ミトコンドリア代謝異常と非アルコール性脂肪性肝疾患：発症機序から臨床的標的治療までの新たな知見
本文へスキップ
BMC
検索
メニュー
トランスレーショナル・メディシン誌
ホーム
ジャーナルについて
論文紹介
投稿規定
原稿の投稿
PDFダウンロード
レビュー
オープンアクセス
出版：2023年7月28日
ミトコンドリア代謝異常と非アルコール性脂肪性肝疾患：発症機序から臨床的標的治療までの新たな知見
https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-023-04367-1
Youwei Zheng, Shiting Wang, ...Yong Wang 著者紹介
ジャーナル・オブ・トランスレーショナル・メディシン第21巻、論文番号：510 (2023) この記事を引用する
3009 アクセス
9件の引用
1 Altmetric
指標詳細
要旨
代謝機能障害に伴う脂肪肝疾患（MAFLD）は、世界的に最も広くみられる代謝性疾患のひとつであり、インスリン抵抗性や糖尿病を含む合併症は、ヒトの健康を脅かす状態となっている。非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）に関するこれまでの研究は、肝臓の脂質代謝に焦点を当てたものであった。しかし、ミトコンドリア代謝が、細胞分裂、酸化ストレス、オートファジー、ミトコンドリアの品質管理など、程度の差こそあれ、NAFLDの病態に関与していることを示唆する証拠が増えてきている。最終的には、ミトコンドリアの機能障害により肝機能は徐々に低下する。肝臓は余分な脂質滴を肝臓外に移送することができない。したがって、NAFLDを治療するために肝ミトコンドリア機能をいかに制御するかが、現在の研究の焦点となっている。本総説では、NAFLDとミトコンドリア代謝との本質的な関連、およびミトコンドリアの機能異常がNAFLDの進行に寄与するメカニズムについて詳述する。NAFLDの進行におけるミトコンドリア代謝の重要な役割を考慮し、NAFLD治療における複数のミトコンドリア機能改善法（運動療法、糖尿病治療薬、Sirt3を標的とする低分子作動薬、ミトコンドリア特異的抗酸化薬など）の応用可能性を評価し、NAFLD治療における新たな知見を提供することを期待している。
はじめに
過去20年の間に、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は最も慢性的で広範な肝疾患の一つに数えられるまでに発展し、世界的な肥満の流行に伴い、その有病率は増加の一途をたどっている。NAFLDは、心血管疾患、肝細胞がん（HCC）、2型糖尿病（T2D）などの合併症のリスクを高めるため、ヒトの健康にとって深刻な脅威となっている [1] [2,3,4]。NAFLDは、インスリン抵抗性（IR）と遺伝的感受性に密接に関連した代謝ストレス性肝障害であり、肝臓に肝脂肪沈着がみられる。しかし、アルコール性肝疾患、自己免疫性肝炎、薬物障害、甲状腺機能低下症などの他の原因は除外されている。ゲノムワイド関連研究（GWAS）により、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有3（PNPLA3）や膜貫通型6スーパーファミリーメンバー2（TM6SF2）などの遺伝子の変化が、NAFLDの発症に差のある影響を及ぼすことが示されている［5］。肝臓は、トリグリセリド（TG）、遊離脂肪酸（FFA）、コレステロール、胆汁酸（BA）の産生、酸化、輸送を調節することにより、脂質代謝のバランスをとる上で不可欠な機能を有している［6］。肝臓における過剰な脂肪蓄積には、単純な非アルコール性脂肪肝（NAFL）から複雑な非アルコール性脂肪肝炎（NASH）まで、肝脂肪症の出現と進行に関連する複数の病態が含まれる。