腸内細菌が誘導するキヌレン酸はGPR35陽性マクロファージをリクルートし、実験的脳炎を促進する

2024年3月7日 11:48

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論文|第42巻第8号、113005、2023年8月29日
腸内細菌が誘導するキヌレン酸はGPR35陽性マクロファージをリクルートし、実験的脳炎を促進する

　https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01016-1

宮本健太郎
筋野智久 14
原田洋介
吉村昭彦
佐藤敏郎
金井貴則
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脚注を表示オープンアクセス掲載:2023年8月16日DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113005
PlumXメトリクス

ハイライト

小腸のMOG反応性Th17細胞は脳脊髄炎（EAE）に先行する

Th17を誘導するGPR35+ Ly6C+マクロファージがEAEマウスのSIに集積している

マイクロバイオームの代謝産物であるキヌレン酸（KYNA）はSIにGPR35+ Ly6C+の蓄積を誘導する。

KYNA-GPR35シグナル伝達の抑制はEAEの疾患活動性を緩和する
まとめ
腸内細菌と実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）の発症との間の複雑な相互作用は、まだ十分に理解されていない。ここで我々は、脊髄のCD4+ T細胞と小腸のCD4+ T細胞の間に顕著な類似性があることを明らかにした。さらに、特にトリプトファン代謝遺伝子EC:1.13.11.11が豊富な微生物叢と腸管細胞との相乗的関係を明らかにした。この共生的協力の結果、キヌレン酸（KYNA）が生合成され、GPR35陽性マクロファージのリクルートと凝集を調節する。その後、強固なTヘルパー17（Th17）免疫応答が活性化され、最終的にEAEの発症の引き金となる。逆に、Cx3cr1+マクロファージにおけるKYNAを介したGPR35シグナル伝達を調節すると、EAEは顕著に改善する。これらの知見は、微生物由来のトリプトファン代謝産物が、腸管外組織における免疫応答の制御に重要な役割を果たしていることを明らかにするものである。
図解抄録
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キーワード
脳脊髄炎
腸内細菌
キヌレン酸
多発性硬化症
マクロファージ
CD4+T細胞
GPR35
免疫系
トリプトファン代謝産物
脊髄
研究テーマ
CP: 免疫学
CP: 微生物学
はじめに
多発性硬化症（MS）は、重篤な障害を引き起こす自己免疫性の中枢神経系疾患である1,2。最近の研究では、MSの病態に腸内細菌叢が関与していることが示唆されている3,4,5,6。しかし、特定の細菌分類群やその代謝がどのようにMSの増悪を引き起こすのか、また、これらの細菌分類群がどのように免疫に影響を及ぼすのか、その詳細なメカニズムは不明である。炎症性サイトカイン、すなわちインターロイキン（IL）-17Aおよびインターフェロンガンマ（IFN-γ）は、MSを模倣した動物モデルである自己免疫性脳脊髄炎（EAE）7,8,9における自己免疫性中枢神経系（CNS）炎症の重要な促進因子である10,11,12,13。14,15ある種の腸内細菌は、EAEマウスにおいて自己免疫反応の誘導を促進し、Th17細胞の増殖を亢進させることが示されている。しかし、腸内細菌叢が脊髄（SC）の免疫応答に影響を及ぼし、EAEの発症に寄与する具体的なメカニズムについては、いまだ解明されていない。
微生物叢は、Th17細胞や末梢制御性T細胞（Treg）を含む宿主免疫細胞を腸内で生成する20,21,22,23。最近の研究では、微生物叢由来の代謝産物も免疫細胞の誘導に寄与することが明らかになっている。さらに、腸および腸関連リンパ節に存在する免疫細胞は、腸外組織に移動する15,24,27,28,29。重要な免疫系構成要素であるマクロファージは、組織の恒常性を維持し、免疫応答を制御する多面的な役割を果たす。マクロファージは、CX3CR1+Ly6C+細胞とCX3CR1+Ly6C-細胞などの異なるサブセットから構成されており、それぞれ炎症性免疫応答と寛容性免疫応答に関連している30,31,32,33。CX3CR1+Ly6C+腸管マクロファージは、Th17細胞の分化を優先的に誘導することが示されており、このマクロファージ-Th17細胞軸の異常な活性化は、炎症性腸疾患（IBD）の特徴である34,35。
GPR35は、感覚ニューロン、脂肪、心臓血管組織、免疫細胞に発現するGタンパク質共役型受容体である37,38,39。リガンドスクリーニング研究では、GPR35のリガンド候補がいくつか同定されており、中でもキヌレン酸（KYNA）が最も広く研究されている40,41,42。マクロファージはGPR35を発現しており38,44,45、これはKYNAの受容体として同定されている。
複数の証拠が、MSにおけるキヌレニン（KYN）経路の活性化を裏付けている46,47,48；再発期の進行性寛解型MS患者の脳脊髄液中のKYNAレベルは、寛解期の患者よりも高かった49。消化管におけるGPR35の顕著な発現と、KYNAのかなりの存在量から、私たちは、特にMSの状況において、腸と脳の間の複雑なコミュニケーションにおけるこの軸の潜在的役割を調査するよう促された。
この研究では、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（MOG）反応性IL-17A産生細胞が小腸（SI）で観察され、同じT細胞受容体（TCR）がEAEマウスのSIとSCで検出された。さらに、SCに集積したCD4+ T細胞は腸管関連CD4+ T細胞に由来していた。EAEマウスの小腸では、Th17細胞に誘導されたGPR35+Cx3cr1+Ly6C+マクロファージがGPR35リガンドであるKYNAによってリクルートされ、濃縮された。マクロファージにおけるGPR35のノックダウンとプロバイオティック細菌の撹乱は、GPR35-KYNA相互作用を破壊し、EAEの疾患活動性を改善した。さらに、微生物によるKYN経路の増強は、EAEの疾患活動性を促進した。これらの結果から、微生物の代謝産物が免疫細胞を介して腸管外疾患の疾患活動性に影響を与える分子メカニズムを確立した。
研究結果
腸管回路のCD4+ T細胞はEAEマウスのSCに移動する
ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質のペプチドフラグメント35-55（MOG35-55）の皮下感作により、SC53の炎症を特徴とする実験的自己免疫性EAEと呼ばれる病態がマウスに誘導される（EAEマウスと呼ぶ；図S1AおよびS1B）。EAEマウスのSI、特に回腸では、SCに炎症が出現する前（MOG注射後9日目）に免疫細胞の浸潤が観察された（図S1C-S1E）。このことは、炎症細胞が、SCにおける炎症の発現前にSIに出現することを示唆している。EAEマウスのSIに浸潤した細胞がMOGに反応する脳原性細胞であるかどうかを調べるために、MOG免疫時のSI細胞のCD45+細胞のIL-17AとIFN-γの産生を評価した。SI細胞は大腸よりも高いレベルのIL-17AとIFN-γを産生し（図1A）、SIにおいてMOG存在下でIL-17Aが誘導されたことが示された。その後、EAEマウスにおいてMOGを産生し、それに応答する細胞が同定された。フォルボール12-ミリスチン酸13-アセテート（PMA）とイオノマイシン（Iono）は、脾臓、mLN、排液性尾側リンパ節（dLN）、SI、大腸を含む様々な末梢リンパ組織にわたってIL-17A+ T細胞の存在を惹起したが、MOG刺激は主にSIにおいてIL-17A+ T細胞を誘導した（図1B）。IL-17A+T細胞の蛍光強度中央値（MFI）は、各臓器においてPMA+Iono刺激とMOG刺激の間で同等であった（図1C）。SIにおけるIL-17Aの潜在的誘導因子であるTCR-γδ+細胞と自然リンパ球（ILC3）は、EAEマウスのMOG刺激ではIL-17Aを産生しなかった（図S1F-S1I）。SIのどの領域がMOG反応性Th17細胞誘導の原因であるかを決定するために、十二指腸、空腸、回腸由来のCD4+ T細胞について別々の解析を行った。MOGまたはPMA + Ionoでの刺激後、回腸CD4+ T細胞は、MOGによる空腸または十二指腸由来のCD4+ T細胞よりも顕著なIL-17Aの産生を示したが、PMA + IonoによるTh17細胞の数とIL-17AのMFIは、十二指腸、空腸、回腸の間で同等であった（図1D、S1J、およびS1K）。これまでの研究で、腸管回路内のCD4+ T細胞は、傷害時の筋修復を制御する腸の使者として他の組織に移動することが示されている29。したがって、我々は、腸管内のCD4+ T細胞は、EAEマウスのSCにおけるCD4+ T細胞の出現に先行する可能性があるという仮説を立てた。この仮説を検証するために、4匹のEAEマウスのSCとSIから得られたCD45+細胞についてシングルセルRNA-seq（RNA-seq）を行った。データを解析し、SCとSIから21のクラスターを同定した（図S1LとS1M）。その後、Cd4発現細胞に焦点を当て、単一細胞RNA-seqデータセットの徹底的な再解析を行った（図S1N）。SCの細胞はTnf、Ifng、Cxcr6、Csf2の高い発現レベルを示したが、SIの細胞はSI Th17細胞の既知のマーカーであるIl17a、Gpr65、Ccr6、Il23rの濃縮を示した（図S1O）。
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図1EAEマウスにおける腸管回路のCD4+T細胞のSCへの移動
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RNA速度および擬似時間解析から、SCのCD4+ T細胞のサブセットはSIのCD4+ T細胞に由来する可能性が示唆された（図S1PおよびS1Q）。SIとSCのCD4+ T細胞の発生的関係を調べるため、細胞バーコードとしてTCR配列解析を利用した。SIとSCの両方でクローン拡大した細胞は、同一のTCR配列を示した（図1E）。これらの所見は、EAEの間、腸のMOG反応性CD4+ T細胞がSCのCD4+ T細胞の出現に先行することを示している。
楓トランスジェニック（Tg）マウスを用いて、EAE中のSIとSC間の免疫細胞の動きを直接的に結びつけ、光変換細胞（PhCs）の追跡を可能にした。以前、我々は腸dLNを解剖学的に十二指腸、空腸、回腸、結腸などの異なる領域に分割した54,55。MOG反応性Th17細胞が回腸に濃縮されていることから、EAEマウスの回腸に相当するmLNを選択的にバイオレットライトで照射した。PhC照射の2日後または1時間後にSCとSIの解析を行った（図1F）。PhC曝露直後、PhC標識細胞の80％以上がリンパ節の全CD4+ T細胞集団内に検出された。しかし48時間後には、PhC標識赤血球の存在はCD4+ T細胞集団のわずか20％に制限された（図1Gおよび1H）。予想通り、PhC標識細胞の約8％が、SI内のCD4+ T細胞全体の中で観察された。約4％のPhCが、SCのCD4+ T細胞集団の中で検出された。これらの結果は、腸管回路のCD4+ T細胞、特に回腸に関連するCD4+ T細胞が、EAEマウスのSCにおけるCD4+ T細胞の供給源として機能していることを強く示唆している。
EAEマウスのSIで増加したCx3cr1+Ly6C+マクロファージ
Th17細胞は、IL-6、IL-1β、IL-23、IL-21などのサイトカインの助けを借りて誘導される。SIではIl1b、Il23、またはIl21を発現する細胞は検出されなかったが、クラスター1の細胞はIl6の高発現を示した。さらに、クラスター1の細胞はTnfを発現していた（図S2B）。その後、クラスター1の細胞を4つのサブクラスター（C1-0からC1-3）に分けた（図S2C）。サブクラスターC1-1中のLy6dを発現する細胞を除外し、B細胞と同定した。Il6、Ly6c2、TnfはサブクラスターC1-3で発現していたが、Cx3cr1はサブクラスターC1-0で発現していた。サブクラスターC1-2の細胞はCx3cr1、Ly6c2、Il6を発現しなかった（図S2D）。IL6とTnfの発現レベルは、EAEマウスのSIではコントロールマウスのそれよりも高かった（図2A）。さらに、大腸におけるこれらの発現量はEAEマウスとコントロールマウスで同等であった。次に、EAEマウスのSIで増加を示す細胞を分析した。MOGの抗原特異性を評価するため、MOG＋CFA（完全フロイントアジュバント）およびOVA＋CFAを注射し、SIを分析した。好中球の数は、MOG + CFAマウスとOVA + CFAマウスの両方でコントロールマウスよりも多かったが、Ly6C+単球の数は、MOG + CFAマウスでOVA + CFAマウスよりも増加していた（図2B）。これらの所見は、MOGが好中球数ではなく、Ly6C+マクロファージ数の増加に影響していることを示唆している。
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図2EAEマウスの小腸で増加したCx3cr1+Ly6C+マクロファージ
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マクロファージはTh17細胞を誘導する可能性があるため、EAEマウスの腸管マクロファージを解析した61,62,63。SIのシングルセルRNA-seqを用いて（図S2D）、Cx3cr1とLy6c2というマーカーを用い、マクロファージ集団内の異なるサブセットを区別した。マクロファージは2つのサブセットに分類された： CX3CR1+Ly6C+とCX3CR1+Ly6C-の2つのサブセットに分類された。31,64 この研究では、MOG注射7日後のEAEマウスのSIにおいて、CX3CR1+Ly6C+マクロファージ（P1）の増加が観察され、EAEマウスにおけるMOG反応性Th17細胞の腸内蓄積と一致した。このP1マクロファージの増加は24日目まで持続した（図2Cおよび2D）。一方、SIにおけるCX3CR1+Ly6C-マクロファージ（P2）の数は変化しなかった。さらに、P1集団の増加は、MOG＋CFAマウスでは、コントロールマウスやOVA＋CFAマウスよりも顕著であり、P1集団の拡大がMOGによって誘導されたことが示された（図2E）。
さらに、mLN、結腸、皮膚、腎臓、肺などの他の臓器におけるP1細胞の分布を評価した。その結果、EAEマウスのmLNにおけるP1細胞数はコントロールマウスよりも多いことが観察されたが、EAEマウスの結腸、皮膚、腎臓、肺におけるP1細胞数の増加はコントロールマウスと比較して観察されなかった（図2FおよびS2E）。また、SI、十二指腸、空腸、回腸のどの部位がEAEマウスのP1集団の増加に関与しているかを調べた。回腸のP1細胞総数は十二指腸や空腸よりも多かった（図S2F）。これらの所見は、EAEの間、P1細胞の誘導が主にSI、特に回腸で特異的に起こることを示唆している。
コントロールマウスとEAEマウスからP1集団とP2集団を分離するためにRNA-seq解析を行った。主成分分析および樹形図分析により、コントロールマウス由来かEAEマウス由来かにかかわらず、P1集団とP2集団の間に明確な区別があることが明らかになった（図S2GおよびS2H）。腸管P1およびP2マクロファージは、S100a9、Il6、Tnf（P1）とMmp9、Mmp13、Il10（P2）を含む炎症性および抗炎症性サイトカインの異なる遺伝子発現パターンを示した（図2G）。さらに、P1マクロファージは遊走関連遺伝子であるMyo10とSelpの発現を示した。
Th17細胞を誘導するマクロファージの能力を評価するために、ナイーブCD4+ T細胞を単離したP1またはP2マクロファージと共培養した（図2H）。先行研究62,64と一致して、P1マクロファージはP2マクロファージよりも有意に高いTh17誘導能を示したが、P2マクロファージはP1マクロファージよりも有意にTregを誘導する可能性を示した（図2I）。これらの所見は、Th17を誘導するP1マクロファージがEAEの発症時にSIに集積することを示唆している。
Gpr35+Cx3cr1+Ly6C+マクロファージはEAEの誘導に不可欠である。
