パーキンソン病に対する糞便微生物叢移植の無作為化対照試験： PARFECTではないにせよ、正しく行うこと

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パーキンソン病に対する糞便微生物叢移植の無作為化対照試験： PARFECTではないにせよ、正しく行うこと

記事の種類 論説

著者 Beckers,Milana; *｜Coburn,Bryanb; c｜Kalia, Lorraine V.b.; d; e｜Bloem, Bastiaan R.a.

所属 [a] Radboud University Medical Centre, Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Nijmegen, The Netherlands｜[b] トロント大学医学部、トロント、カナダ｜[c] トロント総合病院研究所、University Health Network, Toronto, Canada｜[d] クレンビル研究所、University Health Network, Toronto, Canada｜[e] エドモンドJ. Safra Program in Parkinson's Disease and the Morton and Gloria Shulman Movement Disorders Clinic、トロント西部病院、University Health Network、トロント、カナダ

通信 [宛先：Milan Beckers MSc, Toronto University Health Network： Milan Beckers MSc, Radboud University Medical Centre, Department of Neurology, PO Box 9101, 6500 HB Nijmegen, the Netherlands. 電子メール： Milan.Beckers@Radboudumc.nl; orcid id: 0000-0002-2965-8450.

doi: 10.3233/jpd-249007

ジャーナル Journal of Parkinson's Disease, vol. Pre-press, no. プレプレス、1-3頁、2024年

発行：2024年7月1日

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パーキンソン病（PD）における腸内細菌叢の役割は、近年、科学的に大きな関心を集めている。疾患の多くの側面が腸内細菌叢と関連している。疾患そのものの病因 [1]、臨床的表現型 [2]、レボドパの効果 [3]、そして介入の標的として使用される場合には、症状改善効果 [4]、あるいは疾患修飾効果 [5]がある。この介入的な側面は、BruggemanらによるGUT-PARFECT試験が最近eClinicalMedicine誌に発表され、比較的早期のPD患者を対象とした単一施設での糞便微生物叢移植（FMT）試験の結果が報告されたことにより、さらに注目されるようになった［6］。

FMTは、ドナーの便から調製された糞便微生物叢濃縮液を（様々な送達経路で）移植するものである。現在のところ、再発性または難治性のクロストリジオイデス・ディフィシル感染症が唯一の登録適応症である［7］。近年、PDと腸内細菌叢との関連に注目が集まっていることから、PD患者（PwP）を対象としたFMTの臨床試験がいくつか実施されており、そのうち2件は無作為化プラセボ対照試験であった。これらの2つの試験は、サンプルサイズが小さい（n=12） [8] か、追跡期間が比較的短い（12週間） [9] かのどちらかであり、MDS-UPDRSパートIII（運動機能）スコアの統計学的に有意な改善はほとんど認められなかった。

Bruggeman博士らは、十分な数の参加者（n=46）を対象に、十分にデザインされた二重盲検プラセボ対照第2相試験を実施したことを高く評価すべきである。有効群では健常人ドナーによるFMTが1回投与され、プラセボ群では対照者が自己FMTを1回投与された。その結果、12ヵ月後（主要評価項目）のMDS-UPDRSパートIIIスコアは、プラセボ群に比べ、健常人ドナーのFMT群ではOFF状態で統計学的に有意な変化を示した。しかし、その効果の大きさは小さく、FMT群では5.8ポイントの減少であったのに対し、プラセボ群では2.7ポイントの減少であった（群間差は3.1ポイントで、両治療群間のベースライン差と同程度の大きさであった）。治療の忍容性は良好であったため、副作用によって参加者の盲検化が解除されることはなかった（ただし、試験終了時に正式なデブリーフィングを受けたかどうかは論文に記載されていない）。

本試験の計画と実施は第一の長所である。組み入れ基準および除外基準に基づくと、外部妥当性は良好であると思われる。介入後12ヵ月という追跡期間は、長期的な効果を評価するのに十分な開始時期である。脱落は限られており、データの欠落もなかった。しかしながら、いくつかの重大な注意点を挙げる価値がある。

第一に、プラセボ効果はかなり大きく、対照群のMDS-UPDRS OFF運動スコアの平均低下は2.7点であった。おそらくプラセボ効果は、強い意欲を持つ参加者を好む不注意な選択バイアスによって増幅されたのであろう。この可能性は、99人もの潜在的参加者が介入を拒否するか同意を取り下げたという事実によって強調されている。その結果、運動スコアの相対的（群間）低下はわずか3.1点（5.8-2.7）であり、臨床的に重要な最小差（MCID）の3.25を下回った。しかし、臨床試験においてプラセボに対する臨床的優越性を判断するためには、適切なアウトカム指標は群間差であると考える。したがって、より長期間の追跡調査によってより大きな差の効果が示される可能性はあるが、PwPに対する臨床的関連性はこの研究からはすぐには明らかではない。

