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友達を作る：新生児免疫系による共生生物の積極的選択と病原体の拒絶反応

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PERSPECTIVE記事
Front. 免疫学, 2023年11月20日
微生物免疫学
第14巻-2023年｜https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1287518
友達を作る：新生児免疫系による共生生物の積極的選択と病原体の拒絶反応

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2023.1287518/full?utm_source=S-TWT&utm_medium=SNET&utm_campaign=ECO_FIMMU_XXXXXXXX_auto-dlvrit




コリーン・J・セドニー* エリック・T・ハービル
米国ジョージア州アテネ、ジョージア大学獣医学部感染症学科
新生児の免疫系は一般的に成人と比較して不十分であると考えられており、その原因はしばしばその不完全な発達にある。この見解は、新生児がある種の病原体に対して極めて敏感で、感受性が高いことから補強されている。この感受性の根拠を検討すると、新生児免疫は抗炎症反応に強く偏っていることが特徴であり、これは成人に見られるような強い炎症反応が十分に発達していないためと解釈されている。ここでは、新生児免疫応答は健康な新生児では一般的に完全なものであるが、成人の免疫とは全く異なる機能に進化し、適応したという別の説明を検討する。成体免疫は主に、ホロビオットに侵入する病原体を制御することを目的としており、常在細菌叢によって実質的な競合と防御がもたらされる。無菌状態に近い状態から微生物が豊富な世界へと突然移行する新生児期の免疫系は、新たな侵入者を単に撃退するのではなく、複雑な微生物叢を同化させて安定した健全なホロビオントを形成することが当面の重要な課題なのである。新生児免疫系の役割に関するこの別の見解は、その強い抗炎症性バイアスを説明すると同時に、他のユニークな側面についても異なる視点を提供する。ここでは、新生児と微生物との最初の接触や、微生物と新生児免疫応答との相互作用を探る最近の研究について、これらの別の視点と対比させながら述べる。非常に複雑で豊富な常在細菌叢を迅速に獲得する必要性が、新生児免疫系と常在細菌および病原体の相互作用にどのような影響を与えるかを理解することで、新生児免疫系と常在細菌および病原体とのより的を絞った効果的な連携が可能となり、より病気に強いホロビオントを迅速に獲得することができるであろう。

1 はじめに
新生児／乳児と成人では免疫システムが大きく異なり、免疫細胞やその機能に大きな違いがあるため、新生児は特定の病原菌に非常にかかりやすい。新生児免疫系（NIS）は成体免疫系の不完全な発達版であるというのが一般的な見方である。しかし、最近の研究では、NISは単に欠損しているのではなく、成体免疫系（AIS）とは異なる、場合によってはより効果的な反応を示し、旺盛な反応の可能性はより厳密に制御されていることが示唆されている（1, 2）。このような新生児特有の応答は、有害な炎症を防ぐと考えられているが、新生児が病原体の一部に対して感受性を高める一因となっているようである。

NISはほとんどの病原体から宿主を守ることができるため、異なるとはいえ、何らかの有能な免疫防御機能を有しているはずである(3)。NISとAISの重要な違いを理解するためには、NISに特有の非常に異なる課題を考慮することが有用であろう。具体的には、NISには、単に病原体を識別して拒絶するだけでなく、完全な微生物叢を構成する多数の常在菌を獲得するという、さらなる責務がある。これは同時に複数の体表面で行われ、出生直後から始まり、微生物叢と関連する宿主組織の状態に基づいて急速に進化する。この重要な機能を果たしながら、同時に病原体のサーベイランスを行うことは、NIS特有の課題であり、AISとの違いの一部または全部を説明できるかもしれない（4, 5）。この視点はまた、NISが特定の病原体に対して効果が低いと思われる理由についても、新たな視点を提供するかもしれない。

他の研究者は、NISは出生時の新生物の猛攻に対処するため、炎症が少なく、不必要な炎症反応を避ける受動的なアプローチをとるに違いないと提唱している（6）。このような視点は、病原体の制御／排除という免疫系の役割に焦点を当てたものであり、感染症の深刻な負担を考えれば理解できる。しかし、私たちやマクフォール・ンガイ（McFall-Ngai）は以前、免疫系を、宿主とともに健康なホロビオネットを構成する、非常に重要な哺乳類の微生物叢を管理するシステムとして、より広くとらえることを提案した（4, 5）。つまり、NISは単に出生後に遭遇する多くの新しい微生物や抗原に対する不必要な損傷反応を回避しているのではなく、完全な微生物叢の健全な同化を主要な機能としており、そのプロセスに積極的に関与しているのである。子宮内のほぼ無菌の胎児から、宿主とその微生物叢の集合体である完全なホロビオントへの重要な移行は、出生後数日から数週間の間に起こり、完全で安定した健康な微生物叢を持つ成人のホロビオントとは全く異なる機能を持つ免疫系を必要とする。ここでは、NISは不完全に発達したAISであるという一般的な見方と、NISは健康なホロビオントを獲得するために複雑な微生物叢を積極的に獲得する高度に進化したシステムであるという、この代替的な見方（必ずしも相互に排他的ではない）を対比させる。