P1マクロファージがSIに集積する分子機構を検討した。ケモカイン受容体のスクリーニングにより、EAEマウスのP1マクロファージではGpr35、Ccr2、Ccr7の発現が上昇していることが明らかになった（図3AおよびS3A）。Ccr2およびCcr7のリガンド発現は、EAEマウスの全組織および上皮では上昇しなかった（図1、図2、図3、図4、図5、図63BおよびS3C）。そこで、EAEの疾患活動性におけるGPR35の役割を調べることにした。まず、SIでGPR35を発現している特定の細胞タイプを調べた。Gpr35はSIのCD4+ T細胞には存在しなかったが（図S4A、以前のデータ）、H2ab1、Cx3cr1、Ly6c2、およびIl6の遺伝子発現によって特徴づけられるマクロファージクラスターには発現していた（図S4B、以前のデータ）。
GPR35の発現レベルは、P2マクロファージ、好中球、CD4+ T細胞と比較して、P1マクロファージで最も高かった（図3Bおよび3C）。しかし、GPR35のリガンド65、特に5-HIAA、リゾホスファチジン酸（LPA）、環状グアノシン一リン酸（cGMP）は、コントロールマウスと比較して、EAEマウスのSIでは濃縮を示さなかった（図3D）。内因性GPR35リガンドであるCxcl17の発現も回腸では検出されなかった（図S5A）。GPR35のリガンドの一つであるKYNAは、EAEマウスのSIで濃縮された。KYNA、5-HIAA、LPA、cGMPの血清中濃度はコントロールマウスとEAEマウスで同等であった（図S5B）。GPR35の役割を評価するために、遊走アッセイを行い（図3E）、P1マクロファージは遊走を示したが、P2マクロファージはKYNAを含む培地に向かって遊走を示さなかった（図3F）。これらの所見は、EAEマウスのSIに存在するKYNAが、KYNA-GPR35軸を介してGPR35陽性P1マクロファージをリクルートすることを示している。
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図3Gpr35+Cx3cr1+Ly6C+マクロファージはEAEの誘導に不可欠である。
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P1マクロファージの蓄積とEAEの疾患活性におけるGPR35発現の役割を機能的に検証するために、GPR35アンタゴニスト（CID2745687）を用いた。CID2745687投与により、EAEマウスのSIにおけるP1マクロファージの比率とTh17免疫応答が減少し、EAEの臨床活性が改善した（図S5C-S5H）。これらの結果は、GPR35+マクロファージがSIのTh17免疫応答とその後のEAEに関与していることを示唆している。この仮説を裏付けるため、Cx3cr1cre-ERT2マウスを作製し、Gpr35floxマウスと交配させたところ、Cx3cr1cre-ERT2: Gpr35f/f、Cx3cr1ΔGpr35、およびCx3cr1cre-ERT2: Gpr35+/+マウス（Cx3cr1ΔGpr35およびCx3cr1GPR35+/+マウスと命名）が得られた（図S5IおよびS5J）。Cx3cr1ΔGpr35マウスのSIにおけるPMA＋Iono刺激によるTh17細胞の比率は、Cx3cr1GPR35+/+マウスよりも有意に低かった（図S5K-S5M）。これらの結果は、マクロファージにおけるGPR35発現が、MOG免疫前にSIにおけるTh17細胞応答を誘導したことを示唆している。
その後、Cx3cr1ΔGpr35マウスおよびCx3cr1GPR35+/+マウスにMOG＋CFAを投与し、EAE-Cx3cr1ΔGpr35マウスおよびEAE-Cx3cr1GPR35+/+マウスを作製した。EAE-Cx3cr1ΔGpr35マウスの臨床活性は、EAE-Cx3cr1GPR35+/+マウスと比較して有意に低下した（図3G-3I）。予想通り、EAE-Cx3cr1ΔGpr35マウスのSIにおけるP1細胞の総数は、EAE-Cx3cr1GPR35+/+マウスよりも少なかったが、好中球の総数は同等であった（図3J）。さらに、EAE-Cx3cr1ΔGpr35マウスのSIにおけるTh17細胞は、EAE-Cx3cr1GPR35+/+マウスと比較して、MOGおよびPMA＋Ionoに対する応答が減少した（図3K）。IL17AのMFIは、EAE-Cx3cr1ΔGpr35マウスとEAE-Cx3cr1GPR35+/+マウスとで同程度であった（図3L）。これらの所見は、マクロファージにおけるGPR35発現が、SIにおけるP1マクロファージとTh17細胞の蓄積に必須であり、最終的にEAEの発症につながることを示している。
SIにおけるKYNAレベルの増加には微生物叢が関与している
次に我々は、EAEマウスのSI内でのKYNA増加の基礎となるメカニズムを調べた。これまでの報告では、腸管上皮細胞（IEC）においてトリプトファン-KYN経路の構成要素をコードする遺伝子が発現していることが示されている35,66。そこで、MOG投与後14日目のEAEマウスのIECにおけるそれらの遺伝子発現レベルを解析した（図4A）。経路関連遺伝子のうち、EAEのIECでは、Afmid、Kat1、Kat2など、N-ホルミルキヌレニンからのKYNA合成を仲介する遺伝子の発現が有意に上昇したが、トリプトファンからN-ホルミルキヌレニンへの変換を担う重要な酵素であるIdo1の発現は有意に低下した（図4B）。Ido2やTdoなど、トリプトファンからN-ホルミルキヌレニンへの変換に関与する他の酵素は、EAEマウスのIECでは検出されなかった（データは示さず）67。これらの結果は、EAEマウスではIECだけではKYNAを産生できないことを示唆している。さらに、Ido1、Ido2、Tdoを発現するP1マクロファージを含むCD45+細胞は、EAEマウスのSIでは濃縮されなかった（図S6A）。これらの結果は、EAEマウスのIECや免疫細胞を含む宿主細胞はKYNA産生の亢進を示さないことを示唆している。
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図4小腸におけるKYNAレベルの上昇には微生物叢が関与している
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次に、KYNAの産生に微生物叢が関与している可能性について調べた。微生物叢はEC:1.13.11.11を用いてトリプトファンをN-ホルミルキヌレニンに代謝することができる。このN-ホルミルキヌレニンはさらにEC:3.5.1.9を介してKYNAに代謝される（図4C）68。微生物叢の関与を評価するため、16S rRNA遺伝子の配列解析を行ったところ、EAEマウスとコントロールマウスの微生物叢の間に明確な違いが認められた（図4Dおよび4E）。EC:1.13.11.11に関連する遺伝子は、コントロールマウスのマイクロバイオームには存在しなかった。一方、EC:3.5.1.9に関連する遺伝子は両群間で同程度であった（図4F）。公開データベースの再解析により、健常対照群の糞便微生物叢と比較して、MS患者の糞便微生物叢ではEC:1.13.11.11をコードする遺伝子の発現が増加していることが明らかになった（図S6B）。これらの所見は、微生物叢がEAEマウスのSIにおけるKYNA産生の増加に関与している可能性を示唆している。
分節化糸状菌（SFB）とラクトバチルス・ロイテリ（LR）はTh17細胞の産生を誘導し、SIにおけるTh17細胞の産生を直接刺激することでEAEを活性化する可能性がある14,19。しかし、本研究では、EAEマウスの糞便および粘膜におけるSFBおよびLRの全体的な存在量は、対照マウスのそれと比較して増加しなかった（図S6CおよびS6D）。マイクロバイオーム組成解析（ANCOM）では、EAEマウスの糞便サンプルにおいて、うどんこ病菌（EB）が濃縮されていることが明らかになった（図S6EおよびS6F）。このことをさらに調べるために、EBと同一の16S rRNA遺伝子配列を持つ細菌株をSI内容物から分離し、そのゲノムの塩基配列を決定した。OTU0002は、血清アミロイドA（SAA）やIL-23などの炎症性因子の産生を誘導する14。しかし、OTU0002は、本研究で観察されたようなKYN経路遺伝子は持っていなかった（図S6H）。次に、EC:1.13.11.11酵素活性を持つ微生物を調べた。指標菌種分析の結果、Sporosarcina pasteurii（SP）、Staphylococcus lentus、Pseudoxanthomonas mexicana、Sphingomonasなどいくつかの候補菌がEC:1.13.11.11遺伝子の潜在的キャリアとして同定された。EAEマウスの糞便中では、コントロールマウスと比較してSP量が増加していた（図4G）。従って、EAEマウスではKYNAの糞便中含量も増加するものと考えられた。しかし、トリプトファン、N-ホルミルキヌレニン、キヌレニンの濃度はEAEマウスの糞便中の方がコントロールマウスよりも高かったが、KYNAの濃度は両群間で同程度であった（図4H）。SIにおけるトリプトファン代謝物の組織濃度は上皮遺伝子発現と相同であり、EAEマウスではトリプトファンレベルが低く、N-ホルミルキヌレニンレベルは同程度であり、キヌレニンおよびKYNAレベルは上昇していた（図3DおよびS6I）。これらの所見は、EAEマウスにおいて、微生物組成の変化がトリプトファン代謝経路をアップレギュレートし、N-ホルミルキヌレニンおよびキヌレニンの産生を増加させるが、KYNAは増加させないことを示唆している。さらに、EAEマウスのSIにおける上皮細胞は、キヌレニンからKYNAへの変換をアップレギュレートし、その結果、EAEマウスのSIにおけるKYNAレベルが上昇した。
プロバイオティクスClostridium butyricumは、微生物叢由来のキヌレニン経路代謝産物を減少させることでEAEを改善する。
KYNAを産生する微生物叢とEAEとの関連から、プロバイオティクスを用いた治療法の可能性が検討された。腸の炎症を緩和する効果が実証されているクロストリジウム・ブチリカム（CB）は、マウスやヒトでがん免疫療法や腸炎治療に臨床的に用いられている69,70,71,72,73,74。CBを投与したマウス（CB-EAEマウスと呼ばれる）では、EAEの発症が遅延し、臨床的EAEスコアが低下した（図5A-5C ）。
図5
図5プロバイオティクスClostridium butyricumは微生物叢由来のキヌレニン経路代謝産物を減少させることでEAEを改善する
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組織学的解析により、CB-EAEマウスのSIにおける単核球の浸潤は、EAEマウスのそれと比較して低いことが明らかになった（図S7AおよびS7B）。SIのCD4+ T細胞をMOGで刺激すると、CB-EAEマウスではIL-17Aの産生が減少し、CB処理後のSIにおけるMOG反応性Th17細胞の減少を示した（図5D）。Th17細胞の数およびTh17細胞中のIL-17AのMFIは、EAEマウスよりもCB-EAEマウスの方が低かった（図5Eおよび5F）。
Th17誘導に関与する抗原提示細胞を評価したところ、CB処理によりCB-EAEマウスのSIにおけるP1マクロファージ数が減少した（図5G）。さらに、CB-EAEマウスのSIにおけるIl6およびTnfの発現レベルは、EAEマウスのSIにおける発現レベルよりも低かった（図5H）。これらの所見は、CB-EAEマウスがP1マクロファージ集団の減少を示し、SIにおけるTh17細胞の減少につながったことを示している。さらに、CB-EAEマウスのSIにおけるトリプトファン代謝産物KYNAのレベルは、EAEマウスよりも低かった（図5I）。さらに、CB-EAEマウスでは、トリプトファン、N-ホルミルキヌレニン、KYN、KYNAの糞便中含量が減少する傾向が観察され、CBがトリプトファン消化経路を改変していることが示された（図5J）。CBはEC:1.13.11.11遺伝子を欠損していることから（図S7C）、CBが腸内細菌叢に直接影響を及ぼすか、あるいはIECにおけるトリプトファン代謝遺伝子の発現を変化させるかどうかを調べた。16S rRNA遺伝子の配列解析から、CB投与によりMOGアジュバント非存在下で腸内細菌叢組成が変化することが明らかになった；しかしながら、微生物群集におけるEC:1.13.11.11遺伝子の相対存在量は、対照マウスでも変化しなかった（図S7D-S7F）。コントロールマウス、EAEマウス、CB-EAEマウスの微生物組成の比較解析を行った。16S rRNA遺伝子の配列解析から、CB処理により腸内微生物組成に変化が誘導され、CB-EAEマウスではEBの減少につながったことが示された（図5KおよびS7G）。CB-EAEマウスでは、微生物叢内のEC:1.13.11.11遺伝子の存在量が減少していた（図5L）。続いて、3つの実験群（コントロール、EAE、CB-EAEマウス）のIECのRNA配列解析を行った。各群の発現パターンはばらつきを示し（図S7H）、CB-EAEマウスではAfmid、Kat1、Kat2を含むトリプトファン代謝関連遺伝子の発現低下が認められた（図5M）。CBとSPまたはEBを用いたin vitro培養実験では、それらの増殖に対するCBの阻害作用は認められなかった（データは示さず）。しかしながら、CBはIECにおけるLypd8、Reg3b、Reg3gなどの抗菌ペプチドの遺伝子発現を上昇させた（図S7I）。これらの知見は、CBがIECとの相互作用を通して微生物組成を調節し、最終的にIECにおけるトリプトファン代謝遺伝子発現を低下させ、EC:1.13.11.11をコードする微生物の増殖を阻害する可能性を示唆している。その結果、この一連の現象は、EAEマウスのSIにおけるKYNAレベルの低下をもたらした。結論として、この結果は、微生物やIECsと協力してトリプトファン代謝経路を改変することにより作用するCBのEAEに対する治療可能性を強調するものである。
EC:1.13.11.11をコードする微生物は、EAEの疾患活動性に不可欠である。
最後に、EAEにおけるトリプトファンメタボライト産生微生物の本質的な役割について調べた。まず、EAEマウスで発現の増加を示したSP株において、EC:1.13.11.11遺伝子の欠失を試みた。しかし、EC:1.13.11.11遺伝子を欠失させたSP株を作製することはできなかった。EC:1.13.11.11遺伝子をコードするSP ATCC11859（図S8A）はN-ホルミルキヌレニンを産生できることから、SP ATCC11859のEC:1.13.11.11遺伝子によるトリプトファンからN-ホルミルキヌレニンへの機能的変換が示唆された（図S8B）。そこで、SP ATCC11859由来のEC:1.13.11.11遺伝子を、アンピシリン耐性ユニットとともに大腸菌JCM1649（ECKynA）に導入した（図S8C）。その後、アンピシリン耐性大腸菌クローンをECKynAとして選択し（図S8DおよびS8E）、N-ホルミルキヌレニンを産生することができた（図S8F）。ECWTまたはECKynAを無菌マウスに接種し、続いてMOGを免疫した（図6A）。各群の大腸菌コロニー形成レベルは同等であることを確認した（図6B）。ECKynAと単独で結合したマウス（EAE-ECKynA）は、ECWTと単独で結合したマウス（EAE-ECWT）よりも有意に高いEAEスコアを示した（図6Cおよび6D）。予想通り、トリプトファン代謝産物であるN-ホルミルキヌレニンは、EAE-ECWTマウスよりもEAE-ECKynAマウスの方がより豊富であった（図6E）。さらに、EAE-ECKynAマウスのSIでは、P1マクロファージ、MOG反応性Th17細胞、およびPMA＋イオノ刺激Th17細胞の増加とともに、KYNAレベルの上昇が観察された（図6F）（図6Gおよび6H）。これらの所見と一致して、EAE-ECKynAマウスのSCでは、EAE-ECWTマウスのSCと比較して、Th17細胞の集団の増加が観察された（図6I）。この結果は、トリプトファン代謝産物産生微生物がEAEの疾患活動性を促進する上で不可欠な役割を果たしていることを示している。
図サムネイルgr6
図6EC:1.13.11.11をコードする微生物はEAEの疾患活動性に必須である。
キャプション
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考察
本研究により、(1)EAEマウスの小腸内微生物がKYN経路を亢進させ、その結果SIにおけるKYNAが増加すること、(2)KYNAの増加は、SCにおける炎症に先立ち、EAEマウスのSIにおけるTh17誘導GPR35+ Ly6C+マクロファージの蓄積に寄与すること、(3)微生物により誘導されたTh17細胞は腸内にとどまらず、SCに向かって移動し、EAEを誘導することが示された。本研究は、微生物叢と腸-脳の関連性、および腸内細菌叢異常と脳炎症の関連性を明らかにするものである。