第2に、研究者らは多くのパラメータ（4つの異なる時点における大腸通過時間を含む）を評価したが、参加者の便でもドナーの便でもマイクロバイオーム解析を選択しなかった。これは、著者らの介入が実際に参加者の腸内細菌叢を変化させたかどうか、あるいはこれらの変化が治療群間で差があったかどうかを検証することなく、「腸内細菌叢の変化による疾患修飾効果」を実証したという著者らの推論を考えると、重大な欠落である。機序の推論には、12ヵ月時点における治療群特異的なマイクロバイオーム組成の変化（患者内または群間）の実証が必要であろう。さらに、マイクロバイオーム解析は、COVID-19パンデミック前（健常人ドナー）とパンデミック中（PwP/プラセボ）の便の採取など、試験における潜在的交絡因子を明らかにするのにも役立つだろう。

第三に、Bruggemanと同僚は、自分たちの所見を疾患修飾効果の可能性を反映していると解釈している。しかし、我々はいくつかの考慮点からこの解釈には同意しない。MDS-UPDRSの運動スコアは両群とも改善し、症状の改善と一致している。研究デザインに基づくと、このような症候学的効果と根本的な疾患修飾メカニズムとを分離することは不可能である。ドパミン神経画像やCSFまたは血液ベースのバイオマーカーなどの神経変性のバイオマーカーはこの研究には含まれていない。さらに、レボドパ換算の1日投与量は介入群でもプラセボ群でも同程度に増加したため、疾患修飾の概念は否定された。実際、FMTはレボドパの長時間持続反応（レボドパ投与中止8時間後でも測定可能）に対する調節効果を介して間接的にPDの症状に影響を与えたという仮説が有力である。著者らによって観察された大腸通過時間の有意な改善は、（コロガストリックブレーキの減衰を通じて）[3]レボドパの生物学的利用能の改善につながった可能性がある。レボドパをすでに使用している集団において、レボドパに関連した交絡作用を完全に除去することは、レボドパ依存の参加者に長期間の反応を除去するために数ヵ月間服用を中止してもらうことに関連した倫理的問題を考えると困難である。

今後の研究では、薬剤未投与の早期PD集団でこの研究を再現することが興味深い。興味深い共変量は糞便中のチロシン脱炭酸酵素（TDC）活性である。この細菌産生酵素は腸内でレボドパを早期代謝し、その生物学的利用能を低下させる。レボドパ常用者では、PD症状に対するFMTの有効性の少なくとも一部は、TDC産生菌数の減少とその結果としてのレボドパ生物学的利用能の増加によって説明できると考えられる。OFF状態の測定に加えて、超閾値投与によるON状態の測定を参加者に実施することで、レボドパの効果に対するFMTの仮説的な増強効果についての洞察も得られる可能性がある。FMT前後のTDC活性の検査、および小腸内細菌の過繁殖（SIBO、おそらく臨床的に関連するTDC介在性レボドパ早期代謝の前提条件）の有無の調査も、これに付随する可能性がある。実際、PwPを対象とした以前の小規模なFMT試験の1例では、SIBOの呼気検査陽性を組み入れ基準としており、11人の参加者全員においてFMT後に呼気検査が正常化したことが示されている [11] 。

今後の試験では、ドパミン神経変性に対するFMTの修飾効果に関する収束的証拠を収集するために、ドパミン神経画像（DaT-SPECT）または芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素［12］（AADC、DOPA脱炭酸酵素としても知られる）などのアウトカムバイオマーカーを検討することができる。腸の炎症や透過性のバイオマーカーなど、その他の機序的なパラメータも、さらなる洞察をもたらすかもしれない。

メカニズムに関する情報だけでなく、参加者の便の微生物組成を分析することで、FMTに反応する可能性のある患者を選択する根拠が得られるかもしれない。これはまた、身体優先型PDと脳優先型PDの参加者を優先的に選択する際にも役立つかもしれない（著者らはこの点に触れているが、これらの表現型を深く分析していない）。健康な」ドナーの便であっても、TDC産生株のようなPwPに有害な細菌株が含まれている可能性があるからである。最近完了したがまだ未発表の、PwPに対するFMTに関するフィンランドでの研究（NCT04854291）では、腸内細菌異常症を組み入れ基準としている。

結論として、PDの潜在的治療法としてのFMTのさらなる研究が正当化される。忍容性が高いという事実は、この点で重要である。現在得られているエビデンスでは、ヒトにおけるFMTの効果が神経保護にあたるのか、それとも単に長期間持続する症状改善効果をもたらすだけなのか、また、この効果が実際に臨床的意義があるほど大きいのかどうかについては、まだ結論づけることができない。また、FMT候補者の選択（および最適なドナー便の選択）をマイクロバイオームパラメーターに基づいて行うべきかどうか、身体優先のPwPと脳優先のPwPで同等の効果があるかどうかについては、さらなる研究が必要である。

