微生物の次の巨大な一歩

掲載：2023年1月18日号
微生物の次の巨大な一歩

https://www.nature.com/articles/s41587-022-01655-x

ネイチャーバイオテクノロジー41巻1ページ（2023年）この記事を引用する

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メトリクスの詳細

クロストリジョイデス・ディフィシルの治療にマイクロバイオーム療法がFDAに承認されました。次はどうなる？

私たちの腸内細菌は複雑で、何百もの細菌種で構成されています。これらの細菌は、私たちの腸の活動だけでなく、神経の発達や薬物治療に対する反応にも影響を与えます。これまで、マイクロバイオームと人間の健康との関連を明らかにすることは難しく、最近まで、マイクロバイオームを利用した治療法が米国食品医薬品局（FDA）や欧州医薬品庁から承認されることはなかった。

11月30日、FDAは、2つの第3相試験を含む6つの臨床試験を経て、従来の抗生物質が有効でないClostridioides difficile (C. diff)の再発性感染症の治療薬として、フェリング社のRebyotaを承認しました。Rebyotaは、感染していない人の便から採取されます。健康なドナーは病原体のスクリーニングを受け、その糞便を直腸から患者さんの腸内に移し、微生物群を再確立します。これは、これまで行われてきた完全糞便移植をより標準化・安定化したもので、ある生物のマイクロバイオーム全体を、経口摂取または大腸内視鏡で別の生物に移植するものである。承認委員会は、治療後のC. diffの再発感染防止について、6週間後の成功率が70.6％であるのに対し、プラセボ投与群では57.7％であることに注目しました。この改善は控えめではあるが有意である。

C.diff感染症の再発予防の承認を求めている候補は他にもいくつかあり、Finch Therapeutics社（CP101）とSeres Therapeutics社（SER-109）の2つの経口候補も含まれています。CP101は、Rebyotaと同様、健康なヒトのドナーから採取した様々な細菌種を含んでいます。SER-109は、C. diffと競合するよう高度に精製された生きたFirmicutes属の芽胞のみから構成されています。

C.diffなどの治療のために糞便移植が行われるが、試料中にどのような菌種が存在するかを知ることが難しいこと、試料間で大きなばらつきがあること、試料を細かく操作する方法がないことから、その科学的根拠は乏しく、技術的進歩もあまり見られないのが実情である。このようなサンプルの不均一性の問題は、いくつかの違いはあるものの、臨床試験中のレビオタや他の治療法にも存在する。これらの臨床試験におけるドナーのマイクロバイオームは、レシピエントに病気を引き起こす可能性のある病原体について徹底的にスクリーニングされている。これは、規制の緩い糞便移植では通常起こりえないことである。おそらくもっと重要なことは、レビオタが抗生物質治療の後に投与されることで、患者の微生物数が全体的に減少し、ドナー種がより「クリーンな状態」でコロニーを形成することにつながることである。それでも、サンプルごとのばらつきが移植の結果にどのように影響するかは分かっていない。

レビオタは、マイクロバイオーム治療の転換点であり、従来の糞便移植を超える進歩である。世界中でより標準化された糞便サンプルを用いた承認の前例となり、特に商業的な成功を収めれば、他の薬剤の承認も続くだろう。しかし、どのような生物種が臨床的成功に寄与しているのか、科学者がこれらの結果をさらに最適化するにはどうすればよいのか、という疑問は残ります。また、マイクロバイオーム関連製品が私たちにもたらす可能性とは何でしょうか。炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、がん、肥満などの治療に糞便移植を用いた臨床試験は、残念な結果に終わっている。これは、移植した微生物と患者の腸内にすでに存在する微生物が複雑に相互作用した結果であると考えられる。

この最適化の問題に取り組むため、『Cell』誌の研究では、最も一般的なヒト腸内細菌119種（hCom2）からなる試験管内コミュニティを定義し、マウスに導入した。これらの種の微生物レベルでの摂動は、これらの種が生体系でどのように協調して機能するかという生物学的な洞察につながる可能性がある。これは初めての合成微生物群集ではありませんが、これまでで最大規模であり、ヒトの腸内細菌叢に最も類似しています。つまり、炎症性腸疾患や潰瘍性大腸炎などの疾患モデルマウスにhCom2を使用することで得られる将来の研究や前臨床試験は、より臨床的にヒトに近いものになる可能性があるのです。

どの微生物がヒトで最も臨床的な効果を発揮しているかを知ることは有用ですが、その効果をどのように生み出しているのかを知ることも重要です。微生物は、さまざまな低分子やシグナル伝達ペプチドを介して宿主細胞と相互作用します。微生物群を移植する代わりに、C. diffのような既知の感染症や人間の健康全般を改善するために、低分子治療が影響を与える可能性があります。

このような問題に取り組むバイオテクノロジー新興企業には事欠かない。ヴェダンタ・バイオサイエンシズは、C. diffや炎症性腸疾患など、マイクロバイオームに関連する疾患を治療するために、特定の細菌コンソーシアムを送り込むように設計された経口薬を開発しています。Enterome社は、個人の腸内常在菌に基づいて医薬品を設計し、特にマイクロバイオームと免疫系の相互作用を調べて、クローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患の治療やがん免疫療法を強化しようとしている。また、Viomeのように、マイクロバイオームを分析し、食事やサプリメントについて個人個人に合った提案を行い、それを供給することができる企業もあります。

マイクロバイオーム療法がFDAの承認を得たことは喜ばしいことですが、ここには多くの成長の可能性があります。研究者は、疾患モデルにおいて、単一の生物種をノックアウトしたり、他の生物種を追加したりする必要があります。米国のFederation Bio社やオーストラリアのBiomeBank社などは、再発性C. diffから潰瘍性大腸炎やクローン病まで、幅広い疾患の治療のために腸内細菌をキュレートしてまとめようと試みているところです。このような共同体が他の細胞種や病態にどのような影響を与えるかを理解するためには、共同体の相互作用の背後にある原理をより深く理解し、相互作用するすべてのメンバーを決定する方法を改善する必要があります。また、肺や皮膚など、独自のダイナミクスを持つヒトの微生物コミュニティーもあります。マウスで示された結果に、ヒト間のわずかな差異がどのように影響するかを、さらによく理解する必要があります。微生物関連のスタートアップ企業の数は、科学が追いつけば、資金と関心がそこにあることを示している。

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微生物のための次の巨大なステップ。Nat Biotechnol 41, 1 (2023). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01655-x

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公開日
2023年1月18日

発行日
2023年1月

DOI
https://doi.org/10.1038/s41587-022-01655-x