新たな研究では、EAEの発症に腸内細菌叢が極めて重要な役割を果たすことが強調されている。SFBやEBはTh17細胞を誘導し、LRは腸内でMOGの分子模倣体を発現している。しかし、このような関連を引き起こす根本的なメカニズムはまだほとんどわかっていない。我々の知見は、SIにおける腸内細菌異常症に関連した炎症がEAEの臨床的発症に先行することを示唆しており、EAE発症における腸内炎症の因果的役割を示している。さらに、我々は、腸内細菌異常症がEAE発症を促進する腸内環境をどのように作り出すかを解明した。EAEマウスとMS患者の糞便微生物叢を解析したところ、トリプトファン消化酵素を発現する微生物が豊富に存在することが明らかになり、疾患への関与の可能性が浮き彫りになった。16S rRNA遺伝子の塩基配列決定とゲノム解析により、我々はマウスEAEモデルにおいて、トリプトファン消化酵素とトリプトファンをN-ホルミルキヌレニンに変換する能力を有する候補細菌SPを同定した。しかし、MOG免疫によってどのようにdysbiosisが引き起こされ、SPの存在量が増加するのかについては、さらなる研究が必要である。
SPのEC:1.13.11.11遺伝子を欠失させる試みは失敗に終わったが、我々はこの遺伝子を大腸菌に挿入し、ECKynAモノ関連マウスに導入してEAEを誘発することに成功した。これらのデータは、N-ホルミルキヌレニンを産生できる微生物叢がEAEを誘導するのに十分であることを説得力を持って示している。EAEマウスの糞便内容物中のKYNA濃度はコントロールマウスに比べて上昇しなかったが、これはキヌレニンからKYNAに消化できる微生物が限られていたためかもしれない。この結果は、微生物由来のトリプトファン代謝産物がEAEの発症に重要な役割を果たしていることを強く示唆している。
KYNAの病因的役割は、GPR35アンタゴニストによる治療とCB接種によりEAEの改善が観察され、血液脳関門を通過するKYNAの通過が制限されるため、主に腸管外組織ではなく腸でその効果を発揮することから、さらに立証された79,80。さらに、プロバイオティックCBの投与によりSIのKYNA濃度が低下し、その結果、EAEの疾患活動性が低下した。しかし、CBが介在するKYNAの減少、およびKYNA産生を阻害する微生物EC:1.13.11.11遺伝子との関連性の根底にある正確な機序はまだ不明である。我々のデータは、CBによるEAE疾患活動性の抑制に関与する他の経路を除外することはできない。注目すべきは、CBがEC:1.13.11.11遺伝子を欠損していることである。CBは腸内細菌叢の構成に影響を与えたが、微生物におけるEC:1.13.11.11の割合は、MOG免疫の非存在下では比較的低かったことから、CBは免疫動物におけるEC:1.13.11.11レベルを低下させる可能性が示唆された。現在、がん治療や腸疾患の管理にCBが臨床的に使用されていることを考えると、今回のデータは、脳疾患の治療におけるプロバイオティクスの可能性を強調するものである。
さらに、MOG免疫後のP1マクロファージにおけるGPR35 RNA発現には有意な変化が見られなかったことから、GPR35リガンドが豊富な条件下でも、P1マクロファージにおけるGPR35遺伝子発現には影響がないことが示唆された。注目すべきことに、GPR35は、in vitro実験やゼブラフィッシュにおける以前の知見から支持されるように、マクロファージの腸への移動を促進する潜在的なケモカイン受容体として機能している可能性がある38。EAE発症におけるこれらの細胞におけるGPR35の役割を解明するためには、迷走神経求心性神経などの非免疫細胞を対象としたさらなる研究が必要である。
腸管と脊髄のCD4+ T細胞についてシングルセルRNA-seqとTCRシークエンシング（TCR-seq）を行ったところ、同一のTCRクローンが両組織で増加したことが明らかになり、脊髄のCD4+ T細胞は他の腸管セグメントよりも回腸でより多く発生するという考えを支持した。我々は、SIに濃縮された血管内の免疫細胞の光活性化を避けるために、PhCsを追跡するためにバイオレットライトで照らされた領域がKaede Tgマウスの回腸に限定されたため、回腸からCD4+ T細胞が排出され、異なる腸管セグメントではなく、SCに直接移動することのみを示すことができた。我々は、SIで教育されたMOG特異的Th17細胞がmLNを介してSCに移動することを示唆している。また、EAEマウスのmLNとSIの両方でP1マクロファージが増加していることから、SIの抗原提示細胞がmLNに移動し、MOG特異的CD4+ T細胞を教育している可能性もある。腸管で教育されたTh17細胞がSCに移動するという我々の知見は、腸管指向性CD4+ T細胞が傷害時に筋肉組織や腎臓などの他の部位に拡散し、自己免疫性腎疾患を悪化させることを示した先行研究をさらに支持するものである28,29。これらの結果に基づいて、リンパ節からのCD4+ T細胞の脱出を阻止することがEAEの活動を抑制すること、そしてリンパ節脱出を阻止することがMSの治療戦略であることが知られている。
結論として、我々の知見は、トリプトファン経路とその誘導体代謝産物が、病原性マクロファージの生成とそれに続くTh17細胞の誘導における重要な要素であることを示している。特筆すべきことに、我々は、腸管がSCにおけるEAEを促進するTh17細胞の主要な供給源であることを立証した。MS患者において観察される脳炎症の時空間的動態は、環境的手がかりの影響を受け、増悪と寛解を繰り返す可能性がある。われわれのデータは、トリプトファン消化経路を標的とした治療的介入によって腸内ニッチを調節することが、脳の炎症を緩和するために有望であることを強く示唆している。腸内細菌叢とGPR35への関心が高まる中、プロバイオティクスやGPR35アンタゴニストによるトリプトファン経路の操作は、将来のMS治療戦略の可能性として浮上している。
研究の限界
本研究にはいくつかの限界があった。クローン拡大やRNA速度を含む本研究の単一細胞RNA-seq解析は、正規化した後でも細胞数に依存する可能性がある。この問題を解決するためには、細胞追跡実験が必要である。さらに、MS患者の微生物叢データベースは大腸の糞便サンプルから得られたが、本研究ではSIから糞便サンプルを得た。MOG特異的Th17細胞はEAEマウスのSIで生成される。しかし、SIのTh17細胞が脊髄に直接移動し、もともとSIにあった脊髄のTh17細胞がEAEを誘導することを示すのは技術的に困難である。さらに、腸や脊髄の免疫細胞（Th17細胞、GPR35+マクロファージ、GPR35+発現細胞）を分離することはできず、我々のデータはEAEの誘導の根底にある他の間接的なメカニズムを否定することはできない。
STAR★方法
主要リソース表
試薬またはリソースのソース IDENTIFIER
抗体
抗MHCクラスII (I-A[B]) 抗体 (クローン AF6-120.1) BD Biosciences Cat#553551; RRID: AB_394918
抗 MHC Class II (I-A[B]) 抗体 (クローン AF6-120.1) BD Biosciences Cat#553552; RRID: AB_394919
抗TCR β鎖抗体（クローンH57-597） BD Biosciences Cat#553174; RRID: AB_398534
抗B220抗体（クローンRA3-6B2） BD Biosciences Cat#552094; RRID: AB_394335
抗CD11b抗体（クローンM1/70） BD Biosciences Cat#550993; RRID: AB_394002
抗CD8α抗体（クローン53-6.7） BD Biosciences Cat#553031; RRID: AB_394569
抗 CD4 抗体（クローン RM4-5） BD Biosciences Cat#563106; RRID: AB_2687550
抗 RORγt抗体（クローンQ31-378） BD Biosciences Cat#562894; RRID: AB_2687545
抗 Cx3CR1 抗体（クローン SA011F11） BioLegend Cat#149023; RRID: AB_2565706
抗IFN-γ抗体（クローンXMG1.2） BD Biosciences Cat#557649; RRID: AB_396766
抗 Ly-6C 抗体 (クローン AL-21) BD Biosciences Cat#560593; RRID: AB_1727557
抗 Ly-6C 抗体 (クローン AL-21) BD Biosciences Cat#560592; RRID: AB_1727556
抗 IL-17A 抗体（クローン eBio17B7） eBioscience Cat#45-7177-82; RRID:AB_925753
抗 CD45 抗体（クローン 30-F11） BioLegend Cat#103138; RRID:AB_2563061
抗 E-Cadherin 抗体 (クローン 36/E-Cadherin) BD Biosciences Cat#612131; RRID:AB_2076677
抗 CD326 抗体（クローン G8.8） BioLegend Cat#118212; RRID: AB_1134101
抗 TCR γδ 抗体（クローン GL3） BD Biosciences Cat#553178; RRID: AB_394689
抗 CD3ε 抗体（クローン 145-2C11） eBioscience Cat#11-0031-82; RRID: AB_464882
抗 Ly6G 抗体（クローン 1A8） Invitrogen Cat#127633; RRID: AB_2562937
抗 GPR35 抗体 BioLegend Cat#PA5-23237; RRID: AB_2540762
ヤギ抗ウサギ IgG (H + L) 高度交差吸着二次抗体 Invitrogen Cat#A-21429; RRID: AB_2535850
抗 CD16/CD32 抗体（クローン 2.4G2） BD Biosciences Cat#553141; RRID: AB_394656
細菌およびウイルス株
細菌ミヤイリ588 ミヤリサン製薬株式会社該当なし
細菌 Sporosarcina pasteurii ATCC 11859 ATCC 11859
細菌大腸菌 JCM 1649 JCM JCM 1649
バクテリア大腸菌 KynA 本論文 N/A
化学物質、ペプチド、組換えタンパク質
MOG 35-55 > 95% (HPLC) Eurofin Cat#MOG35-33
OVA 323-339 > 95% (HPLC) Eurofin Cat#OVA323-339
完全フロイントアジュバント Chondrex Cat#7001
百日咳菌由来の百日咳毒素 List Laboratories Cat#180
キヌレン酸 Sigma-Aldrich Cat#K3375
CID2745687 ケイマンケミカル Cat#12046
GAMブロス、改良日水製薬 Cat#05433
エタノールナカライテスク Cat#14712-05
HBSS(-) Ca および Mg なし、フェノールレッド入り、液体 nacalai tesque Cat#17460-15
ジチオスレイトール Sigma-Aldrich Cat#D0632
0.5M EDTA、pH 8.0 Thermo Fisher Scientific Cat#15575020
Liberase TL グレード Roche Cat#05401020001
コラゲナーゼ富士フイルム和光純薬 Cat#032-22364
DNase Sigma-Aldrich Cat#DN25
パーコール GE Healthcare Cat#17089101
0.5 g/L トリプシン-0.53 mmol/L EDTA 溶液ナカライテスク Cat#32778-34
塩化アンモニウム富士フイルム和光純薬 Cat#017-02995
ナイーブ CD4+T細胞分離キット、マウス Miltenyi Biotec Cat#130-104-453
CD4（L3T4）マイクロビーズ、マウス Miltenyi Biotec Cat#130-117-043
リコンビナントマウス TGF ベータ 1 タンパク質 R&D Systems Cat#7666-MB
Dynabeads™ Mouse T-Activator CD3/CD28 for T cell Expansion and Activation Thermo Fisher Scientific Cat#11452D
リン酸緩衝生理食塩水（PBS）ナカライテスク Cat#14249-95
ペニシリン-ストレプトマイシン nacalai tesque Cat#26253-84
イソプロパノール nacalai tesque Cat#29112-05
凍結乾燥粉末、タンパク質 Sigma-Aldrich Cat#L6876
アクロモペプチダーゼ、精製、溶菌酵素（TBL-1）富士フイルム和光純薬 Cat#015-09951
プロテイナーゼ K Sigma-Aldrich Cat#124568
フェノール：クロロホルム：イソアミルアルコール Thermo Fisher Scientific Cat#15593031
TaKaRa Ex Taq ホットスタートバージョン TaKaRa Bio Cat#RR006A
KOD One PCR マスターミックス東洋紡績株式会社 Cat#KMM-101
AMPure XP ベックマン・コールター Cat#A63881
iScript cDNA 合成キット Bio-Rad Cat#1708891
RNeasy Mini Kit Qiagen Cat#74104
TRIzol 試薬サーモフィッシャーサイエンティフィック Cat#15596026
タモキシフェン Sigma-Aldrich Cat#T5648
コーン油富士フイルム和光純薬 Cat#032-17016
イオノマイシンシグマアルドリッチ Cat#I9657
ホルボール 12-ミリスチン酸 13- アセテート（PMA） Sigma-Aldrich Cat#P8139
GoldiStop タンパク質輸送阻害剤 BD Biosciences Cat#554724
Foxp3/ 転写因子染色バッファーセット Thermo Fisher Scientific Cat#00-5523-00
RPMI1640 ナカライテスク Cat#00-5523-02
β-メルカプトエタノール Thermo Fisher Scientific Cat#21985023
ウシ血清アルブミン（BSA） nacalai tesque Cat#01863-48
ウシ胎児血清（FBS） Thermo Fisher Scientific Cat#10270-106
ライブ・オア・ダイ（Live-or-Dye™）固定可能生菌数（750/777） Biotium Cat#32008
細胞内固定および透過バッファーセット eBioscience Cat#88-8824-00
重要な市販アッセイ
リゾホスファチジン酸 ELISA キットエシュロンバイオサイエンス Cat#K-2800S
サイクリック GMP ELISA キット Cayman chemical Cat#581021
マウス Th1/Th2/Th17 CBA キット BD Biosciences Cat#560485
KAPA SYBR Fast qPCR キット KAPA biosystems Cat#KK4602
MiSeq Reagent Kit v3 (600サイクル) イルミナ Cat#MS-102-3003
寄託データ
ScRNA-seqデータ日本DNAデータバンク DRA016543
IECのRNA-seqデータ日本DNAデータバンク DRA016544
P1およびP2細胞のRNA-seqデータ日本DNAデータバンク DRA016545
うどんこ病菌全ゲノム配列データ日本DNAデータバンク DRA016546
16S rRNA遺伝子配列データ日本DNAデータバンク DRA016548, DRA016548
実験モデル生物／株
マウス C57BL/6J Charles River Laboratories N/A
無菌マウス C57BL/6N 三共ラボサービス株式会社 N/A
マウス Kaede トランスジェニックマウス Tomura et al.84 N/A
マウス Cx3cr1cre-ert2-YFPGpr35flox/flox マウス Kaya et al.38 N/A
オリゴヌクレオチド
qPCR プライマーについては表 S1 を参照のこと Eurofin N/A
16S rRNA 遺伝子増幅用プライマー: 27F: AGAGTTTGATCCTGGCTCAG Eurofin N/A
16S rRNA 遺伝子増幅用プライマー： 1492R: GGTTACCTTGTTACGACTT Eurofin N/A
大腸菌形質転換用プライマー：EcoRI：CCGGAATTCATGGATAAAGGGATTTAT Eurofin N/A
大腸菌形質転換用プライマー FLAG-BamHI: CGCGGATTACTTGTCATCGTCGTCCTTGTAGTCT