NAFLDは肝癌と密接な関係があるだけでなく、膀胱癌やサルコペニアなど多くの肝外疾患にも関与している。なかでも膀胱癌の発生は、インスリン抵抗性によるところが大きい。あるレトロスペクティブ研究によると、膀胱がん患者のほとんどがNAFLD、インスリン抵抗性、T2Dに罹患していることが示されている [7] 。さらに、NAFLDはサルコペニアとも密接な関係がある。代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MAFLD）患者における過剰な脂肪蓄積は、細胞毒性のある脂質酸化副産物を産生し、慢性壊死炎症状態を伴うNASHを引き起こす可能性がある [8] 。注目すべきことに、ミトコンドリア代謝障害は、脂質代謝ホメオスタシスの調節障害を媒介することにより、NAFLDと広く関連している。さらなる研究の進展により、NAFLDの排他的診断では臨床的ニーズを満たすことができず、疾患の早期診断と早期介入につながらない。そのため、この代謝異常の肝性発現を反映するために、NAFLDという名称が再考され、最近ではMAFLDと改名された [9,10,11] 。MAFLDは肥満や過体重になりやすい。
ミトコンドリア機能が肝臓の代謝を調節し、その結果、疾患の進行を妨げるというメカニズムが、精力的に研究されている。いくつかの研究から、マイトファジー、酸化ストレス、分化、品質管理などの因子がミトコンドリア機能に異なる影響を与え、肝脂肪蓄積と傷害を促進することが示されている。これらのステップの一部は、NAFLDの発症を悪化させる脂質代謝障害を媒介する。MAFLD患者では、ミトコンドリア機能障害を介した脂質代謝の破綻により、肝細胞におけるTGの過剰蓄積（5％以上）と肝脂肪症が引き起こされる [12, 13]。MAFLDは、明らかな炎症症状を伴わないNAFLからNASHまでの様々な疾患をカバーしており、これらの肝脂肪症は、小葉の炎症、肝周皮質の線維化、アポトーシスと関連しており、組織学的にアルコール性脂肪性肝炎と区別することはできない［14, 15］。しかし、NAFLからNASHへの移行は、脂肪症に基づくだけでなく、酸化的リン酸化（OXPHOS）の調節障害と活性酸素種（ROS）の発生を特徴とするミトコンドリア機能障害によっても引き起こされる [16, 17]。したがって、ミトコンドリア機能の調節は、MAFLDの進行を止めたり、あるいは治療するための潜在的な戦略であると思われる。
NAFLD発症におけるミトコンドリア代謝異常の根底にある重要性から、NAFLDに対する治療戦略のためには、その代謝調節機構を標的とすることが極めて重要である。利用可能な文献によると、運動、抗糖尿病薬、抗酸化剤はミトコンドリア代謝障害を回復させる可能性があり、大規模な臨床応用が期待できる。全体として、本総説はNAFLDの進行におけるミトコンドリア代謝異常と脂質蓄積の影響に焦点を当て、NAFLDに基づく臨床的標的治療に対する新たな知見を提供することを期待して、ミトコンドリア機能を改善するための複数の潜在的治療戦略について論じた。
関連文献を検討するにあたり、Baethgeらのアプローチを参考に、文献検索のための以下の方法論を開発した［18］。まず、論理演算子 "AND "と "OR"、ワイルドカード文字 "*"等を用いて、対応するデータベースの対応する主題語と自由語を検索し、主題語と自由語を結びつける。また、検索を制限し、高度な検索のための高度な式を構成するために、検索ボックス内の対応するフレーズのフィールド識別に注意してください。第2段階は、検索した文献を文献管理ソフトに取り込み、その後、文献管理ソフトでタイトル、抄録、必要に応じて本文を読み込んで、必要な文献を絞り込む。大量の文献がある場合は、過去5年間の関連文献を選んだ。
脂質蓄積はMAFLDの進行を促進する
