GLP-1を長期間にわたって体内に注射すると、体重増加が減少し、体重減少が促進される［23］。このことは、肥満の人は痩せている人に比べてGLP-1レベルが低いという観察によっても裏付けられている［24］。
微生物叢に対するGLP-1作動薬の効果
GLP-1受容体作動薬であるリラグルチドは、最近、肥満および/または糖尿病患者における有望な抗肥満薬として認められている [25] 。文献によると、腸内細菌叢の変化も、GLP-1またはその作動薬の効果によって、満腹感、脂質代謝、異所性脂肪沈着に有意な影響を及ぼすことが示された。例えば、リラグルチドは、腸内微生物集団の組成を変化させることにより、体重増加を予防する可能性がある [26] 。より具体的には、以前の研究で、リラグルチドは、実際、除脂肪関連プロフィールを高めることによって腸内細菌叢の構成を変えることができることが示されており、これは、ストレプトゾトシン誘発一過性高血糖マウスにおいて体重を減少させるリラグルチドの能力と一致している［27］。同様に、リラグルチドは腸内細菌叢の組成を変化させることにより、糖尿病患者と非糖尿病肥満患者の体重増加を抑制することがわかった。別の研究によると、リラグルチドは食事誘発性肥満（DIO）マウスの腸内細菌叢の構造変化を引き起こし、プロテオバクテリア（Proteobacteria）とベルコミクレビア（Verrucomicrobia）の系統型の分布が最も変化するが、ファーミキューテス（Firmicutes）は比較的影響を受けない。プロテオバクテリアの減少は、総体質量と脂肪率の低下につながり、これは摂餌量と摂餌効果の低下の指標となった [29]。Verrucomicrobiaはヒトの腸のグルコースバランスを支えているため、その減少はグルコースのホメオスタシスを乱し、したがって満腹感を損なうことになる［30］。興味深いことに、短鎖脂肪酸（SCFA）、特に酪酸を大量に産生する門であるファーミキューテス門は、栄養処理やエネルギー抽出の増加といった体重増加メカニズムを可能にすることにより、宿主の肥満に関与している可能性が示唆されている［31］。このことは、GLP-1がファーミキューテス類を刺激しない理由を説明することができる。さらに、ムチンを分解しSCFAsを産生することで知られるAkkermansia muciniphilaの存在量は、腸内炎症の指標と正の相関があり、リラグルチド投与によりその割合が増加すると、体重減少と有意に関連することが判明した[32]。別の研究では、マイクロバイオームの変化は、カロリー摂取、グルコース代謝、脂質管理に対するGLP-1および受容体シグナリングの収束的な生理学的効果に関連している可能性が示唆された [33] 。
満腹感とマイクロバイオームの関係
マイクロバイオームと末梢満腹メカニズム
腸内細菌叢と脳への神経回路との相互作用の物語は、食物を摂取すると腸内分泌細胞（EECs）からCCK、GLP-1、PYYが分泌され、迷走神経を介して満腹シグナルを送り、食物摂取をコントロールする目的で始まる [34]。以下に述べるように、消化管（GI）細菌組成によって調節される「腸-脳」コミュニケーションを明らかにする研究は多い：
微生物叢とCCK
人の腸内細菌叢は、消化管満腹ペプチドの発現と放出を変化させる可能性がある。この考えはげっ歯類で実証されている。例えば、同じ体重の典型的なマウスと比較すると、（微生物叢を欠く）無菌（GF）マウスは、CCKペプチドの腸内発現が減少していることが研究で示されている［35］。GFマウスでみられるカロリー摂取の増加における食物受容体の役割は不明であるが、栄養素応答性受容体の活性化が、CCKを含む腸管からの満腹ペプチドの放出を誘発することが示唆されている［36］。このことは、これらの受容体が満腹ペプチドの利用可能性の調節を通じて役割を果たしていることを示しています。例えば、果糖吸収不良症例では、放線菌、バクテロイデーテス、乳酸桿菌科（特にLactobacillus johnsonii）の相対的な存在量が高い。このことは、フルクトース吸収不良が、微生物叢の組成と代謝を変化させることによって、腸内へのCCK発現を誘導することを示している。このような調整は、CCK陽性腸内分泌細胞（EEC）の数の大幅な上昇に続き、フルクトース吸収不良が誘発するCCK放出の変化には微生物叢が必要であることを証明している［37］。さらに、マウスEEC株STC-1では、コロニー形成された乳酸菌によって生成された特定の脂肪酸代謝産物が適用されると、CCK放出の増加が見られる [38]。これらのデータから、CCKと微生物叢の関係は、リポ多糖（LPS）やSCFA[39]などの代謝産物のような微生物由来の産物が腸内分泌細胞に作用してCCKを放出するためと考えられている。