AGTTTGGTACGTACATC ユーロフィン N/A
組み換えDNA
プラスミド：pTB101 Tobe et al.85 N/A
ソフトウェアとアルゴリズム
FACS Diva ソフトウェア BD Biosciences https://www.bdbiosciences.com/ja-jp/products/software/instrument-software/bd-facsdiva-software#Overview
FlowJo v 10.7.5 ソフトウェア BD Biosciences https://www.flowjo.com/solutions/flowjo/downloads
GraphPad Prism v 9.0 ソフトウェア GraphPad https://www.graphpad.com
R > v 3.6.1 R コアチーム https://www.r-project.org/
conda > v 4.10.1 Anaconda https://docs.conda.io/en/latest/
trim_galore v 0.6.6 N/A https://github.com/FelixKrueger/TrimGalore
salmon v 1.14.0 Patro et al.86 https://salmon.readthedocs.io/en/latest/index.html
tximport v 1.6.0 Soneson et al.87 https://bioconductor.org/packages/release/bioc/html/tximport.html
edgeR v 3.34.0 Robinson ら 88 https://bioconductor.org/packages/release/bioc/html/edgeR.html
gplots v 3.0.4 N/A https://github.com/cran/gplots
QIIME2 > v 2019.10 Bolyen et al.89 https://qiime2.org/
SILVA v 138 Quast et al.90 https://www.arb-silva.de/
qiime2R v 0.99.13 N/A https://github.com/jbisanz/qiime2R
PICRUSt2 Douglas et al.91 https://github.com/picrust/picrust2
ggforce v 0.3.1 N/A https://github.com/thomasp85/ggforce
phyloseq v 1.30.0 McMurdie et al.92 https://github.com/joey711/phyloseq
MicrobeR v 0.3.2 N/A https://github.com/jbisanz/MicrobeR
Indicspecies v.1.7.12 De Cáceres et al.93 https://github.com/emf-creaf/indicspecies
AnnoTree v.1.2 Mendler et al.94 http://annotree.uwaterloo.ca/
shovill v 0.4.8 N/A https://github.com/tseemann/shovill
Prokka v 1.14.6 Seemann 他 95 https://github.com/tseemann/prokka
BlastKOALA v 2.2 Kanehisa et al.96 https://www.kegg.jp/blastkoala/
ezTree v 0.1 Wu et al.97 https://github.com/yuwwu/ezTree
cellranger v 7.1.0 10x Genomics https://support.10xgenomics.com/single-cell-gene-expression/software/overview/welcome
refdata-gex-mm10-2020-A 10x Genomics https://support.10xgenomics.com/single-cell-gene-expression/software/overview/welcome
refdata-cellranger-vdj-GRCm38-alts-ensembl-7.0.0 10x Genomics https://support.10xgenomics.com/single-cell-gene-expression/software/overview/welcome
Seurat v 4.04 Hao et al.98 https://satijalab.org/seurat/index.html
dplyr v 1.0.7 Mangiola et al.99 https://github.com/tidyverse/dplyr
DESeq2 v1.32.0 Love et al.100 https://bioconductor.org/packages/release/bioc/html/DESeq2.html
EnhancedVolcano v 1.10.0 N/A https://github.com/kevinblighe/EnhancedVolcano
velocyto.py v 0.17.17 La Manno et al.101 http://velocyto.org/velocyto.py/index.html
velocyto.R v 0.6 La Manno et al.101 https://github.com/velocyto-team/velocyto.R
SeuratDisk v 0.0.0.9019 N/A https://github.com/mojaveazure/seurat-disk
scRepertoire v 1.7.4 Borcherding et al.102 https://github.com/ncborcherding/scRepertoire
SeuratWrappers v 0.3.1 N/A https://github.com/satijalab/seurat-wrappers
scVelo v 0.2.4 Bergen et al.103 https://scvelo.readthedocs.io/en/stable/
Adobe Illustrator CC アドビシステム https://www.adobe.com/jp/products/illustrator.html
その他
嫌気チャンバー Baker Ruskinn CONCEPT 400
イルミナ Miseq プラットフォームイルミナ N/A
FACS Canto II BD Biosciences N/A
FACS Aria II BD Biosciences N/A
CFX Opus 96 Bio-Rad N/A
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リソースの有無
連絡先
リソースおよび試薬に関する詳細情報およびリクエストは、リードコンタクトである筋野智久 (tsujino1224@keio.jp) までご連絡ください。
利用可能な材料
本研究で使用したすべてのマウス系統および大腸菌KynAは、リクエストに応じて入手可能である。本研究では新たな試薬は作製していない。
実験モデルと研究参加者の詳細
動物
C57BL/6J (WT, Wild Type)マウスを日本CLEAから購入した。Cx3cr1GFP/GFPトランスジェニック(Tg)マウスはThe Jackson Laboratory (Maine, USA)から入手した。Cx3cr1cre-ert2-YFPGpr35flox/floxマウスはUniversity of Basel, Basel, SwitzerlandのDepartment of Biomedicineから入手した。無菌（GF）C57BL/6Nマウスは三共ラボサービス株式会社（日本、東京）から購入した。GFマウスは慶應義塾大学医学部Gnotobiotic Animal Facility（東京、日本）のフレキシブルフィルムアイソレーターで飼育した。GFマウスに微生物が存在しないことは、好気性および嫌気性の微生物培養と、染色した糞便およびマウスの寝具の顕微鏡分析により確認した。すべての実験に使用したマウスは8-11週齢で、すべての実験にメスマウスを使用した。WTおよびCx3cr1cre-ert2-YFPGpr35flox/floxマウスは慶應義塾大学医学部動物飼育施設においてSPF条件下で飼育した。慶應義塾大学医学部附属動物飼育施設では、2つの異なるSPF室を使用した。楓Tgマウスは東京医科歯科大学動物飼育施設のSPF室で飼育した。すべての実験は、地域の動物実験委員会（D-2006-008, A2022-006, 慶應義塾大学, 東京, 日本）の承認を受け、施設ガイドラインおよび本国規制に従って行われた。
方法の詳細
EAEの誘発および評価
マウスに200μgのMOG（myelin oligodendrocyte glycoprotein）35-55（MEVGWYRSPFSPVHLYRNGK-COOH、 μgの結核菌H37Ra（Chondrex）を含む完全フロイントアジュバントで乳化したユーロフィンズ社製）ペプチドに加え、0日目と3日目に200ngの百日咳毒素（List Laboratories社製）を2回腹腔内注射した。臨床スコアは盲検化された観察者によって評価された： 0は無病、1は尾部麻痺、2はふらつき歩行、3は後肢麻痺、4は前肢麻痺、5は衰弱、6は死亡であった77,104。
かえでの光変換
楓Tgマウスをイソフルランで麻酔した。mLN領域の周囲の毛を脱毛クリームで除去した。脱毛後、齧歯類の手術ガイドラインにしたがって手術野を正確に滅菌し、手術用ドレープで覆った。脱毛部位を皮膚切開した（5～10mm）。マウスを仰向けに寝かせ、mLN以外をアルミ箔ブランケットで覆い、7分間バイオレットライトを照射した。回腸に相当するmLNにも同時に紫色光を照射するため、レーザーにレンズを装着してビームをぼかし、レーザーヘッドをマウスの上20cmに位置させた。光変換後、切開部は単純な断続縫合で閉鎖した。
GPR35ブロッキング
マウスは免疫後、GPR35アンタゴニスト（CID2745687；Cayman Chemical社製）（5 mg/kg）を1週間にわたり3回腹腔内注射された105,106。
菌株および培養方法
Clostridium butyricum MIYAIRI 588 (CB)は宮里製薬より入手し、岐阜嫌気培地（GAM）を用いて37℃嫌気条件下で改変培養した。Escherichia coli JCM1649は理化学研究所日本微生物コレクション（JCM）から購入し、Luria-Bertani（LB）培地で37℃、好気条件下で培養した。Escherichia coli KynAを形質転換し、オートクレーブ滅菌後、アンピシリン（最終濃度100μg/mL）を添加したLB培地で37℃、好気的条件下で培養した。Sporosarcina pasteurii ATCC11859（SP）は、American Type Culture Collection（ATCC）から購入し、ATCC-medium 1376 Bacillus pasteurii NH4-YE培地を用いて、好気的条件下、37℃で培養した。寒天培地の場合、寒天は最終濃度1.5%になるように添加した。
細菌処理
マウスにClostridium butyricum MIYAIRI 588（CB）または培地を免疫の7日前から経口経管投与した。動物には、200μLの培地または培地単独で5×108細胞を交互に経口投与した。培地はGAM Broth, Modified（日水製薬）を使用した18。
マウス腸管IECおよびLP単核球の単離
解剖した小腸または大腸粘膜を 5 mm に切断した。組織をCa2+、Mg2+フリーのHBSS（1mM DTT（Invitrogen）および5μM EDTA（Thermo Fisher Scientific）を含む）と37℃で30分間インキュベートした後、BD FACS Aria-II（BD Bioscience）を用いてCD45- EpCAM+ E-cadherin+細胞をIECとして分離した。残った上清は、1 mg/mL collagenase（Wako）と0.1 mg/mL DNase（Sigma-Aldrich）と10% FCSを含むRPMI1640培地で45分間消化した。溶解した溶液を600g、5分間、4℃で遠心した。ペレットを40％パーコール（GEヘルスケア）に再懸濁し、75％パーコールに重層した。Percoll勾配分離は、800g、20℃、20分間の遠心分離で行った。界面の細胞はLP単核球であった。Countess II（Thermo Fisher Scientific）で生細胞数を測定した107。
マウスからのSC単核球の単離
脊髄浸潤単核球は、以下のようにして脊髄から単離した。脊髄組織を小片に切断し、2mg/mL のコラゲナーゼと0.1mg/mL のDNアーゼを含むRPMI1640培地中、37℃、10%FCSで30分間、回転させながら消化した。得られた組織ホモジネートを100μmのストレーナーに通し、40％パーコールに懸濁し、75％パーコールに重ね、20℃で800g、20分間遠心した。界面の細胞はSC単核球であった14,77,104。
マウスからのMLN細胞の単離
mLN を 100 μm のストレーナーで破砕した。溶解液を 600 g、5 分間、4℃で遠心分離した107。
肺および腎臓からの組織単核球の単離
マウスを氷冷PBSで心臓の左心室から灌流し、血管内の細胞を除去した。組織を摘出し、1mg/mLコラゲナーゼ、0.1mg/mL DNase Iおよび10%FCSを含むRPMI1640培地中でミンチにし、37℃の水浴中で40分間振盪しながらインキュベートした。得られた組織ホモジネートを100μmのストレーナーに通し、40％パーコールに懸濁し、75％パーコールに重層し、20℃で800g、20分間遠心した29。
皮膚からの単核球の分離
髭剃り後のマウスから背部皮膚を採取した。表皮と真皮を鉗子で分離し、0.5g/Lトリプシン-0.53mmol/L EDTA溶液（ナカライテスク）5mL中に表皮を上にして浮遊させ、37℃で30分間インキュベートした。真皮をハサミで小片に切断し、0.03%(w/v) Liberase TL grade (Roche)および10 U/mL DNase I (Roche)を含む4 mLのRPMI-1640中で、37℃で60分間、200 rpmで回転させながら振盪し、溶解液をセルストレーナーに通し、濾過した真皮細胞を回収した108。
蛍光活性化セルソーティング（FACS）分析
抗マウスCD16/CD32抗体で20分間ブロッキングした後、細胞を特異的蛍光標識mAbと4℃で30分間インキュベートし、その後Permeabilization Buffer（Invitrogen社製）で透過処理し、Th17染色の場合は抗IL17A mAbで細胞内染色を行った。細胞内サイトカイン染色では、細胞を10μg/mLブレフェルジンA（BD Bioscience）存在下、50ng/mL PMA（Sigma-Aldrich）および500ng/mLイオノマイシン（Sigma-Aldrich）または50μg/mL MOG35-55で4時間刺激した。FACS解析には以下のmAbを用いた：抗マウスCD45、CD3ε、CD4、CD8α、CD11b、CD11c、MHC-II、TCR-β、TCR-γδ、B220、IL-17A、IFN-γ、FOXP3、CX3CR1、Ly6C、Ly6GおよびRORγt抗体。死細胞はFixable Viability Dye eFluorで除外した。イベントはFACS Canto II（BD Biosciences）で取得し、FlowJoソフトウェア（BD Biosciences）で解析した107。
P1細胞（CD45+ MHC-II+ B220- CD11b+ CX3CR1GFP Ly6C+）、P2細胞（CD45+ MHC-II+ B220- CD11b+ CX3CR1GFP Ly6C-）、および上皮細胞（CD45- E-Cadherin+ EpCAM+）は、FACS Aria II（BD Bioscience）で選別した109。
