SARS-CoV2とClostridioides difficileに重複感染した患者に対する糞便微生物叢の移植
MDPIオープンアクセスジャーナル
雑誌名 Biomedicines Volume 11 Issue 1 10.3390/biomedicines11010007
設定論文別刷り注文
オープンアクセス論文
SARS-CoV2とClostridioides difficileに重複感染した患者に対する糞便微生物叢の移植
https://www.contagionlive.com/view/when-is-fidaxomicin-cost-effective-for-treating-recurrent-c-difficile-
by Adrian Boicean 1,2,Bogdan Neamtu 2,3,*ORCID,Sabrina Birsan 1,2,Florina Batar 1,2,Ciprian Tanasescu 1,2,Horatiu Dura 1,2,Mihai Dan Roman 1,2ORCID, Adrian Hașegan 1,2、Dan Bratu 1,2、Alin Mihetiu 1,2、Călin Ilie Mohor 1,2、Cosmin Mohor 1,2、Ciprian Bacila 2,4、Mihai Octavian Negrea 1,2 and Sorin Radu Fleaca 1,2ORCID
1
シビウ郡立救急病院、550245シビウ、ルーマニア
2
シビウ・ルチアン・ブラガ大学医学部、550169シビウ、ルーマニア
3
シビウ小児科病院小児科研究部、〒550166 シビウ、ルーマニア
4
シビウ精神科病院、550082シビウ、ルーマニア
著者名
Biomedicines 2023, 11(1), 7; https://doi.org/10.3390/biomedicines11010007
受理されました。2022年10月31日 / 改訂：2022年12月16日 / 受理：2022年12月17日 2022年12月17日 / 掲載：2022年12月21日
(本論文は、特集「感染症・非感染症におけるマイクロバイオームの分子的・トランスレーショナルリサーチ」に属しています）
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要旨
背景 COVID-19のパンデミックは，重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）との併発が増加していることから，Clostridioides Difficile（CD）感染者の治療が課題となっている。このような状況において、糞便微生物叢移植（FMT）は、免疫系の機能を調節し、本疾患に関連する負担を軽減することが期待されている。方法 この目標を達成するために、我々は86人の患者（2020年1月から2022年3月の間に入院）を対象に、比較後方視的な単一施設研究を実施した。我々は、特定の包括的な基準に基づいてアプローチを行った。1. 試験群には、抗生物質とFMTを投与された46名の共感染患者（COVID-19とCD）が含まれ、2.対照群には、40名の共感染患者が抗生物質のみを投与されました。その結果、性別、年齢、心血管・神経疾患、2型糖尿病、肥満などの危険因子、白血球数（WBC）およびCRP（C-reactive protein）値で評価した治療前の炎症状態において、有意なグループ差を認めなかった（p > 0.05）。抗生剤に加えFMTを受けたコイン感染者では，炎症症候群（CRP，WBC）が有意に低下し（p＜0.05），再発率が低下し，けいれんや腹痛が緩和された（91.3%）ことが報告された．また，抗生物質のみの治療を受けた共感染者では，フィブリノゲンの高値，中等度の腹痛の持続（82.5％），CD感染の再発率（42.5％）が有意に高かった（p＜0.05）。結論 本研究は，COVID-19とCDの共感染例において，FMTが患者のQOLと炎症症候群を改善し，複数の利益をもたらすことを支持する新しいデータを提供するものである．
キーワード：糞便微生物叢移植，共感染，SARS-CoV2，C. difficile
はじめに
