糞便微生物叢移植。臨床試験から市場へ、私たちは今どこにいるのか？
糞便微生物叢移植。臨床試験から市場へ、私たちは今どこにいるのか？
糞便微生物叢移植は、クロストリジョイデスディフィシル感染症の複数の再発に対して推奨されていますが、臨床現場での使用は、規制や基礎となる生態系の力学の理解の欠如によって妨げられています。この記事では、科学、臨床、規制の観点から、ベンチからベッドサイドへ移行する際の治療の主な課題を取り上げます（第6回）。
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本記事は、消化器内科医に関連するC. difficile感染症の疫学、診断、管理に焦点をあてた特別コレクションの6番目の記事となります。C. difficile感染症の有病率と危険因子に関する最初の記事はこちら、原発性および再発性C. difficile感染症の診断と管理に関する2番目の記事はこちら、再発性C. difficile感染症に対する糞便移植と定義済み常在菌コンソーシアムの長所と短所はこちら、臨床医と患者の観点からのC. difficile感染症に関する4番目の記事はこちら、C. difficile合併症に関する5番目の記事はこちらでご覧いただけます。
最も進んだ微生物ベースの治療法の一つである糞便微生物叢移植の進化
糞便微生物叢移植（FMT）は1950年代から行われていましたが、変化した腸内細菌叢の構成と機能を回復させる治療法として再発見されたのは、ごく最近のことです。現在の欧米のガイドラインでは、Clostridioides difficile感染症を再発した患者の治療にFMTを推奨しています。
当初、FMTはオリジナルの糞便をほとんど処理せずに実施されました。しかし、FMTの有効性に関与する主要な微生物や機能が明らかになるにつれて、企業は特定の微生物コンソーシアムからなる製品（マイクロバイオーム治療薬の治験薬）を開発するようになりました。
また、2023年初頭には他のマイクロバイオーム治療薬候補の承認が予定されており、将来の生物製剤ライセンス申請（新薬の商業化に必要なFDAの正式な書類）への道が開かれることになります。
糞便微生物叢移植の市場参入を阻む課題
便バンクの設立により、患者さんのニーズに合わせてすぐに使える糞便懸濁液の一元化が可能になりましたが、重症患者さんの治療へのアクセスを阻む課題も残されています。FMTを通じた多剤耐性菌の感染に関する安全性の懸念から、FMTの品質基準の定義が最も重要である。腸内生態系の機能を維持するのに最適な調製プロセスの標準化、生着率を細かく評価する適切なツールの開発、FMT薬剤とレシピエントの適合性の文書化は、この治療法がベンチからベッドサイドに移行するために克服しなければならない主要な科学的課題だと、40年にわたりマイクロバイオーム療法の基礎と応用の両方の開発で経験を積み、腸内細菌の生態学者であるジョエル・ドレは述べています。ポストCOVID-19の時代には、FMTの有効性と安全性を確保するために、ドナーとレシピエントをスクリーニングすることも重要です。
FMTに基づく製品は最も先進的な微生物ベースの治療法の一つであるにもかかわらず、規制基準やそこから派生する科学的ガイドラインに一貫性がないことが、患者さんにすぐに使えるようにするための妨げになっています。米国は、マイクロバイオーム分野でリードしてきた最も長い歴史を持っています。2013年、FDAは再発性CDIに対するFMTを、患者のインフォームドコンセントだけで済む治療介入と位置づけましたが、他の適応症では医薬品とみなされるため、治験薬の申請が必要です。2022年11月には、定義された微生物のコンソーシアムからなる製品が、標準的な抗生物質治療後の成人におけるC. difficile感染症の再発防止を目的として、史上初めてマイクロバイオーム治療薬としてFDAに承認されました。
FMTを重症の患者さんが手軽に利用できるようにする場合、ドレは次のように述べています。「薬剤の生産が制限要因であってはなりませんが、多くの国では未だに制限要因となっています。学術機関や病院がそのニーズを満たすことができるという誤った認識が、おそらく危機に瀕しているのでしょう。FMT薬を調整し、容易に入手できるようにすることが製薬会社の日常業務にならなければならない。"
オーストラリアは、C.difficileだけでなく、他の消化器系疾患の治療のための糞便移植へのアクセスを容易にしている。昨年11月には、消化器系疾患の治療において腸内細菌叢を回復させる生物学的製剤として、世界で初めて糞便移植の規制認可を取得した国です。