微生物叢とGLP-1
腸内満腹ペプチドに対するマイクロバイオームの影響は、CCKだけにとどまらない。GLP-1は腸のL細胞から分泌され、迷走神経を介した機序により食欲を減退させる [40]。腸内細菌がプレバイオティクス繊維であるβ-グルカンを発酵させ、重要なSCFAの一つであるプロピオン酸を生成することが判明した [41] 。健康なマイクロバイオームによるSCFAの産生がGLP-1の放出に影響することを示唆する証拠がある。Tolhurstらの研究では、SCFA-酢酸、プロピオン酸、酪酸-をマウスの大腸細胞培養に適用すると、栄養感知Gタンパク質共役型受容体である遊離脂肪酸受容体（FFAR 2）が活性化される。FFAR 2）受容体の活性化はGLP-1産生の増加をもたらした。したがって、プロピオン酸のような細菌代謝物と腸L細胞との相互作用は、GLP-1産生を直接制御することができる[42]。さらに、最近の研究によると、イヌリン-プロピオン酸エステルの急性補充により、血漿中のGLP-1とPYYレベルが上昇した。これは、ヒトにおける補給後の食事における食物消費量の低下と関連していた。これは、プロピオン酸エステルが食事の消費に即座に影響を与えることを示しており[43]、微生物産物が満腹ホルモン分泌の生理学的制御にいかに役立っているかを示している。また、プレバイオティクスの補給は、非補給の対照と比較してマウスの結腸の質量を増加させることも興味深い［44］。微生物叢がGLP-1放出に影響を与えるもう一つの方法は、代謝産物を通してである。例えば、表1にあるように、Akkermansia muciniphilaをプロバイオティクスとして投与すると、肥満マウスにおいて腸内のアシルグリセロールレベルが回復する [46]。脂肪消化の副産物であるアシルグリセロールは、Gタンパク質共役型レセプターを活性化し、そのレセプターがL細胞にGLP-1を含む腸管ペプチドの放出を促すのである[47]。
表1 微生物叢が満腹感の制御に影響を及ぼす主なメカニズム
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微生物叢と中枢性満腹感メカニズム：満腹感と神経性炎症
上述したように、視床下部には、空腹とエネルギー消費を制御する重要な食欲不振性ニューロン集団と食欲亢進性ニューロン集団が存在する。特にレプチンは視床下部における神経ペプチドの発現と放出を変化させ、エネルギー恒常性を制御する。
視床下部と孤束核（NTS）は、肥満型マイクロバイオームによって生成される細菌性炎症因子の結果、機能喪失につながる炎症と関連している [48] 。ニューロンにおけるレプチン感受性は、炎症とサイトカインシグナル伝達によって損なわれる [49] 。特に、レプチンは視床下部における神経ペプチドの発現と放出を変化させ、エネルギー恒常性を制御する。したがって、レプチン感受性に影響を与えることは、視床下部におけるエネルギー恒常性を乱す可能性がある。食事誘発性肥満（DIO）マウスにおいて、ラクトバチルス・ラムノサス、ラクトバチルス・アシドフィルス、ビフィドバクテリウム・ビフィダムを含むプロバイオティクス・サプリメントを摂取すると、体重と摂餌量が減少する。また、レプチン誘導性のリン酸化シグナル伝達物質および転写活性化因子3（pSTAT3）の発現を正常化し、回復させる（表1）[50]。ラクトバチルス・ラムノサス（Lactobacillus rhamnosus）単独での補充は、レプチンシグナル伝達の同一の維持をもたらし、視床下部のレプチンシグナル伝達が特定の細菌の存在によって影響を受けることを証明した [51]。
一方、食事誘発性肥満（DIO）マウスの研究では、ラクトバチルス・ラムノサス、ラクトバチルス・アシドフィルス、ビフィドバクテリウム・ビフィダムを含むプロバイオティクスサプリメントの摂取により、体重と摂餌量が減少した。また、レプチン誘導性pSTAT3発現を正常化し、回復させる [50]。ラクトバチルス・ラムノサス単独での補給は、レプチン・シグナル伝達の同一の維持をもたらし、視床下部のレプチン・シグナル伝達が特定の細菌の存在によって影響を受けることを証明している［51］。
要するに、マイクロバイオームは中枢性の満腹代謝を制御する上で重要な役割を果たしており、この役割はさまざまなサイトカインの放出によって媒介される。
マイクロバイオータと報酬系
中枢メカニズムとしての神経学的炎症の役割に加えて、脳の報酬系も満腹感を変化させる可能性がある。