In vitro T細胞アッセイ
製造元の指示に従い、エフェクターT細胞によるサイトカイン産生を、マウスサイトメトリービーズアレイ（CBA）Th1/Th2/Th17サイトカインキット（BD Biosciences）を用いて評価した。単離した細胞を丸底96ウェル培養プレート（5 x 105 cells/well）で培養し、50 μg/mLのMOG35-55で刺激した。上清は72時間後に回収した。サンプルはFACS Canto IIフローサイトメーター（BD Biosciences）で解析した110。
In vitro Th17 細胞誘導アッセイ
ナイーブCD4+ T細胞分離キット（Miltenyi biotec）を用いて、WTマウスの脾臓からナイーブCD4+細胞を分離した。ナイーブ CD4+細胞（1 x 105）を、10% FBS、2 mM グルタミン、100 U/mL ペニシリン、100 μg/mL ストレプトマイシン、および 55 μM 2-メルカプトエタノールを添加した RPMI-1640 培地中で、96 ウェルプレートで培養した。T細胞誘導のために、ナイーブT細胞を2μL/ウェルの抗CD3/CD28マイクロビーズ（gibco）と2ng/mLのTGF-βで3日間刺激し、P1またはP2細胞（2×104）を添加した111。
遊走アッセイ
移動アッセイは、5μm孔の24ウェルトランスウェルプレート（米国ニューヨーク州コーニング）とGPR35リガンドのKYNA（300μM）を用いて行った。トランスウェルフィルターを各ウェルの上に置き、P1細胞とP2細胞のミックス2×105細胞を含む100μLをトランスウェルインサートに加えた。3時間後、下部チャンバー内のP1またはP2細胞数を数えた112。
定量的逆転写（qRT）PCR分析
RNeasy Mini Kit（Qiagen）を用いて、組織と細胞からRNAを単離・精製した。逆転写は iScript cDNA Synthesis Kit（Bio-Rad）を用いて行った。リアルタイムPCR増幅は、KAPA SYBR Fast qPCR Kit（Kapa Biosystems）とCFX Opus 96（Bio-Rad）を用いて行った。プライマーについては表S1を参照。
RNA シークエンシング解析
TRIzol（Invitrogen）を用いて104-106細胞から全RNAを調製した。その後、全RNAをプロトコールに従ってClontech Smart-seq v4 ultra low kit（Clontech）とNEBNext UltraTM RNA Library Prep Kit for Illumina（NEB）を作製するために処理した。ライブラリーはNovaSeq (Illumina)で150-bp (Paired-end read)のシーケンスを行った。トリミングと3′末端アダプタークリッピングは、trim_galore (v 0.6.6)を用いてデフォルトパラメータで行った。転写産物量を定量化するために、salmon（v 1.14.0）を用いてRNA-seqリードをENSEMBL転写産物（GRCm38.p6）に擬似アライメントした。正規化法にはTranscripts per million (TPM)を使用。DEG同定法にはDESeq2を使用（カットオフFDR <0.1）。VolcanoプロットはEnhancedVolcano (v 1.10.0)を使用。ヒートマップは、gplots（v 3.0.4）、heatmap3（v 1.1.7）、viridis（v 0.5.1）、pals（v 1.6）を用いてRパッケージで作成した。Rパッケージのprcomp関数を用いて主成分分析（PCA）を行った113。
糞便DNA抽出
マウスから新鮮な小腸便サンプルを採取し、液体窒素中でスナップ凍結し、処理まで-80℃で保存した。細菌 DNA は、リゾチーム（Sigma-Aldrich）、精製アクロモペプチダーゼ（富士フィルム和光ケミカル）、プロテイナーゼ K（Merck）を用いた酵素溶解法で単離した。高品質のDNAは、フェノール/クロロホルム/イソアミルアルコール（Invitrogen）およびイソプロパノール抽出で単離した。その後、リボヌクレアーゼA（富士フイルム和光ケミカル）で処理し、20%ポリエチレングリコール溶液（2.5M塩化ナトリウム中のPEG6000）で沈殿させることにより、高分子量DNAを精製した。その後、DNAを20,000g、4℃で10分間遠心分離し、75％エタノールで洗浄した後、Tris-EDTA（TE）バッファーに溶解した107,114。
16S rRNA遺伝子解析
16S rRNA遺伝子の超可変V3-V4領域をEx Taq Hot Start（TaKaRa）を用いて増幅し、AMPure XP（Beckman Coulter）を用いて精製した。ほぼ等量の各増幅DNAを、Miseq Reagent Kit V3（600サイクル）およびMiseqプラットフォーム（Illumina）を用いて、製造元の指示に従って塩基配列を決定した。配列はQIIME2ソフトウェアパッケージバージョン2019.10（https://qiime2.org）を用いて解析した。89 フォワードリードとリバースリードを結合し、ノイズ除去し、キメラチェックしたQIIME2コマンド（"qiime dada2 denoise-paired"、または "qiime dada2 denoise-single"）。分類はsilva-132-99-nb-classifier.qza (https://www.arb-silva.de/download/archive/qiime)を用いて行った。α多様性メトリクスの統計解析とβ多様性メトリクスの主座標分析（PCoA）プロットの作成もQIIME2コマンドで行った（qiime diversity "core-metrics-phylogenetic", "alpha-group-significance", "beta-group-significance"）。サンプリング深度（-p-sampling-depth）は、サンプル間の残りのリードカウント数の最小値に設定した。PCoAはRソフトウェア（v 3.6.1）のqiime2R（v 0.99.13）とggforce（v 0.3.1）パッケージで表現した。qiime2R (v 0.99.13)、phyloseq (v 1.30.0)、MicrobeR (v 0.3.2)を用いて分類群-棒グラフを作成した115。微生物叢の存在量の差は、qiime2コマンドを用いたanalyzing the composition of microbiomes (ANCOM)116により解析した。指標種の解析はRパッケージIndicspecies（v.1.7.12）93を用いて行い、指標値の有意性（r.g）は9,999回の順列で評価した。
健常対照とMS患者の16S rRNAシーケンスデータはデータベースから検索した（MS患者20人についてはアクセッション番号DRA000672、DRA000673、DRA000675、DRA000676、DRA000678-DRA000684、DRA002866-DRA002874、健常者20人についてはDRA002875-DRA002906）。HC 40サンプルからの8人の被験者を含む、追加の18人の健常被験者（HC 18）の16S配列のアクセッション番号は、DDBJにDRA000869-DRA000886))で寄託された117。
細菌DNAのqPCR定量
上皮関連細菌を定量するために、腸組織を切開して洗浄した後、組織関連に残存する細菌DNAを酵素溶解法で単離した。プライマーについてはTable S1を参照。
微生物叢の機能予測
Phylogenetic Investigation of Communities by Reconstruction of Unobserved States (PICRUSt2; https://github.com/picrust/picrust2/)はqiime2ソフトウェアパッケージバージョン2019.7 (https://qiime2.org)を使用した。パスウェイ存在量とEC存在量の予測にはQIIME2コマンド（"qiime picrust2 full-pipeline"、"qiime feature-table summarize"、"qiime diversity core-metrics"）を用いた。サンプリング深度（-p-sampling-depth）は、サンプル間の残りのリードカウント数の最小値に設定した91。EC:1.13.11.11を持つ細菌はAnnoTreeで確認した94。
うどんこ病細菌の分離
50mg/LポリミキシンBを含むGAM寒天培地（日水製薬）に無菌的に撒布したEAEマウスの糞便検体からうどんこ病菌を分離した。9,000gで1分間遠心後、上清をPCR増幅の鋳型とした。増幅は、KOD one PCR Master Mix（東洋紡）、フォワードプライマー5′-AGAGTTTGATCCTGGCTCAG-3′およびリバースプライマー5′-GGTTACCTTGTTACGACTT-3′の各10pmol、および鋳型1μLを含む50μLの反応混合物で行った。PCRは以下の条件で行った：95℃で3分間のプレインキュベート、95℃で30秒間のアニーリング、55℃で30秒間のアニーリング、72℃で1.5分間の伸長からなるサイクルを35回行い、その後72℃で5分間の最終伸長ステップを行った。PCRアンプリコンはAMPure XPを用いて精製した。BigDye Terminator v3.1 Cycle Sequencing KitとABI PRISM 3130 Genetic Analyzer（Applied Biosystems）を用いて16S rRNAの塩基配列を決定した。118 50％のコロニーがAllobaculum stercoricanis DSM 13633 16SリボソームRNA、部分配列（94％）であった。単離した細菌は、GAMブロスで培養し、20％グリセロールで-80℃に保存した。
細菌ゲノムデータ解析
Erysipelotrichaceae bacteriumのシークエンシングライブラリーを、ペア300-bpリードを用いてMiseqシークエンサーでシークエンシングした。ゲノムはshovill（v0.4.8）でアセンブルした。アセンブリのアノテーションはProkka (v 1.14.6)を用いて行った95。予測タンパク質配列はBlastKOALAを用いてKEGGに対してアノテーションした96。系統樹は寄託されたドラフトゲノム配列を用いてezTree97を用いて解析した。
大腸菌の形質転換
KynA遺伝子のクローニングにはSPゲノムを用いた。増幅はPrimeSTAR Max Premix (TaKaRa)を含む25μLの反応混合物で行った、各5pmolのフォワードプライマー-EcoRI 5′-CCGGAATTCATGATGATAAAGGGATTTAT-3′およびリバースプライマー-FLAG-BamHI 5′-CGCGGATTACTTGTCATCGTCGTCCTTGTAGTCTAGTTTGGTACGTACATC-3′、およびDNA50ng／0. 5μLを鋳型とした。PCRは以下の条件で行った：98℃で10秒間のプレインキュベート、98℃で10秒間のアニーリング、50℃で15秒間のアニーリング、72℃で1分間の伸長からなるサイクルを35回行い、その後72℃で7分間の最終伸長ステップを行った。精製したPCR産物をEcoRIとBamHIで制限酵素処理した。同じく制限酵素処理したpTB101,85とライゲーションした。大腸菌JCM1649をCaCl2で処理してコンピテントセルを作製し、プラスミド挿入にはエレクトロポレーションを用いた。
無菌マウス
8週齢の雌性無菌C57BL/6Nマウスに大腸菌JCM1649(WT)または形質転換大腸菌(KynA)を1×108個ずつ投与した。すべてのノトバイオティクスマウスは、実験に使用する前にアイソレーターで2週間飼育した。
単一細胞RNA配列決定
4匹のマウスのSCとSIからCD45+細胞をプールし、各SCとSIについて8,000個の細胞をChromium Controller（10X Genomics）にロードした。次に、RNA-seqライブラリーを、製造元の説明書に従って、シングルセル5′遺伝子発現ライブラリー調製（5′v1.1、マウス）を用いて調製した（10X Genomics）。その後、DNBSEQ（MGI Tech）を用いてライブラリーの塩基配列を決定した。Cell Rangerが全サンプルのシーケンスリードを処理した（10X Genomics）。Seurat（v 4.04）119を使用し、公式ビグネット（https://satijalab.org/seurat/articles/pbmc3k_tutorial.html）に従って、処理したデータの集計と解析を行った。具体的には、クラスターを同定するために PCA 解析を行い、正規化された遺伝子発現を用いて 15 の遺伝子クラスター（0-15）を Uniform Manifold Approximation and Projection (UMAP)空間に投影した。この原稿で紹介する結果では、RNA速度行列はscVeloを用いて計算されている。103 scVeloは、公式のヴィネット(https://scvelo.readthedocs.io/en/stable/DynamicalModeling/)に従って、処理されたデータの集計と解析に用いられた。TCR 解析には scRepertoire R パッケージ（v1.7.4）を使用し、公式ビネット（https://ncborcherding.github.io/vignettes/vignette.html）に従った。
小腸 CD11b+ 細胞および CD4+ T 細胞の ScRNA シークエンシングデータは、データベース（アクセッション番号 SRR13398415、SRR10284990、SRR10284989）から取得した。
代謝物の測定
トリプトファン、N-ホルミルキヌレニン、キヌレニン、キヌレン酸および5-ヒドロキシインドール酢酸は、LCMS-8030plusトリプル四重極質量分析計（島津製作所）を用いて分析した。カラムはDiscovery HS F5-3 15 cm × 2.1 mm, 3 μm（SUPELCO）を用いた。クロマトグラフィーに使用した溶媒は以下の通り： (A)H2O+0.1%(v/v)ギ酸、(B)アセトニトリル+0.1%(v/v)ギ酸。以下のグラジエントを適用した： 0.0-1.4分、0% B; 1.4-3.5分、0-25% B; 3.5-7.5分、25-35% B; 7.5-10.3分、35-95% B; 10.3-13.7分、95% B; 13.7-13.8分、0% Bを0.35 mL/分の流速で行った。
酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）
組織をホモジネートバッファー（リゾホスファチジン酸；20mM Tris-HCl（pH7.4）、20％グリセロール、1mM β-メルカプトエタノール、1mM EDTA、1mM Naorthovanadate、15mM NaF、1mM PMSF、プロテアーゼ阻害剤カクテル、0. 5 mMデオキシピリドキシン、40 mMβ-グリセロリン酸、または環状GMP；5％トリクロロ酢酸）を組織重量の9倍量添加し、15,000 x g、4℃で5分間遠心した。上清を分析に用いた。LPA濃度はLysophosphatidic Acid ELISA Kit（Echelon Biosciences社製）を用い、cGMP濃度はCyclic GMP ELISA Kit（Cayman chemical社製）を用いて測定した。
定量および統計解析
すべての値は平均値±SEMで示した。統計解析はGraphPad Prism 9（GraphPad Software）を用いて行った。統計的差異は、2つのデータ群を比較するために、両側対応のないスチューデントのt検定（正規分布変数の場合）を用いて評価した。3つ以上の群間の差は、一元配置分散分析（one-way ANOVA）後にTukeyの多重比較検定（正規分布変数の場合）を用いて検定した。必要に応じて、二元配置反復分散分析（Two-way repeated ANOVA）、およびボンフェローニの多重比較検定（Bonferroni's multiple comparisons test）を用いた。
データとコードの利用可能性