COVID-19のパンデミックは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）とクロストリジウム・ディフィシル（CD）共感染患者の管理に課題を投げかけている。最近の研究では、腸内細菌叢が炎症反応を調節することにより、SARS-CoV-2感染に対する免疫反応に重要な役割を果たすことが明らかにされています[1,2]。この文脈で、糞便微生物叢移植（FMT）は、CDIにおける合併症および再発率だけでなく、循環炎症マーカーを減少させる能力が知られているため、有益な介入として提示されるかもしれません。これらの効果は、SARS-CoV-2と併発したCDI患者においてより顕著になる可能性がある。なぜなら、両感染症とも過度の炎症反応を引き起こすことが知られているからである。SARS-CoV-2のスパイク（S）糖タンパク質は、その受容体であるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）と膜貫通型プロテアーゼセリン2（TMPRSS2）に結合し、高レベルでウイルスSタンパク質を活性化してACE2受容体を切断し、ウイルスがホスト細胞膜と結合しやすくして異化作用を引き起こす。また、SARS-CoV-2は、宿主細胞の貪食あるいはエンドサイトーシス機能を利用して、マクロファージなどの特定の免疫細胞に侵入し、膜融合によりコロナウイルスの宿主細胞への侵入を媒介することもできる。ACE 2は、腸、肺、心臓、腎臓のヒトの細胞で発見されている[3]。内視鏡検査では、これらの患者の大腸の損傷の存在が明らかにされている。さらに、COVID-19患者に対して行われた生検では、胃、十二指腸、直腸にSARS-CoV-2タンパク質の被膜の証拠が見つかった。その結果、宿主マイクロバイオームのインターフェース障害とディスバイオーシスは、炎症反応とともに、病原体の侵入のリスクを高め、これがCOVID-19患者のCDI大腸炎や他の病原体の共感染に対する感受性の説明になるかもしれない[3,4,5,6]。さらに、最近のCOVID-19患者のメタゲノム解析により、顕著なディスバイオーシスが明らかになった[7,8,9,10]。本疾患の重症度（肺合併症も含む）と病原性細菌（Coprobacillus、Clostridium ramnosum、Clostridium hathewayi）の過剰増殖の間に正の相関が認められ、Faecalibacterium prausnitzii細菌の増殖が損なわれています [7]．後者は、その宿主のマイクロバイオーム集団において有益な抗炎症効果を示している。さらに、これまでの研究は、FMT、プロバイオティクス、およびプレバイオティクスが、致命的な転帰の発生率を低下させることにより、CDIの治療において肯定的な役割を果たす可能性を示唆しています[7,8,9,10,11]。
いくつかの報告では、CDIを併発したSARS-CoV-2患者がCDIの発症と臨床経過を変化させることにより、臨床管理を複雑にするという事実が強調されています[1,2,10,12]。このような背景から、FMTはCDIの治療において、長期的な経過と再発リスクを改善するために重要な役割を果たすかもしれません[10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21]。炎症反応を緩和するための新しい革新的な治療アプローチが必要とされています。この意味で、さらなる研究アプローチは、CRP、白血球数、プロカルシトニン、フィブリノーゲン、dダイマーなどの炎症マーカーの減少によって検証されるべきものです。この点に関して、現在の文献は乏しい。少数の小規模コホート研究がCDI患者におけるFMTの結果を報告しているが，これらの研究ではCOVID-19の併発患者はほとんど登録されていない（2名の患者に関する症例報告）。これらの研究では、FMTはCOVID-19を併発した患者の再発CDIに対して安全で同等の効果があるようであり、FMTはSARS-CoV-2の有害事象をより軽減させると結論付けている[12,15,22,23,24,25,26]。
さらに、他の報告は主に臨床的観点に焦点を当て、COVID-19検査（ドナーおよび患者）の推奨事項を提供し、再発性Clostridioides difficile感染症（rCDI）に対するFMTの経験［27，28］または原発性CDIにおける第一選択療法として強調している［11，13］。一方、SARS-CoV-2およびCDI感染患者における炎症反応に取り組む重要な報告がいくつかあるが、もっぱら抗生物質療法の観点からであり、FMTアプローチに関するデータは欠けている[1,2]。
