軽度から中等度のパーキンソン病患者における糞便微生物叢移植の安全性と有効性（GUT-PARFECT）：二重盲検プラセボ対照無作為化第2相試験

2024年4月5日 11:01

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eClinicalMedicine
第71巻 2024年5月, 102563
論文
軽度から中等度のパーキンソン病患者における糞便微生物叢移植の安全性と有効性（GUT-PARFECT）：二重盲検プラセボ対照無作為化第2相試験

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589537024001421

著者リンクオーバーレイパネルを開くArnout Bruggeman a b c d, Charysse Vandendriessche c d, Hannelore Hamerlinck b e, Danny De Looze b f, David J. Tate b f, Marnik Vuylsteke c g, Lindsey De Commer h i, Lindsay Devolder h i, Jeroen Raes h i, Bruno Verhasselt b e, Debby Laukens b j, Roosmarijn E. Vandenbroucke c d j, Patrick Santens a b j
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https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2024.102563
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オープンアクセス
要約
背景
腸内細菌叢の調節異常はパーキンソン病（PD）に関与している。本研究は、早期PD患者における単回糞便微生物叢移植（FMT）の臨床効果と安全性を評価することを目的とした。

方法
単施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験であるGUT-PARFECT試験は、2020年12月1日から2022年12月12日の間にゲント大学病院で実施された。参加者（50～65歳、Hoehn and Yahr病期2）は、健康なドナーの便を用いた経鼻的空腸FMTを受ける群と自分の便を用いたFMTを受ける群に無作為に割り付けられた。無作為割り付けは、コンピュータにより作成され、1：1の割合で順列ブロック計画により行われた。治療割り当ては参加者と治験責任医師には伏せられた。12ヵ月後の主要評価項目は、薬物療法外の評価で得られた運動障害学会統一パーキンソン病評価尺度（MDS-UPDRS）の運動スコアの変化であった。Intention-to-treat解析は、反復測定解析の混合モデルを用いて行われた。本試験はClinicalTrials.gov（NCT03808389）に登録されている。

所見
2020年12月から2021年12月にかけて、46例のPD患者に対してFMTが実施された：健常ドナー群22例、プラセボ群24例。臨床評価はベースライン時、FMT後3、6、12ヵ月目に行われた。健常人ドナー群21人、プラセボ群22人について、完全なデータ解析が可能であった。12ヵ月後のMDS-UPDRS運動スコアは、健常人ドナー群で平均5.8点（95％信頼区間-11.4～-0.2）、プラセボ群で平均2.7点（同-8.3～2.9）有意に改善した（p＝0.0235）。有害事象は一時的な腹部不快感に限られていた。

解釈
我々の所見は、早期PD患者において、1回のFMTが運動症状に対して軽度ではあるが長期にわたる有益な効果を誘発することを示唆した。これらの所見は、治療アプローチとしての腸内細菌叢の調節の可能性を強調するものであり、様々な病期のPD患者を対象としたより大規模なコホートにおけるFMTのさらなる検討を正当化するものである。

資金提供
フランダースPD患者団体（VPLおよびParkili）、フランダース研究財団（FWO）、Biocodex Microbiota財団。

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キーワード
パーキンソン病腸脳軸糞便微生物叢移植臨床試験腸内細菌叢
研究の背景
本研究以前のエビデンス
データベース開設から2023年9月1日まで、PubMedで "Parkinson "と "gut microbiota "または "gut microbiome "という検索語を用いて、言語や日付の制限なく包括的な検索を行った。既存の文献は、パーキンソン病（PD）の病因と進行に消化器系が早期から関与していることを支持しており、腸が先か脳が先かという仮説を支持している。疾患の前駆期には、腸神経系におけるα-シヌクレインの存在、潜在的な腸の炎症、腸管バリアの完全性の低下、便秘などの消化器症状の存在が示唆されている。PD患者の腸内細菌叢を健常対照群と比較した最近のいくつかのメタアナリシスでは、粘膜バリアの低下や腸炎症の亢進に関連する分類群の存在量に差があることが示されている。PubMedで「Parkinson」と「microbiota transplantation」の語を用いて追加検索を行ったところ、主にPDの潜在的治療法としての糞便微生物叢移植（FMT）に焦点を当てた82件の報告が得られた。少数の患者を対象とした4件の非盲検試験で、主に便秘などの症状に対する有益な効果が示されている。厳密にはFMT試験ではないが、最近行われた無作為化プラセボ対照パイロット試験（n=11）では、経口凍結乾燥ドナー便製剤またはプラセボを使用し、忍容性は良好で便秘の軽減が報告されたが、客観的なUPDRS運動改善は一過性であり、プラセボとの統計的差は認められなかった。これらの試験において、FMTに関連した有害事象は軽度であり、一過性の胃腸不快感と下痢に限られていた。

本研究の付加価値
早期PD患者を対象とした経鼻空腸FMTの1年間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果を発表する。本試験は、これまでに報告された試験と比較してサンプルサイズが大きく、この種の試験としては初めてのものである。健常ドナーのFMT群では、対照群と比較して運動症状の重症度が有意に改善し、その効果は6ヵ月から12ヵ月の間隔から顕著になった。胃腸通過性の客観的測定では、健常人ドナー群で3～6ヵ月の間隔から改善が認められた。いずれの群でも重篤な有害事象は報告されておらず、FMTの安全性プロファイルをさらに裏付けている。

入手可能なすべてのエビデンスの意義
本研究で得られた知見は、先行する小規模および公開研究と合わせて、PD患者に対する治療選択肢としてのFMTの可能性を強調するものである。しかし、これらの結果を検証するためには、追跡期間を延長した大規模な多施設共同試験が必要である。さらに、有益な転帰と微生物叢組成の変化および炎症マーカーとの相関については、病態生理学的観点からさらに調査し、検証する必要がある。