生データは DDBJ に寄託されており、発表日現在、一般に入手可能である。アクセション番号は主要リソース表に記載されている。

本論文ではオリジナルのコードは報告していない。

本論文で報告されたすべてのデータは、要求があれば、主担当者が共有する。

本論文で報告されたデータを再分析するために必要な追加情報は、要求があればリード・コンタクトから入手可能である。
謝辞
中本直樹、種本慎一郎、梅田慎一郎、小野賢一郎、野村榮一郎、井戸貞夫（慶應義塾大学）、宮本哲也の各氏に感謝する。本研究は、JST Forrest 2145 7195（T.S.）、日本学術振興会科学研究費補助金（T.K.に20H00536および23H00425、T.S.に23H02899、21K18272および21H02905）、日本医療研究開発機構（T.K.にCREST 21gm1010003h0006および21gm1510002h0001）、宮里山製薬株式会社（T.K.にCREST 21gm1010003h0006および21gm1510002h0001）の助成を受けた。 K.）、宮里製薬（T.K.）、スイス国立科学財団（SNSF）助成金310030 175548（J.H.N.）、持田記念財団2021（T.S.）、武田科学振興財団（T.K.）、GSKジャパン研究助成2021（T.S.）、三菱財団（T.K.）。本原稿を校正していただいたエディテージに感謝する。
著者貢献
K.M.とT.Sujinoは本研究のコンセプト立案、実験デザイン、データ解析、原稿執筆を行った。K.M.、Y.H.、H.A.、Y.Y.、Y.N.、M.T.、鈴木徹、鈴木翔平、H.M.、J.H.N.、Y.K.が実験を行った。K.M.はゲノムデータの解析と図の作成を行った。鈴木俊彦、R.O.、T.T.、K.F.T.、A.Y.、T.Sato、K.T.が監督とサポートを行った。
利益申告
K.M.はミヤリサン製薬の社員である。
本研究の一部は、宮里製薬から共同研究のための資金援助を受けている。
インクルージョンと多様性
私たちは、包括的で多様性のある、公平な研究の実施を支持します。
補足情報
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資料S1. 図S1-S8および表S1
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Immunity. 2020; 52: 342-356.e6
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.01.002
論文で見る
スコープス (139)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
コンスタンティネスク C.S.
ファルーチ N.
オブライエン K.
グランB.
多発性硬化症（MS）のモデルとしての実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）。
Br. J. Pharmacol. 2011; 164: 1079-1106
https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2011.01302.x
論文で見る
スコープス (996)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ボスキュールR.R.
マッケンジー-グラハムA.
慢性実験的自己免疫性脳脊髄炎は多発性硬化症における神経軸索変性を研究する優れたモデルである。
Front. Mol. Neurosci. 2022; 15: 1024058
https://doi.org/10.3389/fnmol.2022.1024058
論文で見る
スコープス (8)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Shi K.
Li H.
Chang T.
He W.
Kong Y.
Qi C.
Li R.
Huang H.
Zhu Z.
Zheng P.
et al.
骨髄造血が多発性硬化症の進行を促進する。
Cell. 2022; 185: 2234-2247.e17
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.05.020
論文で見る
スコープス (34)
PubMed
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ディアヘイク M.E.
ビスワス D.D.
バークレイ W.E.
篠原真一郎
多発性硬化症とその動物モデルにおけるパターン認識受容体。
Front. Immunol. 2019; 10: 2644
https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02644
論文で見る
スコープス (24)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
宮内 E.
キム S.W.
須田和彦
川澄美穂
大縄聡
田口・明石 N.
森田浩之
テイラー T.D.
服部正明
大野裕之
腸内微生物は脊髄の炎症を悪化させる。
Nature. 2020; 585: 102-106
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2634-9
論文で見る
スコープス (132)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
シュネル A.
ホアンL.
シンガーM.
シンガラジュ A.
バリラ R.M.
リーガン・B.M.L.
ボルハーゲンA.
タコレ P.I.
ディオンヌ D．
デロリーT.M.
他
幹様腸管Th17細胞は、自己免疫の過程で病原性エフェクターT細胞を生み出す。
Cell. 2021; 184: 6281-6298.e23
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.11.018
論文で見る
スコープス (76)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ヨハンソン2世、D.M.
ゲルツ J.E.
マリン I.A.
コステロJ.
オーバーオール C.C.
ゴルチエ A.
実験的自己免疫性脳脊髄炎は、消化管における微生物叢組成の変化と関連している。
Sci. Rep. 2020; 10: 15183
https://doi.org/10.1038/s41598-020-72197-y
論文で見る
スコープス (29)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
リン X.
リウ・Y.
Ma L.
Ma X.
Shen L.
Ma X.
Chen Z.
チェン・エイチ
Li D.
Su Z.
Chen X.
便秘による腸内細菌叢異常はC57BL/6マウスの実験的自己免疫性脳脊髄炎を増悪させる。
J. Transl. Med. 2021; 19: 317
https://doi.org/10.1186/s12967-021-02995-z
論文で見る
スコープス (25)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
マンガラム A.
シャヒ S.K.
ラッキーD.
カラウ M.
マリエッタ E.
ルオ N.
チュン R.S.
ジュ J.
ソンパレー R.
ギブソン-コーリーK.
他。
ヒト腸管由来常在細菌は中枢神経系の炎症性疾患および脱髄疾患を抑制する。
Cell Rep. 2017; 20: 1269-1277
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.07.031
論文で見る
スコープス (194)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
リー Y.K.
メネゼスJ.S.
梅崎泰弘
マズマニアン S.K.
腸内細菌叢に対する炎症性T細胞応答は実験的自己免疫性脳脊髄炎を促進する。
Proc. Natl. Sci. USA. 2011; 108: 4615-4622
https://doi.org/10.1073/pnas.1000082107
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
アタラシ K.
田之上貴之
安藤正明
鎌田直樹
長野祐子
成嶋慎太郎
須田 W.
今岡敦
瀬戸山秀樹
永森崇
他。
腸管上皮細胞への微生物の接着によるTh17細胞の誘導。
Cell. 2015; 163: 367-380
https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.08.058
論文で見る
スコープス (756)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
アタラシK.
田之上毅
大島和彦
須田和彦
永野祐子
西川博之
福田聡
齋藤知行
成嶋慎太郎
長谷和彦
他。
ヒト微生物叢から合理的に選択されたクロストリジウム菌株の混合物によるTreg誘導。
Nature. 2013; 500: 232-236
https://doi.org/10.1038/nature12331
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
セフィク E.
ゲバ-ザトルスキーN.
オー・S.
Konnikova L.
ゼムールD.
マクガイアA.M.
ブルジンD.
オルティス-ロペスA.
ロベラ M.
ヤンJ.
他
粘膜免疫学。個々の腸内共生生物は、RORγ⁺制御性T細胞の異なる集団を誘導する。
Science. 2015; 349: 993-997
https://doi.org/10.1126/science.aaa9420
論文で見る
スコープス (607)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
タン T.G.
セフィク E.
ゲバ-ザトルスキーN.
Kua L.
ナスカル D.
テング F.
パスマン L.
オルティス-ロペスA.
ジュップ R．
ウー・H.J.J.
他
マウスにおいて、単独で腸管Th17細胞を誘導するヒト腸内共生細菌種の同定。
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2016; 113 (E8141-e8150)
https://doi.org/10.1073/pnas.1617460113
論文で見る
スコープス (304)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
ハギキアA.
イェルクS.
ドゥッシャA.
ベルクJ.
マンゼルA.
ワッシュビッシュA.
ハマー A．
リー D．
メイ C．
ウィルク N．
他
食餌性脂肪酸は小腸を介して中枢神経系自己免疫に直接影響を与える。
Immunity. 2016; 44: 951-953
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.04.006
論文で見る
スコープス (73)
PubMed
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
スミス P.M.
ハウィット M.R.
パニコフ N.
ミショー M.
ガリーニ C.A.
Bohlooly-Y M.
グリックマン J.N.
ギャレット W.S.
微生物の代謝産物である短鎖脂肪酸は、大腸Treg細胞の恒常性を制御する。
Science. 2013; 341: 569-573
https://doi.org/10.1126/science.1241165
論文で見る
スコパス(3567)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
古沢由美子
小畑由美子
福田真一
遠藤利明
中藤剛志
高橋大輔
中西義人
植竹 C.
加藤和彦
加藤貴之
他
腸内細菌由来の酪酸は大腸制御性T細胞の分化を誘導する。
Nature. 2013; 504: 446-450
https://doi.org/10.1038/nature12721
論文で見る
酪酸菌が大腸制御性T細胞の分化を誘導することを明らかにした。
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
デュック D．
ヴィーニュS.
ベルニエ・ラトマニJ.
イェルシン Y.
ルイズ F.
ガイア N.
レオ S.
ラザレビッチ V.
シュレンツェル J.
ペトロワ T.V.
ポットC.
Myelin-Specific Th17 Cell Gut Homing Disrupting Confers Protection in an Adoptive Transfer Experimental Autoimmune Encephalomyelitis.
Cell Rep. 2019; 29: 378-390.e4
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.09.002
論文で見る
スコープス (45)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
クレブス C.F.
パウスト H.J.
クローン S.
コイロ T.
ブリックス S.R.
リーデル J.H.
バルチ P.
ヴィエヒ T.
マイヤー＝シュヴェジンガー C.
ホアン J.
他
自己免疫性腎疾患は、S1P受容体-1依存的な腸管Th17細胞の腎臓への遊走によって増悪する。
Immunity. 2016; 45: 1078-1092
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.10.020
論文で見る
スコープス (138)
PubMed
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ハンナ B.S.
ワン G.
ガルバン・ペーニャ S.
マン A.O.
ラミレス R.N.
ムニョス-ロハス A.R.
スミス K.
ワン M.
ベノイスト C.
マティス D.
腸内細菌叢はRORγ(+)制御性T細胞の放出を介して遠位組織再生を促進する。
Immunity. 2023; 56: 829-846.e8
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.033
論文で見る
スコープス (15)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
デニング T.L.
ワン Y.C.
パテル S.R.
ウィリアムズ I.R.
Pulendran B.
マクロファージと樹状細胞は、制御性T細胞応答とインターロイキン17産生T細胞応答を異なって誘導する。
Nat. Immunol. 2007; 8: 1086-1094
https://doi.org/10.1038/ni1511
論文で見る
スコープス (824)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ガイスマン F．
ユング S.
Littman D.R.
血液単球は、異なる遊走特性を持つ2つの主要なサブセットから構成される。
Immunity. 2003; 19: 71-82
https://doi.org/10.1016/s1074-7613(03)00174-2
論文で見る
スコパス (0)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ジグモンドE.
ベルンシテインB.
フリードランダーG.
ウォーカーC.R.
ヨナ S.
キム・K.W.
ブレナー O．
クラウトゲーマー R．
ヴァロル C．
ミュラー W.
ユング S．
マクロファージに制限されたインターロイキン-10受容体の欠損は、IL-10の欠損ではなく、重度の自然大腸炎を引き起こす。
Immunity. 2014; 40: 720-733
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.03.012
論文で見る
スコープス (415)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
パークハーストC.N.
ヤン・G.
ニナン I.
サヴァス J.N.
イェーツ3世J.R.
ラファイユ J.J.
ヘンプステッド B.L.
リットマン D.R.
ガン W.B.
ミクログリアは脳由来神経栄養因子を介して学習依存性シナプス形成を促進する。
Cell. 2013; 155: 1596-1609
https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.11.030
論文で見る
スコープス (1731)
パブコメ
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ホァン H.
ファン M.
ヨスティンス L.
ウミッチェビッチ・ミルコフ M.
ブーシェ G.
アンダーソン C.A.
アンデルセン V．
クレイネン I.
コルテス A.
クリンスF.
他。
炎症性腸疾患の遺伝子座を単一変異体の分解能でファインマッピング。
Nature. 2017; 547: 173-178
https://doi.org/10.1038/nature22969
論文で見る
スコープス (360)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
スミリー C.S.
ビトン M.
オルドバス-モンタネスJ.
サリバン K.M.
バージンG.
グラハム D.B.
ハーブスト R.H.
ロゲル N.
スライパー M.
ウォルドマンJ.
ら
潰瘍性大腸炎におけるヒト大腸の細胞内および細胞間再配線。
Cell. 2019; 178: 714-730.e22
https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.029
論文で見る
スコープス (547)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
マクドナルド T.T.
モンテレオーネG.
腸における免疫、炎症、アレルギー。
Science. 2005; 307: 1920-1925
https://doi.org/10.1126/science.1106442
記事で見る
スコパス (847)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
デ・ジョバンニ M．
ダン E.V.
チェン K.Y.
An J.
マダーニ H.D.
サイスター・J.G.
血小板と肥満細胞は、5-HIAA-GPR35リガンド・レセプターシステムを介して、侵入性真菌感染時の病原性好酸球の動員を促進する。
Immunity. 2023; 56: 1548-1560.e5
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.05.006
論文で見る
スコパス (5)
PubMed
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
カヤ B.
ドニャス C.
ヴッゲニッヒ P.
ディアス O.E.
モラレス R.A.
メルヘム H．
エルナンデス P.P.
エルナンデスP.P.
ケイマク T.
ダス S.
他
CX3CR1(+)マクロファージにおけるリゾホスファチジン酸を介したGPR35シグナル伝達は腸の恒常性を制御する。
Cell Rep.
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.107979
論文で見る
スコープス (49)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
デ・ジョバンニ M.
タム H.
ヴァレC.
シュー Y.
ルーニー M.R.
サイスターJ.G.
GPR35はセロトニン代謝産物5-HIAAに応答して好中球の動員を促進する。
Cell. 2022; 185: 815-830.e19
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.01.010
論文で見る
スコパス (48)
PubMed
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
Deng H.
Hu H.
Fang Y.
複数のチロシン代謝物がGPR35アゴニストである。
Sci. Rep. 2012; 2: 373
https://doi.org/10.1038/srep00373
論文で見る
スコープス (57)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
フォアタF.
スプレンガーN.
ロシャF.
ダマック S.
異なる経路を介したヒトミルクオリゴ糖によるGタンパク質共役型受容体GPR35の活性化。
Sci. Rep. 2020; 10: 16117
https://doi.org/10.1038/s41598-020-73008-0
論文で見る
スコープス (15)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
Wang J.
シモナヴィシウス N.
ウー X.
Swaminath G.
レーガン J.
ティアン H.
Ling L.
オーファンGタンパク質共役型受容体GPR35のリガンドとしてのキヌレン酸。
J. Biol. Chem. 2006; 281: 22021-22028
https://doi.org/10.1074/jbc.M603503200