本研究の主な目的は、SARS-CoV-2およびCDの重複感染患者におけるFMTの有益な効果を強調することであった。我々は、免疫機能を回復し、全身性炎症を減少させ、再発のリスクを低減するために、腸内細菌叢を再増殖することがいかに重要であるかを指摘することを目的としました。また、SARS-CoV-2とCDIの重複感染患者に対する第一選択療法としてのFMTの安全性と臨床的有用性を、抗生物質のみを投与した対照群と比較して分析・報告することを目的とした。材料と方法
2.1. 研究デザイン
本研究は、シビウの県営地域救急病院の消化器科に2020年1月から2022年3月の間に入院した患者86名（試験群46名、対照群40名）を対象としたレトロスペクティブ単施設研究である。本研究は、1964年のヘルシンキ宣言に準拠して実施された。両群ともCOVID-19とCDの共感染患者から構成された。本研究は、シビウのルシアン・ブラガ大学の科学研究における倫理委員会（承認コードnr.15、承認日2022年10月14日）によって承認された。
試験群には、初回エピソード時にFMTと抗生物質を投与された患者を、対照群には抗生物質のみ投与された患者を含むとした。1,2,11,13,29]と同様、以下の対象基準を選択した。1.18歳以上の患者、2.COVID-19患者（鼻咽頭および口腔咽頭スワブからのリアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応によるSARS-CoV-2核酸検出により診断）、3.CDI（A/B陽性毒素）の微生物学的証拠、4.共感染の場合の標準治療プロトコル（バンコマイシン250 mg×4/日による10日間の抗生物質のコース）を遵守している患者。10日後、必要に応じてバンコマイシンとともにメトロニダゾール500 mg×3/日の点滴を追加し、症状をコントロールした。この方法はRokasらによって実施され、良好な結果が得られている。CDIの重症患者において、経口バンコマイシンに加えてメトロニダゾールをi.v.投与したところ、死亡率が改善した[30]。対照群では抗生物質治療のみを行い、試験群では治療開始10日後にFMTの点滴を1回行った。これらの患者は、注入処置の24時間前に抗生物質治療を中止した。CDI初回エピソード時のFMT投与の決定は[11,12]と同様の方法で行われ、内視鏡検査での偽膜性大腸炎の存在をこの点での適応とみなした。
2.2. 患者のデモグラフィックと臨床的特徴
データ収集は、臨床的後方視的研究に関する施設の手続きに従って、請求に応じて利用可能な電子カルテから入手した。人口統計学的特性には、年齢と性別が含まれる。我々は、[11]と同様に、研究参加へのインフォームドコンセントに署名した患者の記録を選択した。我々は、危険因子、症状、炎症性バイオマーカーに関連する臨床データを収集することに重点を置いた。私たちは以下を探しました。(1) 併存疾患（悪性新生物、糖尿病、心血管疾患、慢性消化器疾患、腎不全、脳卒中） (2) 臨床症状および副臨床機能（初期評価便の数および便中細菌叢の移植後）(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)）。腹痛の程度（軽症、中等症、重症）、内視鏡検査での偽膜性大腸炎の有無（[11,12,21,24,25,26,31,32,33]と同様またはそれに準ずる）、炎症症候群の生体マーカー（WBC数、CRP、フィブリノーゲン）などが挙げられました。
本研究に参加した患者のCOVID-19感染の臨床型は，世界保健機関（WHO）のガイドラインに従って，中等度または重度と定義された．軽症の患者の入院はなく，COVID-19による重症患者はICUに移された．中等症肺炎は，発熱，咳，呼吸困難があり，室温でのSpO2が90%以上と定義された．重症肺炎は，肺炎の臨床的徴候と，呼吸数30回/分以上，重度の呼吸困難，室温でのSpO2が90％未満，炎症マーカー（CRP，ESR）の上昇のうち1つ以上の存在により定義した[1,2,34]。
2.3. 糞便微生物叢移植の手順
現在のガイドライン[35,36]に従って、第一度または第二度の親族がドナー候補として選択された。糞便物質サンプルは、共寄生虫学的およびウイルス学的（Ag HBS、ACVHC、HIV、CMV、およびCD）、ならびにCOVID-19について検査された。ドナーはSARS-CoV-2（RT-PCR検査による）[11,37]の検査を受け、陽性となった被験者はすべて除外された。さらに、自己免疫疾患またはその他の慢性疾患が記録されている患者、および糞便採取の12ヶ月前に大きな手術を受けたか血液製剤の投与を受けた患者も除外された。50歳以上のドナーも除外した。各ドナーの適格性は、医療記録と個人面談に基づいて徹底的に分析した[35,36]。