食べ物の入手しやすさ、社会的・環境的手がかり、風味は、身体の自然な摂取コントロールを妨げる可能性のある外的影響のいくつかの例である [40] 。上部消化管を支配する迷走神経求心性ニューロン（VAN）の光遺伝学的活性化によって、背側線条体のドーパミン（DA）レベルが十分に上昇し、自己刺激、場所嗜好性、風味条件付けなどの報酬関連行動が促進される [34]。
抗生物質フリーマウスや細菌フリーマウスでは、ドーパミン作動性報酬経路に変化がみられる [54] 。従来のマウスとは異なり、GFマウスは低濃度のイントラリピッドに対してもより強い欲求を示した [35]。GFマウスは線条体におけるDAターンオーバーが亢進し、線条体および側坐核（NAc）におけるD1受容体mRNAの発現が減少した。このことは、ドーパミンが高い状況では、人は食べたいという欲求が高くなる傾向があることを示している。抗菌療法は、若いマウスの扁桃体のL-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン（L-DOPA）を上昇させ、ラットの扁桃体と線条体のDAターンオーバーを低下させたことから、マイクロバイオームがDA神経化学を制御していることが示された [57]。高脂肪・高ショ糖（HFHS）食を毎日定期的に摂取している思春期のラットは、総エネルギー消費量が高く、海馬と前頭前皮質におけるモノアミン遺伝子発現が変化している。観察された変化のひとつは、神経伝達物質であるノルエピネフリン、セロトニン、ドーパミンを脳から除去する酵素であるモノアミン酸化酵素A（MAO-A）に関するものである。これらの変化は、細菌の分布や存在量と相関している。特に海馬におけるMAO-Aの発現は、不特定のビフィズス菌、ビフィズス菌科、ラクノスピラ科の不特定の属を含む他のいくつかの細菌属と関連している。対照的に、前頭前皮質におけるMAO-A発現は、Lachnospiraceae科の特定できない属と正の相関がある [58]。
食物の嗜好は、特定の条件にさらされた微生物叢に影響される可能性がある。例えば、社会的ストレスを受けたマウスはスクロースに対する嗜好性が亢進し、この嗜好性はSCFAの補給によって消失することから、微生物叢がSCFAの合成を通じてストレス誘発性のスクロース嗜好性を制御していることが示唆される［59］。
また、低カロリーまたはカロリーゼロの人工甘味料も、摂取量と満足度にどのような影響を与えるかという点で懸念される話題のひとつである。ステビアのように、腸内細菌叢によって消化される甘味料もあることが示されているからである［60］。人工甘味料の摂取は、ヒトの短期・長期試験では代償性過食を誘発しないようであるが、げっ歯類とヒトの両方で報酬回路を修正することが示されている [61] 。例えば、ステビア配糖体レバウディオサイドA（RebA）を低用量で慢性的に暴露したラットでは、NAcのチロシン水酸化酵素とドーパミントランスポーター（DAT）のmRNA発現が低下しているが、これはプレバイオティクスであるオリゴフルクトースを補充することで回復することができる［62］。これらの知見は、細菌による人工甘味料の代謝が報酬シグナル伝達を変化させ、食物の報酬性が恒常性領域によって生成される基本的な満腹シグナルを上書きする可能性があることを示唆している［63］。
結論として、微生物叢が存在すると報酬系が活性化され、食欲が増大するが、微生物叢が存在しないと報酬系が抑制され、食欲が減少する。
満腹感に関する神経科学
多くの研究が、食物摂取の恒常性調節因子がドーパミンの報酬系と相互作用し、食物摂取を促進する効果をもたらすことを示している。この相互作用は、食物を求める行動にドーパミン報酬系が関与していることに基づく [64] 。例えば、グレリンは腹側被蓋野（VTA）のドーパミンニューロンを刺激するのに対し、レプチンとインスリンはそれを抑制することが示されている [65] 。Hommelらの研究によると、レプチン受容体はVTAドーパミンニューロン上に発現し、その活動を抑制する。VTAにレプチンを投与すると摂食量は減少するが、VTAのレプチン受容体をノックダウンすると、活動レベルや快楽的摂食とともに増加することが観察された [66]。
満腹感に対する神経伝達物質効果