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
カヤ B.
メルヘム H.
ニースJ.H.
腸疾患におけるGPR35：リスク遺伝子から機能まで。
フロント。Immunol. 2021; 12: 717392
https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.717392
論文で見る
スコープス (18)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
シュウ C.
王 C.
Chen S.
Huang X.
Cui J.
Li W.
Xu B.
ERR活性化GPR35は胃癌組織におけるマクロファージの免疫浸潤レベルを促進する。
Cell Death Dis. 2022; 8: 444
https://doi.org/10.1038/s41420-022-01238-4
論文で見る
スコープス (4)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
パガーノ E.
エリアスJ.E.
シュネディッツG.
サヴェルジェヴァ S.
ホランド L.M.
ボレッリ F.
カールセン T.H.
カーザー A.
カネイダー N.C.
GPR35経路の活性化は腫瘍微小環境における血管新生を促進する。
Gut. 2022; 71: 509-520
https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-323363
論文で見る
スコープス (39)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ファティ M.
ヴァキリ K.
ヤゴーブプールS.
タバソル A.
ジャジ K.
モハマドカーニ A.
クレゲリス A.
マケルヒニー A.
マフィ Z.
ハジエスマイリ M.
セイエミリF.
多発性硬化症におけるキヌレニン経路代謝産物の動的変化：系統的レビュー。
フロント。Immunol. 2022; 13: 1013784
https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1013784
論文で見る
スコープス (6)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ラジダ C.
マジュラートZ.
プコリD.
Vécsei L.
Kynureninesと多発性硬化症：免疫系と中枢神経系の対話。
Int. J. Mol. Sci. 2015; 16: 18270-18282
https://doi.org/10.3390/ijms160818270
論文で見る
スコープス (31)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ビエルナツキ T.
サンディD.
ベンシクK.
Vécsei L.
多発性硬化症の病態におけるキヌレニン：治療の展望。
細胞。2020; 9
https://doi.org/10.3390/cells9061564
論文で見る
スコープス (32)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
レイダックK.
ペッツォルトA.
コッキT.
クルゼパJ.
グリーブ P.
トゥルスキ W.A.
ステルマシアクZ.
再発寛解型多発性硬化症の臨床増悪期における炎症マーカーとアストロサイトの活性化。
J. 神経。Transm. 2007; 114: 1011-1015
https://doi.org/10.1007/s00702-007-0667-y
論文で見る
スコープス (56)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ハルタイZ.
クリヴェニP.
ヤナキーT.
ペンケ B.
ダックス L.
ヴェクセイL.
多発性硬化症におけるキヌレニン代謝。
Acta Neurol. Scand. 2005; 112: 93-96
https://doi.org/10.1111/j.1600-0404.2005.00442.x
論文で見る
スコープス (94)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
リム C.K.
ビルギンA.
ラブジョイ D.B.
タンV.
ブスタマンテ S.
テイラー B.V.
ベセデ A．
ブリュー B.J.
ギレミンG.J.
キヌレニン経路のメタボロミクスは多発性硬化症の進行を予測し、そのメカニズムを解明する。
Sci. Rep. 2017; 7: 41473
https://doi.org/10.1038/srep41473
論文で見る
スコープス (177)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
マンキューソ R．
ヘルニスA.
アゴスティーニ S.
ロヴァリス M.
カプート D.
フックス D.
クレリチ M.
再発寛解型多発性硬化症におけるインドールアミン2,3ジオキシゲナーゼ（IDO）の発現と活性。
PLoS One. 2015; 10: e0130715
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0130715
論文で見る
スコープス (65)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
シモンズ S.B.
ピアソンE.R.
リー S.Y.
ゴーヴァーマン J.M.
動物における多発性硬化症の不均一性のモデル化。
Trends Immunol. 2013; 34: 410-422
https://doi.org/10.1016/j.it.2013.04.006
論文で見る
スコープス (150)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
エステルハージD.
カネッソM.C.C.
メシンL.
ミュラー P.A.
デ・カストロ T.B.R.
ロックハート A.
エルジャルビー M.
ファリア A.M.C.
ムチダD.
コンパートメント化された腸リンパ節ドレナージが適応免疫応答を規定する。
Nature. 2019; 569: 126-130
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1125-3
論文で見る
スコープス (181)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
中西康之
池淵理恵子
Chtanova T.
楠本祐子
奥山英樹
守屋貴之
本田哲也
樺島健司
渡辺敏明
酒井康弘
戸村雅人
優れた免疫抑制能を有する制御性T細胞は、炎症を起こした大腸から排出リンパ節に遊走する。
Mucosal Immunol. 2018; 11: 437-448
https://doi.org/10.1038/mi.2017.64
論文で見る
スコープス（37）
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
エルベヒM.
チリッチB.
Dai H.
イェン Y.
カリモア M.
サファビ F.
チャン・G.X.
ディッテル B.N.
ロスタミ A.
T(H)17細胞の脳原性はIL-1およびIL-23誘導性サイトカインGM-CSF産生に依存する。
Nat. Immunol. 2011; 12: 568-575
https://doi.org/10.1038/ni.2031
論文で見る
スコープス (863)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
クア D.J.
シャーロックJ.
チェン Y.
マーフィー C.A.
ジョイス B.
シーモア B．
ルシアン L．
トー・W．
クワン S．
チュラコバT.
他
脳の自己免疫性炎症に重要なサイトカインはインターロイキン12ではなくインターロイキン23である。
Nature. 2003; 421: 744-748
https://doi.org/10.1038/nature01355
論文で見る
スコパス (2424)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
佐野貴昭
影山貴之
ファング V.
ケドミ R.
マルティネス C.S.
タルボット J.
チェン A．
カブレラ I.
ゴルシコ O.
Kurakake R.
他。
排出リンパ節における腸内細菌が誘導するTh17細胞の分化に必要なサイトカインの冗長性。
Cell Rep.
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109608
論文で見る
スコパス (15)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
チョン Y.
チャン S.H.
マルティネス G.J.
ヤン X.O.
ヌリエバ R.
カン H.S.
マー L.
ワトウィッチ S.S.
ジェッテン A.M.
ティエン Q.
Dong C.
インターロイキン-1シグナル伝達による初期Th17細胞分化の重要な制御。
Immunity. 2009; 30: 576-587
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2009.02.007
論文で見る
スコパス (945)
パブコメ
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
リットマンD.R.
ルーデンスキー A.Y.
炎症の媒介と抑制におけるTh17と制御性T細胞。
Cell. 2010; 140: 845-858
https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.02.021
論文で見る
スコープス (841)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
パネア C.
ファーカス A.M.
後藤祐子
アブドラヒ・ルッドサズ S.
リー C.
コショ B.
ゴウダ K.
ホウル T.M.
ボグノビッチ M.
イワノフ I.I.
腸管単球由来マクロファージは、宿主特異的Th17応答を制御する。
Cell Rep. 2015; 12: 1314-1324
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2015.07.040
論文で見る
スコープス (105)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
シュリッドA.
ベインC.C.
メイヤーJ.U.
モンゴメリー J.
ポレット E.
デネッケ B．
ミリング S.W.F.
ジェンキンス S.J.
ダロッド M．
アンリ S.
ら。
大腸マクロファージの組織特異的分化には、TGFβ受容体を介したシグナル伝達が必要である。
Mucosal Immunol. 2017; 10: 1387-1399
https://doi.org/10.1038/mi.2016.142
論文で見る
スコープス (100)
PubMed
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
キング I.L.
ディッケンデシャー T.L.
セガールB.M.
循環Ly-6C+骨髄前駆体は中枢神経系に移行し、自己免疫性脱髄疾患の発症に関与する。
Blood. 2009; 113: 3190-3197
https://doi.org/10.1182/blood-2008-07-168575
論文で見る
スコープス (336)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
長谷川毅
菊田純一
須藤貴之
松浦祐子
松井利夫
シモンズ S.
海老名 K.
平尾真
奥崎大志
吉田康弘
他。
FoxM1によって制御される新規の関節炎関連破骨細胞前駆マクロファージの同定。
Nat. Immunol. 2019; 20: 1631-1643
https://doi.org/10.1038/s41590-019-0526-7
論文で見る
スコープス (102)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ディボルティ N.
マッケンジーA.E.
ニックリン S.A.
ミリガンG.
Gタンパク質共役型受容体35：炎症性疾患および心血管疾患における新たな標的。
フロント。Pharmacol. 2015; 6: 41
https://doi.org/10.3389/fphar.2015.00041
論文で見る
スコープス (67)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ソフィアM.A.
シオルバ M.A.
メッケルK.
リム C.K.
ギレミンG.J.
ウェーバー C.R.
ビソネットM.
ペコーJ.R.
キヌレニン経路を介したトリプトファン代謝は潰瘍性大腸炎における内視鏡的炎症と関連している。
Inflamm. Bowel Dis. 2018; 24: 1471-1480
https://doi.org/10.1093/ibd/izy103
論文で見る
スコープス (79)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Yue F.
チェン Y.
Breschi A.
Vierstra J.
Wu W.
Ryba T.
サンドストローム R.
マー Z.
デイビス C．
ポープ B.D.
他
マウスゲノムのDNAエレメントの比較百科事典。
Nature. 2014; 515: 355-364
https://doi.org/10.1038/nature13992
記事で見る
筑波大学
PubMed
クロス
グーグル奨学生
シンデ R．
マクガハ T.L.
アリール炭化水素受容体：免疫と微小環境をつなぐ。
Trends Immunol. 2018; 39: 1005-1020
https://doi.org/10.1016/j.it.2018.10.010
論文で見る
スコープス (163)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
有吉利彦
萩原雅子
友野聡
江口聡
峯村明。
三浦大輔
岡浩二
高橋正明
山岸義人
三鴨浩史
クロストリジウム・ブチリカム（Clostridium butyricum） MIYAIRI 588は、抗生物質誘発性ディスバイオシス下で細菌組成を変化させ、腸内細菌叢と宿主との脂質代謝を介した相互作用を活性化する。
Biomedicines. 2021; 9: 1065
https://doi.org/10.3390/biomedicines9081065
論文で見る
スコパス (14)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
チェン・エイチ
Ma X.
Liu Y.
Ma L.
Chen Z.
Lin X.
Si L.
Ma X.
Chen X.
実験的自己免疫性脳脊髄炎マウスにおいて、クロストリジウム・ブチリカムとノルフロキサシンによる腸内細菌叢介入は免疫応答を調節する。
Front. Immunol. 2019; 10: 1662
https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01662
論文で見る
スコープス (51)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ディズマン N.
メザL.
ベルジュロP.
アルカンタラ M.
ドーフ T.
リョウ Y.
フランケル P.
キュイ Y.
ミラ V.
ラマス M.
他
転移性腎細胞癌におけるニボルマブとイピリムマブの併用と生菌の補充：無作為化第1相試験。
Nat. Med. 2022; 28: 704-712
https://doi.org/10.1038/s41591-022-01694-6
論文で見る
スコープス (153)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
林敦
長尾-北本
北本聡
金 C.H.
鎌田直樹
酪酸産生菌Clostridium butyricumは、好中球および抗菌サイトカインに依存するがGPR43/109aに依存しない機序でClostridioides difficile感染を抑制する。
J. Immunol. 2021; 206: 1576-1585
https://doi.org/10.4049/jimmunol.2000353
論文で見る
スコープス (40)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
林敦
佐藤崇
鎌田直樹
三上雄一郎
松岡恭子
久松毅
日比忠明
ロアーズ A.
八木田秀明
大関貴之
他
単一株のClostridium butyricumが腸内IL-10産生マクロファージを誘導し、マウスの急性実験的大腸炎を抑制する。
Cell Host Microbe. 2013; 13: 711-722
https://doi.org/10.1016/j.chom.2013.05.013
記事で見る
スコープス (213)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ストエバ M.K.
ガルシア・ソ・J.
ジャスティス N.
マイヤーズ J.
Tyagi S.
ネムチェック M.
マクマーディ P.J.
コルターマン O．
イード J.
酪酸産生ヒト腸内共生細菌Clostridium butyricumとその健康と疾病における役割。
Gut Microb. 2021; 13: 1-28
https://doi.org/10.1080/19490976.2021.1907272
論文で見る
スコープス (138)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
アルティエリ C．
スペランツァB.
コルボ M.R.
シニガリア M.
ベヴィラクアA.
腸-微生物叢、および多発性硬化症：背景、エビデンス、および展望。
栄養素。2023; 15: 942
https://doi.org/10.3390/nu15040942
記事で見る
スコパス (7)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Cignarella F．
カントーニC.
ゲッツィL.
ソルター A.
ドーセット Y.
チェン L．
フィリップス D．
ワインストック G.M.
フォンタナ・L.
クロス A.H.
ほか
間欠的絶食は、腸内細菌叢を変化させることにより、中枢神経系自己免疫の保護をもたらす。
Cell Metabol. 2018; 27: 1222-1235.e6
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.05.006
論文で見る
スコープス（324）
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ベラーK.
Mues M.
クトロロス M.
ラスビ Z.A.
ボジキ M.
ヨナー C．
ウェケレ H．
クリシュナモワースG.
常在細菌叢とミエリン自己抗原が協力して自己免疫性脱髄を引き起こす。
Nature. 2011; 479: 538-541
https://doi.org/10.1038/nature10554
論文で見る
筑波大学
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ソナーJ.K.
ケイル M.
ファルク・パウルセン M.
ミシュラ N.
レーマン A.
クレイマー M.
ドゥームラント K.
レーヴェ J.
サングヴィ K.
ウルフL.
ら。
食事トリプトファンは、腸内微生物の生態系と自己反応性T細胞の脳原性をリンクします。
ナット。Commun. 2019; 10: 4877
https://doi.org/10.1038/s41467-019-12776-4
論文で見る
スコープス (64)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
福井聡明
シュワルツR.
ラポポートS.I.
高田康弘
スミスQ.R.
キヌレニンの血液脳関門輸送：脳合成と代謝への影響。
J. Neurochem. 1991; 56: 2007-2017
https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.1991.tb03460.x
論文で見る
スコープス (616)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
スコロボガトフ K.
デ・ピッカーL.
ヴェルケルクR.
コペンス V.
ルボワイエ M.
ミュラー N.
モーレンス M.
脳と血液の比較：精神疾患における末梢と中枢のキヌレニン経路測定値の一致に関する系統的レビュー。
Front. Immunol. 2021; 12: 716980
https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.716980
論文で見る
スコープス (29)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
柏木勇夫
森田理恵子
シチタ
駒井健一
佐伯和彦
松本美樹
武田和彦
野村宗弘
林敦
金井崇
吉村彰
Smad2とSmad3は、Clostridium butyricum活性化樹状細胞におけるTGF-β自己誘導を逆に制御する。
Immunity. 2015; 43: 65-79