FMTの前日に、4LのPEG（Poly Ethylene Glycol）で腸管洗浄を行い、患者を準備した。
糞便移送法は、提供された糞便50g（排便後6時間以内）を500mLの0.9％生理食塩水に溶解し、均質な溶液になるように混合し、濾過するものであった。肛門括約筋の制御を維持するため、鎮静剤を使用せず、直後に終末回腸内視鏡を用いた全大腸内視鏡検査が行われた。懸濁液は新鮮な状態で終末回腸から導入し、懸濁液の2/3は右結腸に、残りは回収時に結腸の他のセグメントに注入した。糞便微生物移植実施前の大腸の内視鏡的外観は、抗生物質治療にもかかわらず、FMT実施時の大腸内視鏡検査で典型的な偽膜性大腸炎が概説された。大腸粘膜は，光沢の消失，血管の消失，顆粒状粘膜，黄緑色の偽膜性沈着物を呈していた。偽膜性病変の分類は、炎症性変化の程度と深さに基づいて行うことができ、病変のグレードは、タイプ1（「頂上病変」、局所的な表面上皮の炎症または壊死）（図1および図2）からタイプ3（粘膜壊死および著しい炎症性破片）である[38]。
バイオメディシン11 00007 g001 550図1. FMT前の内視鏡写真、個人蔵。
バイオ医薬11 00007 g002 550図2. FMT前の内視鏡写真（個人蔵）。
COVID-19パンデミック時の内視鏡検査スタッフの安全対策は、世界保健機関および国際消化器病学会の定める現行のガイドラインに従って実施された[34,39,40,41,42]。これらの予防措置には、厳格な物理的距離の取り方の実践と処置室内のスタッフの数の最小化が含まれた。さらに、COVID-19 および CDI 患者に大腸内視鏡検査を行うスタッフは全員、呼吸器（FFP2、FFP3、N95、N99、N100、または同等品）、ガウン、ゴーグル、フェイスシールド、手袋、エプロンを含む完全個人保護装置を着用し、同時に標準予防措置を適用して患者ケアを行いました。
2.4. アウトカム
本研究の主要アウトカムは3つである。1つ目は、炎症マーカーの減少に基づくものである。2つ目は、治療後の腹痛の消失である。最後に、3つ目のアウトカムは、欧州臨床微生物・感染症学会：成人におけるClostridioides difficile感染症の治療ガイダンス文書に関する2021年最新版［43］に従って、最初の治療完了後、前回のエピソードから8週間以内に現れると定義された疾患の再発に関するものである［34、43、44］。そのため、本研究では、患者のCDI初回エピソードとその後の治療後、8週間の追跡期間を設定した。
副次的アウトカムは、FMT 手技に起因する副作用に関連したものであった。
2.5. データ解析
連続変数とカテゴリー変数の単変量解析を行った。連続変数は、年齢（年）および炎症性バイオマーカー（白血球（WBC）数、CRP、フィブリノーゲン）で表された。カテゴリー変数は，性別，合併症（糖尿病，神経疾患，心血管疾患，肥満），臨床症状，副臨床的特徴（内視鏡検査での偽膜性大腸炎，便の回数，腹痛）を対象とした．カテゴリー変数の解析と結果は度数とパーセンテージで、連続変数は平均値と標準偏差で表示した。カテゴリー変数についてはカイ二乗またはFischer検定で、連続変数については独立t検定またはMann-Whitney検定で群間比較を行った。αレベル0.05を統計的に有意とした。結果
3.1. 研究対象者と CDI リスクファクター
2年間のレトロスペクティブサーチで、SARS-CoV-2とCDの同時感染を記録した患者は合計235人であった。研究参加への同意が得られない、データ（特に再発率）がない、入院中またはICUへの移動中に死亡した、グループ間で非均質性を生じさせるような重大な併存疾患または人口統計学的特性がある、または決定した結果変数に本質的に影響を与える、などの理由で149例が除外された。
農村出身の患者（60.5%）と都市出身の患者（39.5%）に顕著な差が認められたが、両群とも同じ分布パターンであった（p>0.05）。同じく、両群とも、患者数の割合（60.4％）、重症度因子としての高血圧、2型糖尿病は同じであり、同質的なものであった。そして、両群とも、神経学的危険因子と代謝性危険因子が密接に分布していた。また、約7％の症例が病歴に脳卒中を呈し、危険因子としての肥満は、研究グループの方がやや高い割合（17.4％対15％）で認められた（p＞0.05）（表1）。