はじめに
パーキンソン病（PD）は、黒質のドパミン作動性ニューロンの進行性変性によって特徴づけられる神経疾患であり、徐脈、硬直、安静時振戦、姿勢不安定をもたらす。1 さらに、患者はQOLに大きな影響を与える非運動症状を経験し、運動症状に先行することが多い。前駆期の消化管機能障害は非常に多く、未治療の新規患者の約80％が便秘のマーカーとして結腸通過時間の延長を示す3。新たにPDと診断された未治療の患者では、腸管炎症の亢進と腸管上皮バリアの透過性障害が認められる4,5。PDの病理学的特徴であるα-シヌクレインの凝集は、疾患の前駆期に消化管系で観察されている6。この凝集したα-シヌクレインは迷走神経を介して脳に到達する可能性があり、このことは動物モデル7で直接的に、また迷走神経切断後のPD発症リスクの明らかな低下によって間接的に示されている8。これらの知見から、α-シヌクレインの凝集は腸および/または嗅覚神経レベルの微生物叢によって引き起こされるという二重ヒットBraak仮説が生まれた9。10身体優先の表現型では、病理は腸から始まると考えられており、新たな証拠は、腸内細菌叢がPDの病因と進行において極めて重要な役割を果たす可能性を示唆している11。PD患者と健常対照者の腸内細菌叢を比較したメタアナリシスでは、粘膜バリアーの低下と腸内炎症の亢進に関連する豊富な分類群が異なっていることが明らかになっている12。前臨床研究では、腸内細菌叢を調節することで神経保護効果が認められた13,14。

糞便微生物叢移植（FMT）は、腸内細菌叢組成の包括的かつ長期的な変化を達成するための最も効果的な方法である。しかし、PD患者におけるFMTの使用を支持するエビデンスは、少数の患者を対象とした症例報告や非盲検試験に限られている16, 17, 18, 19, 20。これらの研究では、運動症状や非運動症状、特に便秘の主観的・客観的な改善が報告されている。とはいえ、組み入れ基準、FMTの手順や投与経路、臨床評価、追跡期間などにばらつきがあり、プラセボ対照が存在しないこともあって、結果の解釈や潜在的なプラセボ効果の推定に支障をきたしている。

本論文では、軽度から中等度のPD患者を対象として、健康なドナーの便（積極的治療群）を経鼻空腸に投与する1回のFMT手技の安全性と有効性を、自分の便（プラセボ群）と比較して評価するようにデザインされた、初の無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果を示す。本研究は、PDにおけるFMTの治療可能性に関する確実なエビデンスを提供し、これまでの研究の限界に対処することを目的とした。

研究方法
試験デザイン
2020年12月1日から2022年12月12日の間に、ゲント大学病院において単施設無作為化二重盲検プラセボ対照第2相試験（GUT-PARFECT試験）を実施した。治療群には、健常人ドナーFMTとプラセボFMT（自分の便）が含まれた。試験には、ベースライン診察、FMT前およびFMT3ヵ月後の大腸内視鏡検査、FMT手技そのもの、FMT3ヵ月後、6ヵ月後、12ヵ月後の試験診察が含まれた。すべての臨床評価は、治験責任医師間のばらつきを避けるため、同じ治験責任医師がゲント大学病院で行った。二重盲検治療期間は無作為化時に開始され、最後の参加者の最終診察まで続いた。試験期間中の薬物療法の変更は担当の神経科医の裁量に任された。本試験では、さまざまな適応で得られたFMTの経験を考慮して、独立したデータ安全性モニタリング委員会は使用されなかった。治験実施計画書の全文は付録にある。

倫理
試験実施計画書はゲント大学病院の倫理委員会の承認を得た。前向きインフォームド・コンセントは、試験開始前に候補者全員から取得した。試験はヘルシンキ宣言の倫理原則、適正臨床基準（GCP）および適用される規制要件に従って実施された。

参加者
組み入れ基準は、Movement Disorder Societyの基準による臨床的PD診断、年齢制限65歳、運動症状発現年齢50歳以上、Hoehn & Yahr病期IIまたはIIIで薬物治療を受けていない状態とした。一親等の親族にPD患者がいる患者、または2人以上の親族にPD患者がいる患者、認知症の診断がある患者またはMini-Mental State Examination Scoreが25点未満の患者、うつ病または精神病の診断がある患者（DSM-V基準）、PDとは無関係の消化管機能障害がある患者（原発性疾患または腸の構造異常につながる手術）、免疫障害がある患者または臨床的免疫抑制下にある患者は除外した。さらに、薬物乱用、悪性腫瘍、または試験経過に支障をきたす可能性のある重篤な合併症を除外基準とした。FMTは、FMT前3ヵ月間にプロバイオティクスまたは抗生物質の使用がなく、FMT前2ヵ月間に胃腸または呼吸器の感染症がない場合にのみ実施された。参加資格は、電話または電子メールによる事前スクリーニングの後、対面での評価によって設定された。書面でのインフォームド・コンセントを経て組み入れられた後、ベースライン来院からFMT実施日までの時間を最短にするため、また非投薬状態での評価を可能にするため、正式なベースライン調査来院が組織された。

無作為化とマスキング
対象患者は、健康なドナーの便を用いた経鼻空腸FMTを受ける群（積極的治療群）と自分の便を用いたFMTを受ける群（プラセボ群）に無作為に割り付けられた。コンピューターによる無作為化は、FMTの準備に携わる独立した担当者が1：1の割合で行い、ブロックサイズを4としたパーミュテーションブロックスケジュールを用いた。その結果、すべての患者がプラセボFMT溶液を調製するために便サンプルを提供しなければならなかった。

手順
健康なドナーは、国（Superior Health Council of Belgium nr.9202）および国際的なガイドライン（European FMT working group）に従った厳格な組み入れプロトコールに従って、ゲント便バンクを通じて募集された。糞便の提供は1ヵ月にわたって行われ、最後の糞便提供から3ヵ月後に血清学的検査を行った後、検疫から解放された。この手順により、安全性、コスト効率、入手可能性が確保される。各FMT調製には50gの糞便を使用した。糞便を滅菌生理食塩水で希釈した後、嫌気的にホモジナイズし、ストマッカー（BagMixer、Interscience社製）を用いてろ過した。グリセロール（10%）を凍結保護剤として濾過物に添加し、全量を200mlとした。糞便懸濁液は-80℃で保存した。FMTの最大4時間前に、糞便懸濁液を37℃の水浴中で30分間解凍した。重要なことは、COVID-19に関連する潜在的な交絡因子を避けるために、COVID-19の流行前に採取された健康なドナーの便のみが使用されたことである。この研究では、17人の健康なドナーのFMT溶液が使用された。本研究の二重盲検設定のため、各参加者はFMTの10～14日前に新鮮な便サンプルを研究室に届け、各参加者から潜在的なプラセボFMT溶液を調製した。参加者は、プラスチック製の採取箱、冷却ブロック、密閉可能な容器、密閉可能な容器内に嫌気的環境を作り出すためのアネロジェン™コンパクトパウチを含むサンプリングキットを使用して、自宅でこのサンプルを採取した。参加者は便サンプルを2時間以内にゲント大学病院の医療微生物学研究所に届けた。便サンプルは分注され、糞便移植液の適正希釈は上記のように糞便重量に基づいて行われた。