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2015.06.010
論文で見る
スコープス (135)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
クパリ J.
ヘリング M.
アギーレ E.
カステロ-ブランコG.
エルンフォルス P.
迷走神経感覚ニューロンとその分子的特殊化のアトラス。
Cell Rep. 2019; 27: 2508-2523.e4
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.04.096
記事で見る
スコープス (197)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
千葉和彦
足立和彦
多発性硬化症治療の有用な標的としてのスフィンゴシン1リン酸受容体1.
Pharmaceuticals. 2012; 5: 514-528
https://doi.org/10.3390/ph5050514
論文で見る
スコープス (18)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
戸村真人
吉田直樹
田中淳
唐澤聡
三輪祐子
宮脇昭彦
神奈川県 O．
光変換蛍光タンパク質 "Kaede "トランスジェニックマウスを用いた生体内での細胞の動きのモニタリング。
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008; 105: 10871-10876
https://doi.org/10.1073/pnas.0802278105
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
戸部亨
笹川千春
岡田直樹
本間由紀夫
吉川雅史
Shigella flexneriの大型プラスミド上で病原性遺伝子の発現に必要な新規染色体遺伝子vacB.
J. Bacteriol. 1992; 174: 6359-6367
https://doi.org/10.1128/jb.174.20.6359-6367.1992
論文で見る
スコープス(105)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
パトロR.
ドゥッガルG.
ラブM.I.
イリザリー R.A.
キングスフォード C.
Salmonによる転写産物発現の高速かつバイアスを考慮した定量化。
Nat. Methods. 2017; 14: 417-419
https://doi.org/10.1038/nmeth.4197
論文で見る
スコープス (4860)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ソネソンC.
ラブM.I.
ロビンソン M.D.
RNA-seqの差分解析：転写産物レベルの推定は遺伝子レベルの推論を改善する。
F1000Res.
https://doi.org/10.12688/f1000research.7563.2
論文で見る
PubMed
クロスフィルム
グーグル奨学生
ロビンソン M.D.
マッカーシー D.J.
Smyth G.K.
edgeR：デジタル遺伝子発現データの差分発現解析のためのBioconductorパッケージ。
Bioinformatics. 2010; 26: 139-140
https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btp616
論文で見る
遺伝子発現データ
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ボリエン E.
ライドアウトJ.R.
ディロン M.R.
ボクリッチ N.A.
アブネットC.C.
アル・ガリス G.A.
アレクサンダー H．
アルム E.J.
アルムガム M．
アスニカーF．
他
QIIME 2を用いた再現性、対話性、拡張性のあるマイクロバイオームデータサイエンス。
Nat. Biotechnol. 2019; 37: 852-857
https://doi.org/10.1038/s41587-019-0209-9
論文で見る
スコープス (9017)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
クアスト C.
プルエッセE.
Yilmaz P.
ゲルケンJ.
シュヴェールT.
ヤルザ P.
ペプリーズ J.
Glöckner F.O.
SILVAリボソームRNA遺伝子データベースプロジェクト：改良されたデータ処理とウェブベースのツール。
Nucleic Acids Res.
https://doi.org/10.1093/nar/gks1219
論文で見る
筑波大学
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ダグラス G.M.
マフェイV.J.
ザネベルトJ.R.
ユルゲル S.N.
ブラウン J.R.
テイラー C.M.
ハッテンハワーC.
ランギル M.G.I.
メタゲノム機能予測のためのPICRUSt2。
Nat. Biotechnol. 2020; 38: 685-688
https://doi.org/10.1038/s41587-020-0548-6
論文で見る
スコープス(2168)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
マクマーディ P.J.
ホームズ S.
微生物センサスデータのインタラクティブな解析とグラフィックスのためのRパッケージ。
PLoS One. 2013; 8: e61217
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0061217
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
デ・カセレス M.
レジェンドル P.
種と場所のグループ間の関連性：指標と統計的推論。
Ecology. 2009; 90: 3566-3574
https://doi.org/10.1890/08-1823.1
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
メンドラー K.
チェン・エイチ
パークス D.H.
ロブ B.
ハグ L.A.
ドクシー A.C.
AnnoTree：機能注釈付き微生物生命樹の可視化と探索。
Nucleic Acids Res. 2019; 47: 4442-4448
https://doi.org/10.1093/nar/gkz246
論文で見る
スコープス (123)
PubMed
Crossref
グーグル奨学生
Seemann T.
Prokka: 迅速な原核生物ゲノムアノテーション。
Bioinformatics. 2014; 30: 2068-2069
https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btu153
論文で見る
日本学術振興会特別研究員
PubMed
クロス
グーグル奨学生
金久正明
佐藤康博
森島和彦
BlastKOALAおよびGhostKOALA：ゲノムおよびメタゲノム配列の機能解析のためのKEGGツール.
J. Mol. Biol.
https://doi.org/10.1016/j.jmb.2015.11.006
論文で見る
スコープス(2081)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Wu Y.W.
ezTree: 未培養原核生物ドラフトゲノムの系統的マーカー遺伝子を同定し、進化的関係を推測するための自動化パイプライン。
BMC Genom. 2018; 19: 921
https://doi.org/10.1186/s12864-017-4327-9
論文で見る
スコープス (45)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ハオ Y.
ハオ S.
アンデルセン-ニッセンE.
マウク3世、W.M.
鄭 S.
バトラー A．
リー M.J.
ウィルク A.J.
ダービー C．
ゼイガーM.
他
マルチモーダルなシングルセルデータの統合解析。
Cell. 2021; 184: 3573-3587.e29
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.048
論文で見る
スコープス (3404)
PubMed
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
マンギオラ S.
ドイル M.A.
パペンファス A.T.
SeuratとR tidy universeとの連携。
Bioinformatics. 2021; 37: 4100-4107
https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btab404
論文で見る
スコープ (39)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ラブM.I.
フーバーW.
Anders S.
DESeq2によるRNA-seqデータのフォルドチェンジと分散のモデレート推定。
Genome Biol.
https://doi.org/10.1186/s13059-014-0550-8
論文で見る
論文概要
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ラ・マンノG.
ソルダトフR.
ツァイゼル A.
ブラウン E.
ホッホガーナー H.
ペトゥホフ V.
リドシュライバー K．
カストリティ M.E.
レナーベルグ P.
フルランA.
他。
単一細胞のRNA速度。
Nature. 2018; 560: 494-498
https://doi.org/10.1038/s41586-018-0414-6
論文で見る
スコープス (1676)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ボルヒャーディング N.
ボルマンN.L.
Kraus G.
scRepertoire：単一細胞免疫受容体解析のためのRベースのツールキット。
F1000Res.
https://doi.org/10.12688/f1000research.22139.2
論文で見る
論文リスト(127)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ベルゲンV.
ランゲ M.
ペイドリS.
ウルフ F.A.
テイス F.J.
動的モデリングによる過渡的細胞状態へのRNA速度の一般化。
Nat. Biotechnol. 2020; 38: 1408-1414
https://doi.org/10.1038/s41587-020-0591-3
論文で見る
スコープス (861)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
オチョア-レパラズJ.
ミエルカーズD.W.
Wang Y.
ベガム-ハークS.
ダスグプタ S.
カスパー D.L.
カスパー L.H.
ヒト常在菌バクテロイデス・フラジリス由来の多糖類は、中枢神経系脱髄疾患を予防する。
Mucosal Immunol. 2010; 3: 487-495
https://doi.org/10.1038/mi.2010.29
論文で見る
スコープス (411)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
キム M.J.
パク S.J.
ナム S.Y.
Im D.S.
ロドキサミドはマウスの肝線維症を抑制する：GPR35の関与。
Biomol. Ther. 2020; 28: 92-97
https://doi.org/10.4062/biomolther.2018.227
論文で見る
スコープス (10)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
塚原利彦
羽毛田直樹
内海大輔
松本和彦
天ヶ瀬和彦
加藤慎一郎
Gタンパク質共役型受容体35は大腸上皮細胞の遊走を介してマウスの粘膜修復に寄与する。
Pharmacol. Res. 2017; 123: 27-39
https://doi.org/10.1016/j.phrs.2017.06.009
論文で見る
スコープス (40)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
中本直樹
佐々木直樹
青木理恵子
宮本和彦
須田和彦
寺谷毅
鈴木貴之
幸田靖
チュー P.S.
タニキ・N．
他
原発性硬化性胆管炎における腸管バリア機能障害と肝Tヘルパー17細胞免疫応答の根底には腸管病原体が存在する。
Nat. Microbiol. 2019; 4: 492-503
https://doi.org/10.1038/s41564-018-0333-1
論文で見る
スコープス (243)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
清原宏
スジノ
寺谷俊彦
宮本和彦
新井幹夫
野村英昭
原田祐史
青木理
幸田靖
三上雄一郎
他．
Toll-Like受容体7アゴニスト誘発皮膚炎は、腸内細菌叢と免疫細胞の変化により重症デキストラン硫酸ナトリウム大腸炎を引き起こす。
Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2019; 7: 135-156
https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2018.09.010
論文で見る
スコープス (33)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
幸田泰生
中本直樹
チュー P.S.
ウガムラ A.
三上雄一郎
寺谷毅
辻川博之
柴慎二
タニキ N.
スジノ T.
et al.
形質細胞様樹状細胞はIL-35を介して免疫介在性急性肝障害を防御する。
J. Clin. Invest. 2019; 129: 3201-3213
https://doi.org/10.1172/jci125863
記事で見る
スコープス (0)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
高田和彦
木下稔
奥野哲也
守屋雅彦
晃田太一
オノラット J.A.
杉本貴志
熊野郷 A.
香山秀之
武田和彦
他
乳酸菌Pediococcus acidilacticiはIL-10産生制御性T細胞を誘導することにより自己免疫性脳脊髄炎を抑制する。
PLoS One. 2011; 6: e27644
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0027644
論文で見る
スコープス (96)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
寺谷武彦
三上雄一郎
中本直樹
鈴木貴之
原田祐史
岡林恭子
萩原康雄
谷木直人
河野和彦
柴田慎一郎
他。
肝-脳-腸神経アークが腸のT(reg)細胞ニッチを維持する。
Nature. 2020; 585: 591-596
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2425-3
論文で見る
スコープス (111)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
シュネディッツG.
イライアスJ.E.
パガーノ E.
ゼーム・ケイダー M.
サヴェルジェヴァ S.
ロング K.
ムホパディヤイ S.
アラステ M.
ローリー T.D.
ドウガンG.
他
GPR35はナトリウムポタシウムポンプに関与することで、解糖、増殖、がん化シグナル伝達を促進する。
Sci. Signal. 2019; 12: eaau9048
https://doi.org/10.1126/scisignal.aau9048
論文で見る
スコープス (48)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
幸田泰生
寺谷毅
チュー P.S.
萩原康雄
三上雄一郎
原田祐史
辻川博史
宮本和彦
鈴木 T.
タニキN.
et al.
CD8(+)組織常在記憶T細胞は肝星状細胞のアポトーシスを誘導することにより肝線維化の消失を促進する。
Nat. Commun. 2021; 12: 4474
https://doi.org/10.1038/s41467-021-24734-0
論文で見る
スコープス (74)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
杉本真一
小林英樹
藤井幹夫
太田雄一郎
新井一郎
俣野雅彦
石川和男
宮本和彦
利光K.
高橋慎一郎
他。
短腸症候群を治療するためのオルガノイドを用いた臓器再生アプローチ。
Nature. 2021; 592: 99-104
https://doi.org/10.1038/s41586-021-03247-2
論文で見る
スコープス (85)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
網谷隆司
中本直樹
入江潤一郎
タニキ・N.
チュー P.S.
幸田恭生
宮本和彦
山口晃
柴聡
森川理恵子
ほか
C-Cモチーフケモカイン受容体9はマウス小腸の炎症を介して肥満誘発インスリン抵抗性を制御する。
Diabetologia. 2021; 64: 603-617
https://doi.org/10.1007/s00125-020-05349-4
論文で見る
スコープス (6)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
マンダル S.
ヴァン・トレレンW.
ホワイトR.A.
エッゲスボ M.
ナイト R.
ペッダダ S.D.
マイクロバイオームの組成分析：微生物組成研究のための新しい方法。
Microb. Ecol. Health Dis. 2015; 26: 27663
https://doi.org/10.3402/mehd.v26.27663
論文で見る
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
三宅慎一郎
Kim S.
須田和彦
大島和彦
中村雅人
松岡毅
千原直人
富田 A.
佐藤 W.
キム・S.W.
ほか
多発性硬化症患者の腸内細菌叢におけるディスバイオーシス、クロストリジアXIVaおよびIVクラスターに属する種の顕著な減少。
PLoS One. 2015; 10: e0137429
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0137429
論文で見る
スコープス (541)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
林敦
三上洋一
宮本和彦
鎌田直樹
佐藤崇
水野聡
長沼雅彦
寺谷友彦
青木理恵子
福田慎一郎
他
腸内細菌異常症とビオチン欠乏はマウスにおけるラクトバチルス・ムリヌスの過剰増殖を通じて脱毛症を誘発する。
Cell Rep. 2017; 20: 1513-1524
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.07.057
論文で見る
スコパス (81)
PubMed
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
マコスコ E.Z.
バス A.
サティヤR.
ネメシュ J.
シェカール K.
ゴールドマン M.
ティロシュ I.
ビアラス A.R.
カミタキ N.
マーテルステックE.M.
他
ナノリットル液滴を用いた個々の細胞の高並列ゲノムワイド発現プロファイリング。
Cell. 2015; 161: 1202-1214
https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.05.002
論文で見る
スコープス (4320)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル・スカラー
論文情報
出版履歴
発行 2023年8月16日
受理受理：2023年8月2日
改訂版受理 2023年7月25日
受理：2023年7月25日受理：2023年6月17日
識別
DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113005

著作権
© 2023 The Author(s).
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クリエイティブ・コモンズ表示 - 非営利 - 改変禁止 (CC BY-NC-ND 4.0) | 情報アイコンの再利用方法
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図1EAEマウスにおける腸管回路のCD4+T細胞のSCへの移動
図サムネイルgr2
図2EAEマウスの小腸で増加したCx3cr1+Ly6C+マクロファージ
図サムネイルgr3
図3Gpr35+Cx3cr1+Ly6C+マクロファージはEAEの誘導に必須である。
図サムネイルgr4
図4小腸におけるKYNAレベルの上昇には微生物叢が関与している
図サムネイルgr5
図5プロバイオティクスClostridium butyricumは微生物叢由来のキヌレニン経路代謝産物を減少させることでEAEを改善する
図サムネイルgr6
図6EC:1.13.11.11をコードする微生物はEAEの疾患活動性に必須である
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