表1. 患者の人口統計学的および臨床的特徴
表
3.2. 治療前の臨床症状および炎症状態
表2に示すように、治療前の症状（中等度対重度の腹痛、1日の便の回数など）や炎症状態（WBC数、CRPで定量化）に関して、患者間に有意差はなかった。
表2. 治療前の臨床症状および炎症状態。
表
COVID-19の重症度に関しては、対照群では中等症が20名（50％）、重症が20名であった。FMT群では、中等症が23名（50％）、重症が23名であった。
3.3. 炎症性症候群、腹痛、再発リスクの軽減におけるFMTの役割
FMT後、炎症性症候群（CRP、WBC数）は統計的に有意な改善を記録した（p<0.05）。対照群では29例（72.5％）にメトロニダゾールとバンコマイシンが投与されたが、試験群では1例（2.17％）のみに投与された。FMTを受けた46例中、再発は1例（2.17％）だけであったのに対し、対照群では17例（再発率42.5％）であった（p＜0.05）。
治療後、FMT患者の91％以上に腹痛がなかったのに対し、抗生物質のみの治療を受けた患者の相当数（82.5％）には中程度の痛みが持続していた（p＜0.05）。(表3）。FMTは腹痛を緩和し、再発率を低下させた（p < 0.05）。
表3. 試験群間の治療後の再発率、炎症マーカー、腹痛。
表
研究デザインと病気の再発に関する結果の表現を図3に示す。
バイオメディシン11 00007 g003 550図3. 図3.試験デザインおよび再発に関する結果
副次的アウトカムに関しては、FMT を実施した 46 名の患者において、FMT 実施中および実施後の重篤な有害事象は記録されな かった。4.考察
この論文では、SARS-CoV-2およびC. difficile共感染患者における腸内細菌叢の異常の緩和と免疫系機能の改善におけるFMTの重要性を分析しました。我々は、これらの患者の臨床状態の改善と再発リスクの低減とともに、全身性炎症の減少を仮定した。この目標を達成するために、上記の患者さんに対する第一選択治療として、FMTの安全性と臨床的有用性を、抗生物質のみで治療した対照群と比較し、分析・報告しました。
その結果、全コホート（試験群および対照群）の90％以上において、脳卒中、糖尿病、肥満、高血圧などの特定の危険因子が両感染症の重要な併存疾患として存在し、これは現在の文献［11,12,16,17,19］と一致していることが示されました。我々の結果は、共感染の同様の危険因子（心血管疾患（11.96％）および糖尿病（30.37％））を記録したKovacevicら［45］と一致する。
Clostridioides difficileは高齢の患者に優先的に感染し、特に同時感染した場合に高い死亡率を引き起こします。文献では、共感染の患者プロファイルは、平均年齢61.22歳、都市部出身、女性の確率が高い（62.5%）とされています。一方、本研究では、対象集団における性別の有病率は均質であることが指摘されています。さらに、統計的有意差には達しなかったものの、農村部出身の患者の割合が高かった（p > 0.05）[1,2,16,22]。Rajibらは、喫煙率と肥満率がCOVID-19有病率の地理的格差をある程度説明すると概説しています。彼らの研究では、農村部では肥満率が高く、成人喫煙者の割合が高いため、心肺疾患のリスクが高まることが指摘されているが、疫学的な観点からさらなる研究が必要である[46]。しかし、我々の研究は喫煙状況を評価しておらず、調査した併存疾患の分布が均質であることを示した。
最近の臨床試験では、炎症性腸疾患（IBD）、多発性硬化症、パーキンソン病におけるFMTの役割について言及されている。このことは、局所的な腸の調節効果だけでなく、腸-肺および腸-脳の軸に影響を及ぼすFMTによる全身的な免疫学的反応も示唆している[3,46]。FMT後の免疫学的反応は、大腸粘膜CD8+T細胞密度の大幅な低下と、IL-6、IP-10の血清濃度の低下と関連していた。潰瘍性大腸炎治療におけるFMTの役割に関するYanzhiらの研究で強調されているように、IL-6とVCAM-1の血清レベルはすべてCRPおよびESRと有意な相関があった[47]。SARS-CoV2およびCDI感染における過剰な炎症反応、IL-6、TNF-α、IL-1βおよびIP-10のレベル上昇、ならびに文献で言及された関連するディスバイオーシスを考慮すると[3、4、48]、FMTはCDI治療またはSARS-CoV-2とCDI共感染のようにより重症な臨床シナリオにおいて重要な因子かもしれない。FMTは、これらの患者の臨床転帰を改善する可能性があります。