FMTの7日前に、患者は禁忌をスクリーニングするために大腸内視鏡検査を受けた。この大腸内視鏡検査の前には、3日前から低繊維食を摂取し、前日は透明な液体のみを摂取するなど、当センターの標準的な手順に従って腸の準備を行った。ポリエチレングリコール（Plenvu®、Norgine社製）製剤は、メーカーの指示に従い、大腸内視鏡検査の前日の夕方と朝に服用した。FMTのために、候補者は再度この腸管調製を受けた。FMT溶液は、FMT手技の前に37℃で解凍した。移植自体は経鼻空腸投与で行われた。Cortrak Enteral Access System（コルトラック経腸アクセスシステム）15を用いてチューブが正しく留置されていることを確認した後、FMT溶液（200ml）を注入した。その後、候補者は1時間静止した後、再び退院した。

ベースライン時、FMT後3ヵ月、6ヵ月、12ヵ月の来院は、常に絶食状態で朝に行われた。休薬状態とは、レボドパを少なくとも8時間（すなわち一晩）、ロピニロール、プラミペキソール、ラサギリン、サフィナミドなどの長時間作用型薬剤の場合は36時間休薬した期間と定義した。ドパミンアゴニストの用量は、試験来院の3日前に初回用量の50％に減量し、試験来院の前日には服用しなかった。さらに、アマンタジン、安静時振戦のために処方された抗コリン薬も一晩休薬した。

研究参加者は、来院前に質問票を受け取り、各自の投薬リストに基づいた休薬状態を達成するための指示を受けた。質問票には、パーキンソン病質問票、非運動症状尺度、ウェクスナー便秘尺度、ブリストル便表、老人性抑うつ尺度、パーキンソン不安尺度、リールアパシー評価尺度、パーキンソン病睡眠尺度、パーキンソン病疲労尺度が含まれた。

MDS-UPDRS（全4部）とMontreal Cognitive Assessmentは試験開始時に実施した。来院時には、記入漏れを最小限にするため、治験責任医師が記入された他の質問票を簡単にチェックした。ベースライン時、16項目のSniffin' Sticks同定テスト（Burghart社、Wedel、ドイツ）が行われ、11点未満が低嗅覚と定義された。さらに、REM睡眠行動障害スクリーニング質問票（RBDSQ）を実施し、カットオフ5点以上で陽性とした。さらに、仰臥位での血圧測定と1分後、3分後の直立位での血圧測定による起立性低血圧試験を行った。収縮期血圧が20mmHg低下、または拡張期血圧が10mmHg低下した場合を起立性低血圧と定義した。最後に、大腸通過時間をより客観的に推定するために、FMT後ベースライン、3、6、12ヵ月目にX線不透過性ペレット試験を行った。10個のX線不透過マーカー（3.5mm x 3.5mm; SAPA6210; Sapi Med, Allesandria, Italy）を、試験来院の6日前から試験来院の最終日まで、毎朝摂取しなければならなかった。X線不透過性マーカーの量と位置を決定するため、腹部X線検査を行い、診察は終了した。大腸通過時間は、以下の式（7日目のペレット総数＋5）/10を用いて算出した22。安全性評価は、試験来院のたびに実施したほか、FMTの1週間後に電話および/または電子メールで実施し、発熱、胃腸の変化、その他の自己申告症状の有無に関する一般的な質問を行った。

結果
主要評価項目は、MDS-UPDRSの運動機能スコアのベースラインからFMT後12ヵ月までの変化であり、プラセボ群と比較した健常人ドナー群では、非投薬状態（上記で定義）で測定された。FMT後12ヵ月におけるその他の副次評価項目は、レボドパ等価1日投与量（LEDD）、大腸通過時間を測定するX線不透過性ペレット試験、MDS-UPDRSの総スコアおよびその他の下位区分（1、2、4）のスコアとした、パーキンソン病質問票、非運動症状尺度、ウェクスナー便秘尺度、老人性抑うつ尺度、パーキンソン不安尺度、リールアパシー評価尺度、パーキンソン病睡眠尺度、パーキンソン病疲労尺度、モントリオール認知機能評価。

統計解析
本研究は、PDにおける腸内細菌叢変化の疾患修飾効果を示唆するのに十分な大きさの、1年後のMDS-UPDRSパート3（運動スコア）に対するFMTの効果を示す検出力を有するものであった。Prospective Parkinson's Progression Markers Initiative（PPMI）コホートでは、早期PD患者の12ヵ月間のMDS-UPDRS運動スコアの平均上昇は6.35（SD 6.6）であった23。両側有意水準0.05で、2つの治療群間のMDS-UPDRS運動スコアの差6.35（SD 6.6）を検出する90％の検出力が得られるように、総サンプルサイズ46例が計算された。

Genstat version 22 (VSN International, Hemel Hempstead, UK)に実装されている残差最尤法を用いて、反復測定のための線形混合モデル(MMRM)をすべてのデータに当てはめた。この方法は、LMMがデータ間の相関をモデル化できる利点があるため、欠損データが解析に与える影響を軽減できるという利点がある。簡単に言うと、y = μ + gender + treatment + time + treatment.time + covariates + patient + patient.timeという形の線形混合モデル（下線はランダム項）を反復測定に当てはめた。2種類の分析が行われた： 1）ベースラインの測定値（T0）を共変量とする（MDS-UPDRS運動スコアは、プラセボ群と比較してベースラインでわずかに高かったため、モデルでこれを補正することにした）、または2）T0を時間因子の第1水準とする。定数μは、すべてのオブザベーションにわたる全体的な平均を表す。因子genderは、すべての時点にわたって平均された男性と女性の効果を表す。因子treatmentは、すべての時点にわたって平均した健常人ドナーFMTまたはプラセボFMTの効果を表す。因子timeは、健常人FMTとプラセボFMTで平均した各時点での効果を示す。交互作用項treatment.timeは、時間の関数として2つの治療レベルの差を表す。PDの表現型が腸先行型か脳先行型かを示す因子だけでなく、罹病期間を補正するためにいくつかの共変量をモデルに含めることにした。モデルに含めたT0以外の共変量は、年齢、BMI、LEDD、罹病期間、放射線不透過性ペレットの量、Sniffin' Sticksテストのスコア、Rome IV基準による便秘である。患者時間という項は、同一個体で繰り返し測定が行われ、観察値間に相関が生じる可能性があるため、依存誤差を伴う残余誤差項を表す。データに存在する相関を説明するために、いくつかの共分散モデルをデータに当てはめた。赤池の情報量規準係数に基づいて、パワー（都市ブロック・メトリック）相関モデルが最良適合モデルとして選択された。ベストフィッティングモデルを得るために選択された追加オプションには、モデル内のランダム項患者を通して行われる任意の測定点のペア間の共通相関、および時間にわたる不平等分散（不均一分散）の許容が含まれた。モデル中の固定項の有意性、および時間窓をまたがる健常人ドナーFMTとプラセボFMTの効果の差の変化の有意性は、Genstatバージョン22に実装されている近似F検定を用いて評価した。表および図を含め、報告されたすべてのデータは、共変量で調整されたこのMMRMからの結果である。