一方、FMT研究に対するメディアの注目の影響は、すでに臨床現場で顕著になっている。では、運動障害の神経科医は、FMT治療の可能性について尋ねてきた患者にどう答えるべきなのだろうか？FMTは臨床的に利用可能な治療法であり、特定のC.ディフィシル感染症の治療法として登録されているため、PwPに「適応外」で処方したくなるかもしれない。しかし、私たちはこれは避けるべきだと考えています。これまでのエビデンスの状況を考慮すると、忍耐力を発揮し、PDに対するFMTを取り巻く不確実性についてPwPを教育すべきである。また、最終的には将来の臨床診療に役立つであろう、さらなる研究に参加する動機付けを与えることもできるだろう。

参考文献

[1]

Scheperjans F , et al. 腸内細菌叢はパーキンソン病と臨床表現型に関連している。Mov Disord 30: (3), 350-358.

[2]

Vascellari S , et al. ((2020) ) パーキンソン病に関連する腸内細菌叢とメタボロームの変化。

[3]

Beckers M , Bloem BR , Verbeek MM ((2022) ) パーキンソン病における末梢レボドパ抵抗性のメカニズム。NPJ Parkinsons Dis 8: (1), 56.

[4]

Fasano A , et al. ((2013) ) パーキンソン病における小腸内細菌過剰増殖の役割. Mov Disord 28: (9), 1241-1249.

[5]

Lin CH , Lai HC , Wu MS ((2023) ) パーキンソン病に対する腸疾患修飾療法. J Formos Med Assoc 122: (1), 9-18.

[6]

Bruggeman A , et al. 軽度から中等度のパーキンソン病患者における糞便微生物叢移植の安全性と有効性（GUT-PARFECT）： 二重盲検プラセボ対照無作為化第2相試験： , 102563.

[7]

Baunwall SMD , et al. 再発性Clostridioides difficile感染症に対する糞便微生物叢移植： 最新のシステマティックレビューとメタアナリシス： , 100642.

[8]

DuPont HL , et al. パーキンソン病における糞便微生物叢移植-無作為化反復投与プラセボ対照臨床パイロット試験。Front Neurol 14: , 1104759.

[9]

Cheng Y , et al. パーキンソン病患者における糞便微生物叢移植の有効性：無作為化プラセボ対照デザインによる臨床試験結果。Gut Microbes 15: (2), 2284247.

[10]

Horváth K , et al. ((2015) ) MDS-UPDRSの運動検査パートにおける臨床的に重要な最小差。Parkinsonism Relat Disord 21: (12), 1421-1426.

[11]

Kuai XY , et al. 便秘を伴うパーキンソン病患者における糞便微生物叢移植の評価。Microb Cell Fact 20: (1), 98.

[12]

Verbeek MM , Bloem BR ((2023) ) ドーパミン作動性細胞喪失の新たなバイオマーカー。Nat Aging 3: (10), 1180-1182.

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推奨

  1. パーキンソン病における食事介入vander Bergら, Journal of Parkinson's Disease, 2024

  2. 腸内細菌叢とパーキンソン病の症状進行および病態との関連を探る： DennisG. Chanら、Journal of Parkinson's Disease誌、2022年

  3. パーキンソン病における食事の役割KiraN. Tosefskyら、Journal of Parkinson's Disease誌、2024年

  4. パーキンソン病における腸内マイクロバイオーム研究の比較可能性と有用性の向上： 系統的レビューJeffreyM. Boertienら、Journal of Parkinson's Disease誌、2019年

  5. 腸内細菌叢とクローン病AnnaTestaら、Mediterranean Journal of Nutrition and Metabolism誌、2017年

  1. 糞便微生物叢移植： Eric M Ransomら、Clinical Chemistry誌、2020年

  2. 活動性潰瘍性大腸炎に対するFRozenカプセル化マルチドナー便濾過液の移植（FRESCO）：前向き、多施設、二重盲検、無作為化、対照試験のプロトコールAndreasStallmachら、Trials、2022年

  3. マウスとヒトにおけるレシピエント非依存的で高精度のFMT反応予測と最適化OshritShtosselら、マイクロバイオーム、2023年

  4. 肥満の青年における糞便微生物叢移植後の水平遺伝子導入AnnaH. Behlingら、Microbiome、2024年

  5. 認知機能障害の治療標的としての腸内マイクロバイオームYiSunら、The Journals of Gerontology： シリーズA、2019年

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