CDIおよび/またはSARS-CoV-2患者の臨床的進展は、関連する炎症反応に関連しています。米国感染症学会（IDSA）と米国医療疫学会（SHEA）による「成人および小児におけるクロストリジウム・ディフィシル感染症の臨床実践ガイドライン：2017年最新版」によると、重要なカットオフポイントは白血球数（>15.000 cells/mL）である。我々のベースライン平均白血球数（16.613個/mL）は、臨床転帰と生存の重要な予測因子と見なすことができる[16,19,22,23]。さらに、Konturekらは、FMT治療後の全患者のCRPの有意な減少を概説した[20]。同様に、我々のデータでも、炎症マーカーの正常化が確認された。同様に、我々のデータでは、FMT患者においてCRP 5.67 mg/dl平均、WBC 7695 cells/mL平均、フィブリノーゲン420 mg/dlという炎症マーカーの正常化を示した（p < 0.05）。
SARS-CoV-2とCDIの同時感染は、腹部のけいれんや痛みが病気の治癒後により重く、より長く続く可能性があるという意味で、臨床管理を困難にすることが認識されている[20,33,38]。我々は、FMTと退院時の患者の腹痛の軽減との間に統計的に有意な相関を記録した（91.3％、p＜0.005）。同様のアプローチで、CDIのみに焦点を当てた他の研究でも、4-8週間での腹痛と腹部膨満感の有意な減少が指摘されています。さらに、CDI感染に対するFMTに関するレトロスペクティブな臨床レビューでも、6ヶ月のフォローアップ時にベースラインから腹痛と痙攣が有意に改善したことが強調されています[17,22,45]。これらの点に加えて、本研究で示されたデータは、糞便注入によって正常な微生物叢を回復させることが腹痛を和らげ、患者のQOLを向上させることを示唆している。
また、FMT群では、ほとんどの症例（97.82％）で1種類の抗生物質（バンコマイシン）のみで、より良い臨床経過を示したが、対照群では、75％の症例で2種類の抗生物質（メトロニダゾール）を投与し、適切に症例を管理することが必要であった。同様に、大腸内視鏡を用いた糞便微生物移植に関する先行研究では、CDIの臨床症状を軽減するために、それ自体またはバンコマイシンとフィダソマイシンの抗生物質療法よりも有意に効果的なアプローチを指摘している[18]。しかし、SARS-CoV-2患者とCDIに関しては、文献が乏しい。我々の知る限り、SARS-CoV-2とCDIの併発を扱った報告は数少ない（ケースシリーズ）。これらの症例に対する個別化された治療管理を評価する臨床試験がさらに進めば、生存率、抗生物質使用量の削減、抗生物質との関連性、副作用に関して明らかになるであろう。その結果、本研究はSARS-CoV-2およびCDIの治療法に関する文献に重要な情報を追加するものである。
さらに、多くの研究論文で、CDIは特に併存疾患や感染症を持つ患者において、再発のリスクが高いことが強調されている。最新の報告では、早期の糞便移植がCDI再発の死亡率を有意に減少させることが示されました。さらに、Lagierらによって提案されたCoxモデルにおいて、早期移植は重症CDIにおける生存の唯一の独立した予測因子でした（ハザード比0.18、p=0.006）[15]。
我々の以前の結果では、重症大腸炎症例では初回エピソードからFMTの重要な効果があり、それは再発のリスクと相関していた[11]。本研究では、FMT群で6週間後にCDIを再発させた1例のみを記録した。この症例は、重度の白血球増加、6回以上の便/日、糖尿病と肥満を合併していた。一方、対照群では17例（42.5%）と複数の再発例があった。同様の結果は、Marinescuらによって、抗生物質のみで治療された19人の共感染患者における再発の概要が報告されている[2,18]。Roshanらのレトロスペクティブな研究では、FMT処置の5週間後に1例で再発したことが報告されている[17,20,22]。これらの報告は、CDIの再発を防ぐために単剤治療の後にFMTを採用する論拠として、さらに重要性を増している[18]。