安全性データについては、有害事象の発生率をまとめた。本試験はClinicalTrials.gov（NCT03808389）に登録されている。

資金提供者の役割
スポンサーは、試験デザイン、データ収集、データ解析、データ解釈、原稿執筆には関与しなかった。すべての著者が本試験の全データにアクセスでき、上級著者が論文投稿の最終決定を行った。

結果
COVID-19関連の制約により、募集および治療割り当ては2019年10月から2020年12月まで延期された。この期間に、合計289人の患者が適格性を評価され、最終的に47人の患者が登録された（図1）。FMT手技は2020年12月から2021年12月の間に行われ、1人の患者は希望により手技を中止した。登録された患者のうち、46人が健康なドナーによるFMT（n=22）または自分の便によるプラセボFMT（n=24）を受ける群に無作為に割り付けられた。これらの患者のうち、43人がすべての受診を完了し、健常ドナーFMT群が21人、プラセボFMT群が22人であった。データの欠落は限られており、その主な原因は、3人の参加者が全受診を完了しなかったことであった（図1に描かれている）。

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図1. 試験プロファイル。

ベースラインの人口統計学的変数は治療群間でバランスが取れていたが、ベースラインのMDS-UPDRS運動スコアは健常人ドナー群の方が高かった。疾患進行の指標であるLEDD、Hoehn and Yahr病期、PD診断からの期間については、両群間に顕著な差はなかった（表1）。両群とも男女比はPDにおける通常のパターン（およそ2/3の比率）を反映しており、この病期のPD集団をかなり代表していた。併存疾患と処方された非ドパミン作動薬については、Supplementary Table S1に参加者全員のリストがある。

表1. ベースライン時の患者特性。

空細胞ドナーFMT プラセボFMT
(n = 22) (n = 24)
性別
男性 15 (68.2%) 14 (58.3%)
女性 7 (31.8%) 10 (41.7%)
年齢（年） 61 (1.1) 60.5 (0.7)
パーキンソン病診断からの期間（年） 4.2 (0.7) 4.4 (0.7)
MDS-UPDRSパート3投薬中止 40.3 (2.7) 37.1 (2.5)
Hoehn and Yahr病期2 投薬中止 22 (100%) 24 (100%)
レボドパ換算1日投与量（mg） 383 (53) 431 (51)
肥満度（kg/m³） 24.6 (0.8) 24.3 (0.8)
MoCAスコア 27.6 (0.3) 28.2 (0.3)
便秘
便秘（ROME-IV基準） 14 (63.3%) 15 (62.5%)
7日目のX線不透過ペレット数 20.6 (2.0) 18.6 (2.1)
ブリストル便チャートスコア 3.4 (1.1) 3.0 (0.9)
16項目の嗅覚スティック同定テスト 7.9 (0.6) 7.1 (0.5)
RBDSQ 5点以上 6 (27.3%) 5 (20.8%)
起立性低血圧 9 (40.9%) 7 (29.2%)
データはn(%)または平均(SEM)。MDS-UPDRS、運動障害学会統一パーキンソン病評価尺度。MoCA、Montreal Cognitive Assessment。RBDSQ、REM睡眠行動障害スクリーニング質問票。

12ヵ月後の時点で、主要評価項目である非投薬状態でのMDS-UPDRS運動スコアは、プラセボ群では2.7ポイント（-8.3～2.9）であったのに対し、健常人ドナーFMT群では5.8ポイント（95％信頼区間-11.4～-0.2）の減少で改善が認められた（表2；図2）。ベースラインからFMT後12ヵ月までのMDS-UPDRS運動スコアの変化は、治療群間で有意差があり（p = 0.0235；表2；図2）、最も重要な群間偏差は6ヵ月から12ヵ月の区間であった。プラセボFMT群では、大腸通過時間の延長に対応して放射線不透過性ペレット数が6.9個（2.0～11.8個）増加したが、積極的治療群では1.2個（-6.1～3.7個）とわずかに減少した（p = 0.0252；表3；図3）。さらに、健常人ドナーFMT群では、パーキンソン病疲労尺度の成績が悪化した（p = 0.0418；表3）。MDS-UPDRSのその他のスコア（パート1、パート2、パート4、パート1～4の合計スコア；表2）、LEDD、パーキンソン病非運動症状尺度、パーキンソン病QOL質問票、ウェクスナー便秘尺度、老人性抑うつ尺度、パーキンソン不安尺度、リール・アパシー評価尺度、パーキンソン病睡眠尺度、モントリオール認知機能評価（表3）では、治療群間に有意差はなかった。

表2. ベースラインから12ヵ月間のMDS-UPDRSスコア。

ベースライン 3ヵ月 6ヵ月 12ヵ月変化 p値
(0-12ヵ月)
MDS-UPDRSパート3（薬物療法外）
ドナー FMT 40.3 (2.7) 38.3 (2.7) 38.8 (2.6) 34.6 (3.0) -5.8 (2.0) 0.0235
プラセボ FMT 37.1 (2.5) 32.6 (2.6) 31.5 (2.5) 34.5 (2.9) -2.7 (1.9)
MDS-UPDRSパート1
ドナー FMT 11.0 (1.3) 11.1 (1.4) 10.6 (1.4) 11.0 (1.3) 0.1 (0.9) 0.7875
プラセボ FMT 10.6 (1.3) 9.9 (1.4) 8.4 (1.4) 9.3 (1.2) -1.3 (0.9)
MDS-UPDRSパート2
ドナー FMT 10.7 (1.3) 11.2 (1.3) 12.0 (1.4) 12.1 (1.3) 1.4 (0.8) 0.7059
プラセボ FMT 8.0 (1.2) 8.3 (1.3) 8.8 (1.3) 8.5 (1.3) 0.6 (0.8)
MDS-UPDRSパート4
ドナー FMT 2.2 (0.6) 2.3 (0.5) 2.1 (0.6) 2.4 (0.6) 0.2 (0.4) 0.6308
プラセボ FMT 2.6 (0.5) 2.5 (0.5) 2.8 (0.6) 2.5 (0.6) -0.1 (0.4)
MDS-UPDRS合計
ドナー FMT 63.9 (4.2) 62.7 (4.3) 62.7 (4.4) 60.1 (4.6) -3.7 (2.8) 0.2884
プラセボ FMT 58.2 (4.0) 53.3 (4.1) 51.2 (4.2) 54.9 (4.5) -3.3 (2.8)
データは平均値（SEM）。MDS-UPDRS、Movement Disorders Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale。有意差（p < 0.05）は太字で示した。