我々は、新生児期の微生物との相互作用に関する最近の動物実験研究のサブセットをレビューする。出生時のNISは、健康な微生物叢を獲得するというユニークな課題に対してうまく進化しているという見解に照らして、これらの知見を再解釈する（図1）。多くのMAMPsやPAMPsに対する相対的な耐性のような観察結果は、病原体に対する防御の弱点と考えられるが、微生物叢の健全な同化には不可欠であると考えられる。この観点から導き出される重要な概念のひとつは、NISは、無害で潜在的に共進化した常在菌を選択すると同時に、病原体に対しても選択し、防御的な微生物叢を確立する可能性があるということである。さらに、ある種の病原体に対するNISの明らかな失敗については、微生物叢を迅速に獲得する必要性が広まっているという文脈で論じられている。この観点の目的は、NISに関する最近のデータを、宿主が健康な微生物叢を獲得するという重要かつ緊急な必要性を効率的に満たす高度に洗練されたシステムとして再解釈することであり、この観点がいくつかの研究の再解釈や、より多くの新しい考察や実験につながることを願っている。

図1
www.frontiersin.org
図1 新生児微生物叢の発達に関する従来の見解と別の見解。新生児微生物叢が病原性コロニー形成に対して選択的な役割を果たすことを示唆する、皮膚、肺、および消化管のボディサイトにおけるメカニズム（A）。健康な常在菌のコロニー形成を選択する新生児微生物叢の役割を示唆する、皮膚、肺、および消化管の体部位におけるメカニズム（B）。

2 臓器システム
2.1 皮膚
最初に外界にさらされ、微生物叢が形成される部位は皮膚である。皮膚はまた、将来のあらゆる病原体に対する防御の第一線とも考えられており、健康な皮膚微生物叢を獲得することは極めて重要である。重要なことは、皮膚常在菌は鼻腔、肺、消化管など他の宿主部位で病気を引き起こす可能性があるため、NISは他の部位でのコロニー形成・増殖を防ぎつつ、皮膚での増殖を許容しなければならないということである。新生児マウスの皮膚は、主にカテリシジンとB-ディフェンシンファミリーの抗菌ペプチド(AMP)の産生が、高齢マウスに比べて増加していることが示されている；マウスカテリシジン(CRAMP)の発現は、成体マウス皮膚に比べて周産期皮膚で10～100倍高かった(7)。重要なことは、表皮性連鎖球菌のような皮膚の常在菌は、病原性B群連鎖球菌（GBS）や黄色ブドウ球菌を殺すAMPの産生を誘導し、それに対して抵抗性を持つことである（8, 9）。このことは、新生児の免疫系と皮膚常在菌との間に、細胞の介入に先立って、そのコロニー形成と病原性微生物に対する防御反応を促進する、高度に進化した相乗関係があることを示唆している（7）。

新生児の皮膚における細胞性免疫成分の役割は、他の身体部位ほどには解明されていないが、いくつかの研究により、細胞を介した皮膚炎症と細菌コロニー形成の制御が重要な役割を果たしていることが明らかになっている。NISに特異的に多く存在する制御性T細胞（Treg）は、炎症反応を厳密に制御するのに貢献している。最近の研究で、新生児には、高度に活性化されたTregの突然の流入によって特徴づけられる、コロニー形成の重要な窓があることが示された(10)。これらのTregは常在微生物に対する免疫寛容の確立に重要であり、これらの細胞を阻害すると寛容が失われ、病気になる(10)。また、新生児マウスでは、皮膚のTregが一過性に減少し、炎症が介在する皮膚の皮下組織の調節不全を引き起こし、創傷に対する皮膚の修復反応が変化する素地を作っている(11)。このことは、皮膚におけるTregの集団が、細菌のコロニー形成に応じて変化することを示唆している。これらの研究は、炎症の制御におけるTregの役割を示唆する一方で、健康な皮膚常在微生物を選択する役割も実証しており、この役割が阻害されるとノックオン効果が生じる。Leechら、2019は、常在菌であるS. epidermidisへの新生児期の曝露が特異的なTreg寛容を促進する一方で、病原種であるS. aureusが産生する毒素がエフェクターT細胞の流入とその後の炎症を媒介することを示した(5)。成人のTregには抗病原性メカニズムがあることが知られているが、新生児モデルでは研究されていない。微生物叢の獲得を仲介する重要な役割を考慮すると、NISは病原体に対する選択に加えて、皮膚の抗菌薬に対する耐性を獲得し、炎症を抑えるためにTregと相互作用する、健康で共進化した常在菌を選択する可能性が示唆される。常在菌や病原体と新生児Tregとの異なる相互作用を対照するさらなる研究により、それらが区別され、奨励または抑制される重要なメカニズムが明らかになるかもしれない。