強調すべき重要な全体的観察は、年齢や合併症に関係なく、我々が記録した97.82％の成功率である。さらに、一般的に、手技に直接起因する有害事象はほとんどありません。文献上報告されている有害事象のほとんどは、腹部の痙攣、吐き気、便秘からなる自己限定的な消化器症状である。発熱、グラム陰性菌血症、腸管穿孔は非常にまれな有害事象である[19,49,50]。我々の研究に登録された患者は、これらの可能性のある副作用について知らされていた。しかし、FMTを受けた46人の患者について、手技中および手技後の重篤な副作用は記録されなかった。最近の研究では、FMTの安全性をさらに向上させるための新しい方法として、洗浄微生物叢調製法と呼ばれる方法が検討されている。この方法は、自動精密ろ過機とその後の反復遠心分離の使用に基づいています。同じFMTセンターで、同じ適応症で洗浄済みマイクロバイオータ移植（WMT）または粗製FMTを受けた患者を対象とした研究では、WMT群でより少ない副作用が記録された。しかし、これらの知見の背後にあるメカニズムを理解するために、さらなる研究が必要である[51,52,53]。その結果、FMTは、特に合併症を有する高齢の患者において、免疫系の機能を調節し、生存率を向上させる代替治療ソリューションと見なされるかもしれない。
しかしながら、これらの結果は慎重に解釈されなければならず、いくつかの限界を心に留めておく必要がある。なぜなら、これは単一施設の研究報告であり、COVID-19パンデミック時に収集したデータに基づく交絡が残存している可能性のあるレトロスペクティブ研究であるためである。併発症例における開業医の治療プロトコルを確立するためには，多施設共同無作為化対照試験を用いたさらなる研究が必要である。5.結論
糞便微生物叢移植法は、COVID-19を併発した患者におけるCDI治療の安全性および効率性に関して有望である。炎症症候群の軽減、抗生物質の使用制限、再発リスクの軽減、症状の緩和など複数のメリットを持つ個別化された治療管理戦略を提供する。
執筆協力
構想、A.B., B.N., F.B., S.B., M.O.N., D.B., C.I.M., C.M., H.D., M.D.R. and S.R.F.; データキュレーション、A.B., B.N., C.T., C.I.M., C.B. and A.H.; 形式分析、B.N. and S.R.F.; 資金獲得, A.B.., C.M.およびS.R.F.；調査、A.B.、F.B.、S.B.、C.T.、D.B、C.I.M、C.M、S.R.F.；方法論、A.B、 B.N.．C.I.M., C.M., H.D., C.B. and S.R.F.; Project administration, A.B., H.D., A.H., M.D.R. and S.R.F.; Resources, A.B., D.B.およびC.M.；ソフトウェア、B.N.；監督、A.B.、B.N、C.T、C.B、M.D.R、M.O.N；検証、A.B、B.N、S.B、F.BおよびM.O.N；視覚化、A.B、M.D.R；執筆-オリジナルドラフト、A.B、 B.N.., F.B. and S.B., Writing-review and editing A.B., B.N., H.D., C.M., S.R.F., M.O.N., A.M., D.B. and C.B. は原稿の構想に大きな役割を果たしたため、主著者と見なすべきである。すべての著者はこの原稿を読み、同意している。
資金提供
この研究は，研究・イノベーション・デジタル化省からプログラム1-国家研究開発システムの開発，サブプログラム1.2-機関業績-RDIにおける優れた資金調達のためのプロジェクト，契約番号28PFE/30.12.2021による資金提供を受けた。
インスティテューショナル・レビュー・ボード（Institutional Review Board）声明
本研究は、ヘルシンキ宣言に基づき実施され、シビウ・ルチアン・ブラガ大学科学研究倫理委員会（承認コードnr.15、承認日2022年10月14日）によって承認されたものである。
インフォームドコンセントの記述
本研究に参加したすべての被験者からインフォームドコンセントを得た。
データの利用可能性に関する声明
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利益相反
著者は利益相反を宣言していない。
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