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図2. MDS-UPDRS part3運動スコア（A）およびMDS-UPDRS part3運動スコアの変化（B）、試験来院別。データは非投薬時の平均値。エラーバーは平均値の標準誤差。MDS-UPDRS、Movement Disorders Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale。

表3. ベースラインから12ヵ月間の副次的転帰。

ベースライン 3ヵ月 6ヵ月 12ヵ月 p値
放射線不透過性ペレット試験（7日目の放射線不透過性ペレット数）
ドナー FMT 20.6 (2.0) 22.1 (2.1) 19.2 (2.1) 19.4 (2.1) 0.0252
プラセボ FMT 18.6 (2.1) 19.4 (2.1) 23.7 (2.1) 25.5 (2.2)
レボドパ換算1日投与量（mg）
ドナー FMT 383.0 (53.3) 398.8 (57.2) 399.5 (57.0) 429.1 (59.0) 0.8350
プラセボ FMT 431.1 (50.8) 429.7 (54.7) 442.1 (54.5) 455.9 (56.5)
パーキンソン病非運動症状尺度（NMSS)
ドナー FMT 45.8 (9.1) 50.1 (8.9) 48.2 (8.6) 54.7 (8.3) 0.1443
プラセボ FMT 44.4 (8.6) 31.6 (8.5) 35.9 (8.3) 33.4 (8.0)
パーキンソン病QOL調査票（PDQ-39）
ドナー FMT 34.4 (4.7) 32.8 (4.5) 35.4 (4.8) 36.5 (4.6) 0.5439
プラセボ FMT 26.2 (4.4) 24.3 (4.3) 26.8 (4.6) 25.0 (4.5)
ウェクスナー便秘スケール
ドナー FMT 6.7 (1.3) 6.8 (1.0) 6.7 (1.0) 6.7 (1.1) 0.7696
プラセボ FMT 5.8 (1.2) 5.5 (1.0) 4.7 (1.0) 5.1 (1.0)
老人性抑うつ尺度（GDS）
ドナー FMT 17.5 (0.7) 17.2 (0.6) 17.4 (0.6) 16.8 (0.6) 0.1674
プラセボ FMT 17.3 (0.6) 17.3 (0.6) 17.7 (0.5) 18.3 (0.6)
パーキンソン不安尺度（PAS）
ドナー FMT 8.7 (1.8) 9.7 (1.7) 8.1 (1.7) 9.6 (1.7) 0.1519
プラセボ FMT 8.8 (1.7) 8.0 (1.6) 8.2 (1.6) 8.2 (1.6)
リール・アパシー評価尺度（LARS）
ドナー FMT -19.4 (1.5) -19.8 (1.6) -19.0 (1.5) -19.3 (1.4) 0.4253
プラセボ FMT -20.7 (1.4) -21.2 (1.5) -21.9 (1.5) -22.4 (1.3)
パーキンソン病睡眠尺度（PDSS）
ドナー FMT 101.1 (5.7) 104.5 (5.5) 101.3 (5.4) 102.7 (5.3) 0.7290
プラセボ FMT 109.7 (5.4) 109.7 (5.3) 108.8 (5.3) 110.5 (5.1)
パーキンソン病疲労尺度（PFS）
ドナー FMT 37.3 (3.2) 39.6 (2.9) 40.0 (3.1) 43.4 (3.2) 0.0418
プラセボ FMT 34.7 (3.0) 35.7 (2.8) 34.7 (3.0) 33.4 (3.2)
モントリオール認知機能評価（MoCA）
ドナー FMT 27.6 (0.3) - 28.4 (0.3) 28.2 (0.2) 0.4828
プラセボ FMT 28.2 (0.3) - 28.7 (0.3) 28.9 (0.2)
データは平均値（SEM）。MDS-UPDRS, Movement Disorders Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale。有意差（p < 0.05）は太字で示した。

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図3. 7日目のX線不透過ペレット数（A）とX線不透過ペレット数の変化（B）。X線不透過性ペレット数が多いほど、便秘の指標として結腸通過が遅いことと相関する（C、D）。データは平均値。エラーバーは平均値の標準誤差を表す。

試験期間中、治療に関連した重篤な有害事象は観察されなかった。腹部けいれんや吐き気などの軽度の一過性胃腸有害事象が、治療後1週間に健常人ドナーFMT群の13例（59％）とプラセボFMT群の6例（25％）で報告された。治療に関連しない入院は、発作性心房細動の再発、腰痛、転倒による上腕骨骨折を含む3人の健常人FMT患者に認められた。プラセボFMT患者1人は、膝の手術のため入院した。

考察
本研究は、経鼻空腸投与によるFMTによって軽度から中等度のPD患者の運動症状が改善することを実証した初の無作為二重盲検プラセボ対照臨床試験である。

GUT-PARFECTでは、非投薬状態でのMDS-UPDRS運動スコアにおいて、健常ドナーの便を用いたFMT後12ヵ月で5.8点（95％信頼区間-11.4～-0.2）の有意な改善が観察されたのに対し、自己便を用いたプラセボFMT後では2.7点（同-8.3～2.9）であった。注目すべきは、この差がPD患者にとって臨床的に意味のあるものであると考えられることであり、3.25の群内変化は適切な改善を示している24。

運動以外の症状は、より客観的な便秘の検査であるX線不透過性ペレットテストを除き、質問票によって評価された。X線不透過性ペレットテストにおける治療群間差は、FMT後3～6ヵ月の早い時期に顕著であった。一方、運動症状（投薬中止状態でのMDS-UPDRSパート3）における最大の改善は、6～12ヵ月の間隔で観察され、これは、神経学的効果が明らかになる前に、FMTの主要な有益な効果が消化器レベルで観察されることを示唆している。LEDD、MDS-UPDRSパート1、2、4、および総スコア、ならびに他の質問票については、治療群間に有意差は観察されなかったが、健常人ドナー群の患者の成績がわずかに悪かったパーキンソン病疲労尺度は例外であった。われわれが報告した便秘に対するプラスの効果は、特発性の通過速度の遅い便秘に対するFMTを検討した臨床試験や、PDにおけるFMTの非盲検試験16、17、18、19、およびPDにおけるプロバイオティクスの試験でも報告されている25。X線不透過性ペレット試験の結果から、治療群ではプラセボ群と比較して便秘の進行が遅く、後者では結腸通過時間が12時間以上延長していることが示された。このことは、Wexner Constipation Scaleの患者報告スコアに有意差がない理由を説明することができる。