2.2 肺
肺は、成人および新生児において、最も病気にかかりやすい臓器のひとつであることが知られている。適切に機能するためには、肺の広大な表面積は、微生物が豊富な空気が繰り返し入ってくるにもかかわらず、ほぼ無菌状態を保たなければならない。炎症反応は呼吸機能を阻害し、特に乳幼児においては感染そのものよりも悲惨な結果をもたらす可能性がある。防御微生物叢は病原性コロニー形成を防ぐ重要な因子であるが、その確立は特に困難である。このことは、炎症を最小限に抑えながら病原体の定着を防ぎつつ、常在菌の定着とコロニー形成を可能にする複雑で繊細なシステムが存在しなければならないことを示唆している。皮膚と同様に、新生児マウスは肺に多量のCD4+FoxP3+CD25+Helios+ Tregを持っており、炎症管理に大きな役割を果たしている。重要なことは、出生時の肺の微生物叢の多様性はかなり低く、出生後2週間で著しく増加することである。この微生物叢の変化は、CD4+FoxP3+CD25+Helios+ Tregsが主要なTregサブセットであったのが、PD-L1との相互作用を必要とするHelios- Tregsの出現へとシフトすることと関連している(12)。この研究は、肺微生物叢が生後早期に制御細胞を誘導するという前提を支持しているが、Treg集団が各段階での微生物叢の発達を媒介するというのももっともらしい。

注目されつつある興味深い現象は、腸-肺軸である。腸-肺軸は、微生物叢とそれぞれからの炎症シグナルが、他方に大きな影響を与える可能性がある。最近の研究では、母親由来のγ/δT細胞が、微生物叢依存的に子孫の2型免疫応答を形成する上で重要な役割を担っていることが明らかになった(13)。具体的には、γ/δ-/-ダムの子孫は、細菌代謝の最終産物であることが多く、新生児期の炎症反応の重要なメディエーターである短鎖脂肪酸（SCFA）の産生が減少した、独特の腸内細菌叢を獲得した。このため肺では2型炎症が増加し、微生物叢に依存した腸-肺炎症軸が証明された(13)。この研究から、肺の炎症を抑えたり予防したりする腸内細菌叢の選択には、γ/δT細胞が重要な免疫成分であることが示唆される。

呼吸器微生物叢の健全な同化は、新生児への抗生物質の投与によって著しく阻害される可能性がある。アカゲザルを用いた実験では、出生後に抗生物質を投与した結果、腸内細菌叢の成熟が遅れ、造血サイトカインの減少や好中球の減少につながった。このような動物に肺炎桿菌を投与したところ、抗生物質投与によって、主に好中球とAMsによる肺の炎症反応が増加したことが明らかになった(14)。このことは、NISが不完全に発達しているという従来の見解から予測されるよりも、微生物叢とのクロストークがかなり大きいことを示唆している。NISが健全な微生物叢の獲得を仲介していると考えれば、このようなクロストークは、抗生物質がホロビオントの発達を阻害することによって予想される結果かもしれない。実際、呼吸器のNISがAISに効率よく発達するためには、常在微生物叢からの特定のシグナルが必要なのかもしれない。現在、新生児呼吸器感染症の治療には抗生物質が中心となっているが、このシグナルを理解することは、この重要な臓器におけるAISの発育を複雑にする可能性がある。

2.3 消化管
最も多様で広く評価されている微生物叢は、消化管（GI）のものである。哺乳類の消化管微生物叢は、母親の初乳／ミルクからの抗体によって大きな影響を受ける。母親由来の因子による保護にもかかわらず、新生児は細菌性髄膜炎、特に一般的にGI管に由来するGBSに非常にかかりやすい。しかし、最近の研究では、この感受性は微生物叢に完全に依存するのではなく、GI管と免疫系の構造に依存することが示唆されている(15)。細胞カルシウムレベルを制御するWntシグナル伝達経路は、以前考えられていたような厳密な微生物叢依存性ではなく、年齢依存性であることが最近観察された。新生児期の腸ではこの経路が亢進し、細胞間結合の分極化が低下する(15)。最近の研究では、生後の腸グリア細胞（EGC）の補充は微生物叢に依存していることが示されている(16)。しかし、微生物の検出に関わるシグナル伝達経路に欠損を持つMyd88-/-マウスでは、いくつかのEGCマーカーが欠損している(16)。これらの観察から、EGCの補充は腸内細菌叢とそれを検出するMyd88経路の両方に依存していることが示唆され、発生における実質的なクロストークという見解が支持される。マウスの腸上皮におけるフラジェリン受容体TLR5の年齢依存的発現が観察され、このTLR5は、コロニー形成する鞭毛細菌の逆選択に重要なREG3γ産生を媒介することから、この見解はさらに支持される。このように、新生児期のTLR5発現は生涯を通じて微生物叢の構成に影響を与え、鞭毛のない常在菌を選択し、病原性の可能性のある鞭毛細菌を選択しない可能性がある(17)。