欧州では、FMTの販売認可までには長い道のりがあります。EUイノベーション・ネットワークが欧州におけるFMTの規制状況をまとめた報告書を発表していますが、FMTの品質と安全性の要件は各国で定められているのが現状です。
ほとんどのEU諸国はFMTを医薬品として規制していますが、フィンランドは治療的介入として、イタリアは組織として規制しています。イギリスも医薬品として規制しており、カナダは生物学的製剤に分類している。FMTが医薬品や生物学的製剤に分類される場合、より厳しい要件や法律が適用されることになります。さらに、糞便の処理の程度やその適応症によっても、FMTがどのように規制されるかが決まります。FMTは欧州で広く普及している治療法であるにもかかわらず、FMTの使用率は著しく低い（再発性CDI患者のわずか10%をカバーするに過ぎない）。
この分野を前進させるためのステップとして、臨床意識の向上、FMTに関する規制の枠組みの調整、科学者、臨床医、規制当局の協力が提案されています。
ドレは、「欧州では、FMTを医薬品とみなすことが一般的なコンセンサスとなっており、おそらくこれが患者さんにとって最善の方法です。FMT製品を医薬品と見なす、すべての国の調和された規制が促進されるかもしれません。C. difficile感染症は、生態学的治療法としてのFMTが極端に要求されない唯一の生態学的疾患です。
規制の問題を超えて、もう一つの課題は、小児のような脆弱な集団におけるFMTの適用です。小児を対象とした臨床試験が行われていないことや、小児における感染とコロニー形成を区別するための検査に限界があり、FMT治療を開始する最適な時期に関する臨床判断が妨げられることから、小児集団はこの治療の恩恵を受ける可能性が低くなると思われます。他の薬剤と同様に、FMTは安全性が証明されるまで、特定の脆弱な集団には推奨されないかもしれません。
糞便微生物叢移植の未来
FMTの応用が最も広く研究されているのは感染症分野ですが、科学者たちは、がん治療後にダメージを受けた腸内細菌叢の保存や、その免疫調整作用から炎症性腸疾患に対する役割についても研究を始めています。FMTが将来的に治療の選択肢として認められる可能性のある疾患の例としては、過敏性腸症候群、肝臓疾患、多剤耐性菌の除菌、代謝異常、一部の神経疾患、さらにはがん治療への追加療法などが挙げられます。
Doréによれば、「現在の科学文献によれば、糞便微生物叢の移植は、プロバイオティクスの概念に沿って試験された単一株や小規模なコンソーシアムよりもはるかに強力であることが分かっています。それにもかかわらず、標準治療が治癒をもたらさないだけでなく、一部の患者にしか有効でない多くの状況において、追加治療となる可能性が最も高いのです。潰瘍性大腸炎、免疫チェックポイント阻害剤やキメラ抗原受容体（CAR）T細胞による癌治療、そしてステロイド抵抗性の急性移植片対宿主病、急性・慢性肝不全、筋萎縮性側索硬化症などの治療の行き詰まりに対して科学的根拠が蓄積されてきています。"
持ち帰れるメッセージ
糞便微生物叢移植は医学的難治性または再発性のディフィシル感染症によく用いられますが、その有効性、安全性、規制、ベストプラクティスについては疑問が残ります。
米国とオーストラリアでは、再発性ディフィシル感染症に対するFMTが承認されていますが、ヨーロッパでは、この治療法の規制が、特に救命処置が可能な高リスクの患者さんへの普及を妨げています。
消化器疾患以外では、免疫疾患や腫瘍が便微生物移植の潜在的な関心分野であり、近い将来、これらの分野での応用が行われるかもしれません。
参考文献
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2023年2月7日
アンドレウ・プラドス 記
カテゴリー C-Diff、腸内細菌叢、研究・実践
Tagged 糞便微生物叢移植、FMT、腸内細菌叢、再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症
アンドレウ・プラドス（Andreu Prados
アンドレウ・プラドスは、薬学および人間栄養学と栄養学の理学士号を取得しています。腸内細菌叢とプロバイオティクスを専門とするサイエンスライターで、栄養学とヘルスケアに関する講師やコンサルタントとしても活躍している。アンドレウをツイッターでフォロー @andreuprados もっと見る >
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