FMTは、再発性C. difficile感染症の治療法として確立された使用法と一致して、忍容性が高く安全であった。軽度の胃腸症状は健常人ドナーのFMT群で多く認められたが、一過性で介入後1週間以内に消失した。FMTに関連した重篤な有害事象は観察されなかった。過去20年間におけるFMTに関連した潜在的有害事象を検討したシステマティックレビューによると、感染症や死亡などの重篤な有害事象はFMT手技の1.4%に観察された26。しかし、これらの報告された重篤な有害事象はすべて粘膜バリア傷害を有する患者にのみ観察されたことに注意することが重要である。長期安全性データ（FMT後1年以上）に関しては、FMTは特定の安全性の問題や有害事象とは関連していないようである26。

この研究で未解決の重要な問題は、プラセボFMT群の反応が大きく、比較的長期間持続したことである。実際、FMTの6ヵ月後までは、プラセボ群の奏効は健常人ドナーのFMTを受けた群の奏効と有意差はなかった。12ヵ月後に初めて、MDS-UPRDS運動スコアの推移に有意差が認められた。推測の域を出ないが、観察された臨床的差異は、6ヵ月後の評価におけるX線不透過性ペレット検査の結果からも明らかなように、腸管運動への影響と一致しているのではないかという仮説はもっともである。考慮すべきもう一つの重要な側面は、自家FMT後の腸内マイクロバイオームの有意な変化を示す最近の知見である27。これらの知見は、将来のプラセボ対照FMT試験の評価において重要な役割を果たす可能性があり、マイクロバイオームの変化が臨床転帰に及ぼす潜在的な影響を強調するものである。最後に、この種の研究は参加者の期待を劇的に高め、かなりのプラセボ反応を引き起こす可能性があることを認識しておく必要がある。

この試験の長所としては、無作為化プラセボ対照デザイン、1人の治験責任医師による単一施設での設定が挙げられる。これにより、データ収集における施設間および治験責任医師間のばらつきが防止され、有意な効果の検出が容易になり、脱落率も抑制された可能性がある。これまでの文献では、(MDS-)UPDRSの評価者内および評価者間のばらつきが定量化されており、評価者間のばらつきは、ICC（Intraclass Correlation Coefficient：クラス内相関係数）が0.65～0.91と良好であるが、優れてはいない。評価者内変動性はICCが0.90～0.91と優れた信頼性を示している28。投薬の変更は担当神経科医の裁量に任され、FMTの介入が日常的な臨床経過観察の妨げにならないように配慮された。試験期間中、LEDDに代表されるように、投薬の変更に関して治療群間に有意差はなかった。FMTソリューションは、炎症性腸疾患など他の適応症ではある程度明確であるが、PDに適した健常ドナーを選択するための定義された基準がないため、17の異なる健常ドナーを利用した。GUT-PARFECTでは、経鼻空腸投与によるFMTを選択した。鼻空腸と大腸のFMTルートはどちらもC.ディフィシル感染症の治療に同様に有効であるが、腸と脳のコミュニケーションに影響を与えようとする場合には、異なる考慮が必要である21。実際、迷走神経切開の潜在的な保護効果によって裏付けられているように、迷走神経には重要な役割があるため、PDには鼻空腸投与が望ましいかもしれない8。大腸はその長さの3分の2しか迷走神経に支配されていないため、大腸FMTの投与は適していない30。さらに、大腸FMTは経鼻空腸FMTに比べて、小腸の腸内細菌叢組成を変化させにくい。経鼻空腸FMTの欠点は、技術的に困難であることであり、我々の研究対象者の1人がそうであったように、手技の失敗や忍容性の欠如につながる可能性がある。

われわれの研究にもいくつかの限界がある。脳が先か身体が先かという仮説に基づけば、特定のPD表現型はFMTの恩恵を受けやすいかもしれない。このことを考慮すると、身体優先仮説の患者を含める可能性を高めるために、組み入れ基準を適合させることができたかもしれない。このような患者群では、便秘や起立性低血圧などの前駆期自律神経症状やレム睡眠行動障害の有病率が高いことが予想される。事前スクリーニングには、客観的な通過時間検査（X線不透過性ペレット検査など）やMIBGシンチグラフィーも含まれる10。複数回の連続したFMTが、1回のFMTに比べて腸内細菌叢の変化において優れた結果をもたらすかどうかについては、議論が続いている。現時点では、1回のFMTよりも複数回のFMTの方が費用と負担が大きいことを裏付ける証拠は不十分である21。さらに、FMTから1年後の腸内細菌叢を調査した研究は限られているが、これらの研究では依然として健常人ドナーの組成と類似していることから、1年以内にFMTを繰り返す必要はないことが示されている31。この時点で特記すべき点は、対象患者数が検出力分析で算出された患者数（43対46）をわずかに下回ったことである。今回のデータに基づくシミュレーション研究では、検出力が74％であった。運動症状とは対照的に、非運動症状の解析はこのサンプル数の少なさによってより大きな影響を受ける可能性がある。

本研究は、PDにおけるFMTの最初の無作為化二重盲検プラセボ対照試験であるため、これらの結果を独立して再現することが極めて重要である。理想的には、より大きなサンプルサイズで、同じ主要アウトカム（例えばMDS-UPDRS運動スコア）を用いた多施設試験を開始すべきである。治療群間のMDS-UPDRS運動スコアの顕著な差は、6ヵ月から12ヵ月の時点からであり、それ以前には見られなかったことから、症状の改善のみではなく、疾患修飾効果の可能性が示唆される。この所見は、潜在的な有益な効果を評価するために、PD介入を長期にわたって追跡する必要性を強調するものである。パーキンソン病におけるプラセボ群と治療群間の治療差を完全に観察するためには、1年間の追跡調査が必要であることは、最近のメタアナリシスで明確に示されている。同じことが、DaT-SPECTやF-DOPA PETのような神経画像によるアウトカムパラメータを含める場合にも当てはまり、画像パラメータと臨床所見との相関は必ずしも単純ではないが、縦断的な進展の追加的な尺度が得られる可能性がある。