レセプターと経路の実質的な違いに加え、新生児期の消化器系には、微生物叢の発達に影響を与えうるユニークなT細胞集団と機能が含まれている。新生児マウスの腸から単離された常在性プロピオニバクテリウム株P. UF1は、Th17細胞の増加を引き起こし、IL-10+ Tregを維持し、リステリア菌からマウスを保護した。また、P. UF1はTh17細胞の分化を制御する新生マウス遺伝子の発現とも関連しており、この腸内常在菌がT細胞介在性免疫を制御していることが示唆された(18)。しかし、Th17細胞の増加がP. UF1の個体群を制御している可能性もある。さらに、新生児の腸内細菌叢の特定の構成要素が、病原体に対する効果的な防御に必要であることが観察されている（19）。Clostridailes属を欠く新生児マウスは、Salmonella enterica serovar TyphimuriumやC. rodentiumによるコロニー形成を防ぐことができなかった(19)。このことは、NISがClostridailes sp.のような常在菌と共進化し、常在菌のコロニー形成を許容し、おそらく促進し、それが病原性のコロニー形成を防ぐ競争力として働いていることを示唆している。

3 結論
我々は以前、哺乳類の成体免疫系の重要な役割は、病原体から身を守ることに加えて、健康な微生物叢を構成する非常に多様な共生生物や常在菌との複雑な相互作用を仲介することにあると主張した（4）。NISが時折病原体に対処しなければならないのは間違いないが、このプロセスは、出生後に初めて遭遇する新しい微生物や抗原の猛攻によって非常に複雑になり、何らかの反応調節が必要になると考えるのが妥当である。しかし、非病原体を、単に病原体を撃退するというNISの主要な役割から目をそらすものとみなすのは近視眼的かもしれない。免疫系全般を微生物叢管理の複雑なシステムとみなすことで、NISのユニークな課題に対する視点が変わる。NISは、子宮内の無菌に近い乳児から微生物叢の豊富な健康なホロビオントへの移行期に、微生物との相互作用を媒介する。NISは、この猛攻撃を生き残るだけでなく、健康なホロビオントに貢献する可能性のある微生物の獲得を仲介するために独自に進化した、という広い視点から見れば、かなりの洞察が得られるかもしれない。植物、菌類、藻類、昆虫、頭足類など多様な宿主は、共生体を獲得し維持するための複雑なメカニズムを進化させてきた。実際、微生物叢が私たちの健康に及ぼす多くの影響について、証拠が増えつつある。健康的な微生物叢の獲得を仲介することがNISの主要な役割であると考えると、AISとの違いについて非常に異なる解釈が導き出される。このような別の視点によって、NISに対する疑問や仮説が生まれ、最終的に理解が深まる可能性がある。

データの利用可能性に関する声明
本研究で発表された原著論文は、論文／補足資料に含まれている。さらなるお問い合わせは、対応する著者までお願いいたします。

著者貢献
CS： 執筆-原案、執筆-校閲・編集。EH：執筆-原案、執筆-校閲・編集。

資金援助
著者は、本論文の研究、執筆、および/または出版のために金銭的支援を受けたことを表明する。本研究は、米国国立衛生研究所（National Institutes of Health）のAI56293およびAI59347の助成を受けてEHが行った。資金提供者は、研究デザイン、データ収集、解釈、および出版への投稿の決定に関与していない。

謝辞
EH研究室のメンバー、特にJillian Mastersには、原稿について有益な議論と批評をいただいた。

利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈されるような商業的または金銭的関係がない中で実施されたことを宣言する。

発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

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キーワード：新生児、免疫、微生物叢、免疫系発達、新生児免疫系

引用 Sedney CJ and Harvill ET (2023) Making friends: active selection of symbionts and rejection of pathogens by the neonatal immune system. Front. Immunol. 14:1287518。

受理された： 2023年9月01日；受理された： 2023年11月06日；
発行：2023年11月20日

編集者

中村 優美（大阪大学
査読者

中川清太郎, 千葉大学, 日本
著作権 © 2023 Sedney and Harvill. これはクリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。

*文責 コリーン・J・セドニー colleen.sedney@uga.edu

免責事項：本論文で表明されたすべての主張は、あくまでも著者のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではありません。

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