大脳海綿体に位置する傍上腕核では、NPYとAgRPニューロンによって産生される神経伝達物質ガンマアミノ安息香酸（GABA）がエネルギーバランスを維持している [67] 。背側被蓋核（DRN）には、運動性と熱発生を変化させることでエネルギー消費を制御する、熱活性化GABAニューロンの集団が存在する [68] 。運動性と熱発生の亢進は、食欲の亢進とエネルギー源の補給につながる。肥満におけるGABAの重要性は、AgRPニューロンにおけるGABAの小胞輸送体を除去すると、食物摂取量の変化にかかわらず、高脂肪食によって引き起こされる肥満に対する抵抗性が生じるという事実から明らかである［69］。特定の弧状POMCニューロンに見られるセロトニン受容体もまた、食物の消費量とエネルギー消費量を制御する神経伝達物質である [70] 。表2に示すように、エネルギー消費量の変化とは無関係に、これらのPOMCセロトニン受容体は食行動の変化を通じてエネルギー恒常性の制御に関与している [71] 。MC4R交感神経前駆ニューロンを介して脊髄に投射するPOMCニューロンもまた、褐色脂肪組織における適応的熱発生を促進することにより、エネルギーの恒常性の維持に関与している [72] 。エネルギー消費の結果、食べたい欲求も拡大する。さらに、エネルギーのホメオスタシスを維持する役割のため、中枢に作用する神経伝達物質でありホルモンであるオキシトシンは、抗肥満の潜在的標的として注目されている [73] 。肥満は、オキシトシンまたはオキシトシン受容体のいずれかを欠損したマウスの特徴であることが示された [74]。また、食事誘発性肥満や遺伝的肥満モデルマウスでは、表2に見られるように、オキシトシンの末梢または中枢への長期投与により、食物摂取の抑制、エネルギー消費の増加、体重減少が起こる [75]。
表2 満腹メカニズムおよび結果に対する神経伝達物質のさまざまな作用
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結論
消化器系に生息する微生物群集全体を指す腸内細菌叢は、GLP-1の影響を受けることがいくつかの研究で示されている。GLP-1は、腸内の特定の有利な細菌の発達を促すことにより、満腹感に関連する微生物産物を産生しやすくする可能性がある。一方、GLP-1の不足や抵抗性は、ディスバイオシス、すなわち有害微生物と有用微生物の不均衡を引き起こし、肥満やインスリン抵抗性などの代謝性疾患を悪化させる可能性がある。
結論として、ホルモン、微生物、神経伝達物質のそれぞれが、満腹感と糖代謝をコントロールするために重要である。さらに、GLP-1と微生物叢の関連について現在進行中の研究が、代謝性疾患に対する新たな知見と治療法をもたらす可能性がある。
データの入手
レバノン国際大学（当研究所）は本論文の出版に資金を提供している。
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資金提供
著者は、本論文の研究、執筆、および/または出版に関して金銭的支援を受けていない。
著者情報
著者および所属
レバノン、ベイルート、レバノン国際大学芸術科学部生物化学科
ギンワ・M・バラカット＆ウィアム・ラマダン
レバノン、ベイルート、レバノン国際大学、芸術科学部、栄養・食品科学科
ウィアム・ラマダン
レバノン・ベイルート、レバノン・アメリカン大学、ギルバート・アンド・ローズ＝マリー・チャグリー医学部
ガイス・アッシ
レバノン、バラマンド、バラマンド大学学芸学部心理学科
ヌーラ・B・エル・クーリー
寄稿
本誌掲載にあたり、全著者が等しく貢献した。
責任著者
Ghinwa M. Barakatまで。
倫理申告
競合利益
著者らは、本原稿と競合する利益はないことを宣言する。
その他の情報
出版社ノート
シュプリンガー・ネイチャーは、出版された地図の管轄権の主張および所属機関に関して中立を保つ。
権利と許可
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転載と許可
この記事について
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この記事を引用する
バラカット、G.M.、ラマダン、W.、アッシ、G.ら満腹感：腸と脳の関係。J Physiol Sci 74, 11 (2024). https://doi.org/10.1186/s12576-024-00904-9
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受理
2023年12月25日
受理
2024年1月30日
掲載
2024年2月17日
DOI
https://doi.org/10.1186/s12576-024-00904-9
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