FMTの有益性が確認されれば、微生物叢がその効果を発揮する正確なメカニズムを解明するために、さらなる研究が正当化される。次のステップとして重要なのは、FMT前後のマイクロバイオームを連続的に解析することであり、これによって変化の程度と期間を評価し、最終的には臨床転帰との相関を調べることができる。前述のように、この分析によって、本研究におけるプラセボ反応の潜在的な説明として、自己FMTの効果も探ることができる。もう一つの将来の目標は、生きた生物を直接補充する（すなわちプロバイオティクス）、間接的に生育を促進する食事介入を行う（すなわちプレバイオティクス）、あるいはそのような有益な微生物によって排泄される特異的に同定された分子を投与する（すなわちポストバイオティクス）ことによって有益な微生物叢の存在量を増加させる（すなわちポストバイオティクス）といった、より侵襲性の低い微生物叢改変療法の開発である。

要約すると、健康なドナーの便を用いたFMTは、自分の便を移植した患者（プラセボ）と比較して、便秘の客観的指標（結腸通過時間）の改善と、その後の運動症状の改善をもたらし、良好なベネフィット・リスクプロファイルを示した。この試験は、PDにおける腸内細菌叢を標的とした治療の可能性を示す証拠となる。介入としてのFMTは、他の適応症での経験から安全であると考えられ、費用対効果が高いという利点があり、潜在的な有益効果が確認されれば、臨床現場での迅速な実施が容易になる。

貢献者
AB、CV、HH、BV、JR、DD、MV、LDC、LDV、DL、RV、PSが試験デザインに貢献した。ABは患者をリクルートし、すべての研究訪問を実施した。ABとCVは原稿で報告された基礎データに直接アクセスし、検証した。AB、CV、MV、PSは統計解析とデータ解釈に関与した。HHとBVは健常ドナーの選択と移植液の調製を担当した。DDはFMT手技を担当した。DTは大腸内視鏡検査を担当した。PS、DL、RVが試験監督を担当した。PSは治験責任医師として試験デザインを監督した。ABが論文の第1稿を執筆し、全著者が批評的に修正しコメントした。全著者が本試験の全データにアクセスでき、上級著者が論文投稿の最終決定を行った。

データ共有声明
非特定化された参加者データは、合理的な科学的要請を申し出た同僚に対して、責任著者が提供する。

利益宣言
JRはBeneo、Cargill、Colruyt group、Danone、DSM、J&J、MRM/Prodigest、Nestle、Pfizer、武田薬品から助成金を受けており、Aphea、Biofortis、DSM、Ferring、GSK、Janssen Pharmaceuticals、Metagenics、MSD、MRM/Prodigest、Nutricia、Sanofi、武田薬品、Tsumuraからコンサルティングおよび/または講演料を受けている。

RVはMRM Health、Prodigest、CellCarta、Evox Therapeutics、Sanofiから助成金を受けている。

他のすべての著者は、利害関係がないことを表明している。

謝辞
本試験に参加した患者とその家族に感謝する。本研究はRVとBVの研究グループの一般資金、フランダースPD患者団体（VPLとParkili）からの支援、Biocodex Microbiota Foundationからの助成金（2019 National Research Grant）により行われた。ABとCVはResearch Foundation Flanders (FWO) (1S47418N & 1295223N)の支援を受けた。BVはフランダース研究財団（FWO）（T000819N）の支援を受けた。BVとHHはFonds voor Innovatie en Klinisch Onderzoek UZ Gentの支援を受けた。Hilde DevliesとJonas Casteleinには研究室の技術的サポートをいただいた。大腸内視鏡検査およびFMT手技中の素晴らしいケアをしてくれたUniversity Hospital Ghent消化器科の看護スタッフに感謝する。

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参考文献
1
B.R. Bloem、M.S. Okun、C. Klein
パーキンソン病
Lancet, 397 (10291) (2021), pp.
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholarで記事を見る
2
A. シャピラ、R.K.チャウドゥリ、P.ジェナー
パーキンソン病の非運動機能
Nat Rev Neurosci, 18 (2017), 435-450ページ
PDFを探す... CrossRefScopusで見るGoogle Scholarで見る
3
K. クヌッセン、K. クロー、K. オステルガード、P. ボルガマー
パーキンソン病における便秘：自覚症状、客観的マーカー、そして新たな展望
Mov Disord, 32 (1) (2017), 94-105ページ
PDFを探す... CrossRefScopusで見るGoogle Scholarで見る
4
M.G.タンジー、R.L.ウォーリングス、M.C.ハウザー、M.K.ヘリック、C.E.キーティング、V.ジョアーズ
パーキンソン病における炎症と免疫機能障害
Nat Rev Immunol, 22 (11) (2022), 657-673頁
PDFを探す... CrossRefScopusで見るGoogle Scholarで見る
5
V.T.E. Aho, M.C. Houser, P.A.B. Pereira, et al.
パーキンソン病における腸内細菌叢、短鎖脂肪酸、炎症、腸関門の関係
Mol Neurodegener, 16 (1) (2021), p. e6
Google Scholar
6
M.G.ストークホルム、E.H.ダニエルセン、S.J.ハミルトン-デュトワ、P.ボルガマー
前駆期パーキンソン病患者の消化管組織における病理学的α-シヌクレイン
Ann Neurol, 79 (6) (2016), 940-949頁
PDFを探す... CrossRefScopusで見るGoogle Scholarで見る
7
S. キム、S.-H. Kwon, T.-I. Kam, et al.
腸から脳への病的αシヌクレインの経神経伝播はパーキンソン病をモデル化する
Neuron, 103 (2019), pp.
PDFを見る記事を見るGoogle Scholar
8
E. Svensson, E. Horváth-Puhó, R.W. Thomsen, et al.
膣切開とその後のパーキンソン病リスク
Ann Neurol, 78 (4) (2015), pp.
PDFを探す... CrossRefScopusで見るGoogle Scholarで見る
9
H. ブラーク、K.トレディチ、U.リューブ、R.A.デ・ヴォス、E.N.ステュア、E.ブラーク
散発性パーキンソン病に関連する脳病理の病期分類
Neurobiol Aging, 24 (2) (2003), pp.197-211
PDFを見る記事を見るGoogle Scholar
10
J. Horsager, K.B. Andersen, K. Knudsen, et al.
脳優先型パーキンソン病と身体優先型パーキンソン病：マルチモーダル画像による症例対照研究
Brain, 143 (10) (2020), 3077-3088頁
PDFを探す... CrossRefScopusで見るGoogle Scholarで見る
11
F. Scheperjans, V. Aho, P.A.B. Pereira, et al.
腸内細菌叢はパーキンソン病と臨床表現型に関連する
Mov Disord, 30 (3) (2015), pp.
PDFを探す... CrossRefScopusで見るGoogle Scholarで見る
12
S.K. Bardenhorst, E. Cereda, M. Severgnini, et al.
パーキンソン病における腸内細菌叢異常：系統的レビューとプール解析
Eur J Neurol, 00 (2023), pp.
Google Scholar
13
T.R.サンプソン、J.W.デベリウス、T.スロン、他。
腸内細菌叢はパーキンソン病モデルにおける運動障害と神経炎症を制御する
Cell, 167 (6) (2016), pp.
PDFを探す... Scopusで見るGoogle Scholar
14
M.-F.F. Sun, Y.-L.L. Zhu, Z.-L.L. Zhou, et al.
MPTP誘発パーキンソン病マウスに対する糞便微生物叢移植の神経保護効果：腸内細菌叢、グリア反応およびTLR4/TNF-αシグナル伝達経路
脳行動免疫, 70 (2018), 48-60頁
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
15
E. van Nood, A. Vrieze, M. Nieuwdorp, et al.
再発性クロストリジウム・ディフィシルに対するドナー糞便の十二指腸注入
N Engl J Med, 368 (5) (2013), pp.
スコープで見るGoogle Scholar
16
X-y Kuai, X-h Yao, L-j Xu, et al.
便秘を伴うパーキンソン病患者における糞便微生物叢移植の評価
Microb Cell Fact, 20 (1) (2021), p. e98
Google Scholar
17
A. Segal、Y. Zlotnik、K. Moyal-Atias、R. Abuhasira、G. Ifergane
パーキンソン病の潜在的治療法としての糞便微生物叢移植-症例シリーズ
Clin Neurol Neurosur, 207 (2021), Article e106791
Google Scholar
18
L.-J. Xue, X.-Z. Yang, Q. Tong, et al.
パーキンソン病に対する糞便微生物叢移植療法：予備的研究
医学, 99 (35) (2020), Article e22035
PDFを探す... CrossRefGoogle Scholar
19
H. H. Huang, H. Xu, Q. Luo, et al.
便秘を伴うパーキンソン病の治療に対する糞便微生物叢移植：症例報告
医学, 98 (26) (2019), 記事 e16163
PDFを探す... CrossRefScopusで見るGoogle Scholarで見る
20
V.O. Chernova、E.M. Terveer、J. van Prehn、他。
レボドパ-カルビドパ腸ゲル経皮内視鏡的胃空腸チューブを用いたパーキンソン病に対する糞便微生物叢移植療法
Parkinsonism Relat Disord, 111 (2023), Article 105410
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
21
G. Cammarota, G. Ianiro, H. Tilg, et al.
臨床における糞便微生物叢移植に関する欧州コンセンサス会議
Gut, 66 (4) (2017), 569-580頁
PDFを探す... CrossRefScopusで見るGoogle Scholarで見る
22
K. Knudsen, T.D. Fedorova, A.C. Bekker, et al.
パーキンソン病では自覚的な便秘よりも客観的な大腸機能障害がはるかに多い：大腸通過と容積の研究
J Parkinsons Dis, 7 (2) (2017), pp.359-367
スコープで見るGoogle Scholar
23
T. Simuni, A. Siderowf, S. Lasch, et al.
早期パーキンソン病における臨床的および生物学的指標の縦断的変化：パーキンソン病進行マーカーイニシアティブコホート
Mov Disord, 33 (5) (2018), 771-782頁
PDFを探す... CrossRefScopusで見るGoogle Scholarで見る
24
K. Horváth, Z. Aschermann, P. Ács, et al.
MDS-UPDRSの運動検査パートにおける臨床的に重要な最小限の違い
Parkinsonism Relat Disord, 21 (12) (2015), pp.1421-1426
PDFを見る記事を見るScopusで見るGoogle Scholarで見る
25
V. Leta, K.R. Chaudhuri, O. Milner, et al.
パーキンソン病におけるプロバイオティクスの神経原性および抗炎症効果：前臨床および臨床エビデンスの系統的レビュー
脳行動免疫, 98 (2021), 59-73頁
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholarで記事を見る
26
C. C.マルセラ、B.キュイ、C.R.ケリー、G.イアニーロ、G.カマロータ、F.チャン
系統的レビュー：2000年から2020年までの糞便微生物移植関連有害事象の世界的発生率
Aliment Pharm Therap, 53 (1) (2020), pp.33-42
Google Scholar
27
S. ホルスター、C.M.リンドクヴィスト、D.レプシルバー、他。
過敏性腸症候群の症状、内臓知覚、糞便および粘膜微生物叢に対する同種糞便微生物叢移植と自家糞便微生物叢移植の効果：無作為化比較試験
Clin Transl Gastroenterol, 10 (4) (2019), Article e00034
PDFを探す... CrossRefScopusで見るGoogle Scholarで見る
28
B. ポスト、M.P.メルクス、R.M.デ・ビー、R.J.デ・ハーン、J.D.シュピールマン
統一パーキンソン病評価尺度運動検査：看護師、神経内科研修医、運動障害専門医の評価は互換性があるか？
Mov Disord, 20 (2005), pp.1577-1584
PDFを探す... CrossRefScopusで見るGoogle Scholarで見る
29
S. Vermeire, M. Joossens, K. Verbeke, et al.
ドナーの種の豊富さが炎症性腸疾患における糞便微生物叢移植の成功を決定する
J Crohns Colitis, 10 (4) (2016), 387-394頁
PDFを探す... CrossRefScopusで見るGoogle Scholarで見る
30
C. フューリング、T.G.ディナン、J.F.クライアン
腸内微生物から脳へのシグナル伝達：迷走神経で何が起こっているのか？
Neuron, 101 (6) (2019), pp.
PDFで記事を見るScopusで記事を見るGoogle Scholar
31
J. J. Jalanka, E. Mattila, H. Jouhten, et al.
再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症に対する糞便微生物叢移植における管腔および粘膜微生物叢と一般的に獲得される分類群に対する長期的効果
BMC Med, 14 (2016), p. e155
Google Scholar
32
U. アルシャド、F.ラーマン、N.ハナン、C.チェン
将来の試験デザインに役立てるための過去のパーキンソン病臨床試験の縦断的メタアナリシス
Mov Disord, 38 (9) (2023), pp.1716-1727
PDFを探す... CrossRefScopusで見るGoogle Scholarで見る
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