近年、MAFLDの発生と発症を詳しく説明するために複数の理論が提唱されている。NASHの "ダブルヒット "仮説に代わって "マルチプルヒット "仮説が提唱され、前者は、脂肪組織から分泌されるホルモン、インスリン抵抗性、栄養因子、腸内細菌叢など、遺伝的に影響を受けやすい個体における複数の障害によってMAFLDが促進されることを考慮に入れている [19, 20]。脂肪組織は過剰な食物カロリーをTGの形で蓄積し、TGとFFAが肝臓に蓄積するのは、脂肪代謝異常の結果である [21] 。過剰なカロリー摂取は、腸内細菌叢の不均衡を媒介し、細菌産物の門脈循環を増加させ、自然免疫系の活性化を引き起こすことにより、MAFLD/NASHを誘発する可能性がある [22, 23]。血漿中のFFAが亢進するため、筋肉でIRが起こり、これがMAFLD発症の重要なステップとなる [24, 25]。さらに、IRは肝DNLを増加させ、脂肪組織を刺激してアディポカインと炎症性サイトカインを分泌させ、最終的に脂肪組織の脂肪分解過程の調節不全を引き起こす [26]。興味深いことに、肝臓における脂肪蓄積は、脂質毒性を増加させ、酸化ストレスの増加を引き起こし、肝臓における正常なミトコンドリア代謝プログラムと細胞機能を著しく損ない、FA蓄積の可能性を提供する [27] 。したがって、この正のフィードバックループ（FA蓄積-IR-ミトコンドリア代謝障害-FA蓄積）は、MAFLD/NASHの継続的な進行を支持し、HCCのような特定の悪性疾患の発症の可能性を確立する可能性がある。
MAFLDの間、異なる供給源（食事、DNL、脂肪分解など）からのFAが肝細胞で利用されてTGが産生され、肝脂肪蓄積の一因となる [28, 29]。肝臓に蓄積するFAの約59％は脂肪組織の脂肪分解から、26％はDNLから、15％は食事から摂取される（図1）[28]。また、FFAはTGに変換され、超低比重リポ蛋白（VLDL）として輸送されることもある [30] 。この代謝機能障害は、肝脂肪の蓄積を媒介し、MAFLDの継続的な発症を引き起こす。興味深いことに、FFAとTGの循環レベルの上昇および脂肪組織に蓄積されたTGも末梢のIRに寄与し [31, 32]、一方、持続的な高血糖と代償性高インスリン血症は、肥満患者におけるT2Dと脂肪肝の進行に寄与する。実際、FAの蓄積は異なる次元で肝障害と脂肪肝発症を媒介する。IRに関連した進行中の脂肪代謝分解は、血中FFA濃度の上昇を引き起こし、このFFAは容易に肝臓に輸送され、脂肪肝発症の条件となる [31] 。同様に、炭水化物の大量摂取は肝脂肪生成を亢進させ、FFAの合成と取り込みを増加させることにより脂肪肝の進行を助長する [33, 34]。注目すべきは、FFAの持続的な蓄積は、免疫炎症経路を活性化することによって肝障害を誘発する可能性があることである。FFAは、リソソームの不安定性を媒介することによって核因子κB依存性のTNF-α発現を促進し、肝毒性の増大を刺激して正常な肝代謝機能を損なう [35] 。
図1
図1
MAFLD/NASHの発生機序とそれに伴って起こる様々な代謝異常の図。高カロリー食品と脂肪の初期合成により、肝臓で大量の遊離脂肪酸が産生され、過剰な総コレステロールとともに体内のインスリン抵抗性を引き起こす。高レベルの遊離脂肪酸は、多嚢胞性卵巣症候群、酸化ストレス、炎症、アポトーシス、パイロプトーシス、ミトコンドリア膜電位の低下など、体内の様々な問題を引き起こし、最終的に体内でNAFLD/MAFLDの発症につながる。
フルサイズ画像
DNLが異常に高いと、MAFLDの発症に関与する可能性が示唆されている [36] 。高炭水化物食は、DNLを誘導してステロール制御因子結合タンパク質1c（SREBP1c）の発現を制御することにより、NAFLDの進行をサポートする［37, 38］。NAFLDの発症は、重篤なミトコンドリア代謝障害を伴うため、NAFLDの進行を支える脂質の蓄積に寄与する。例えば、NAFLDにおけるミトコンドリア代謝障害は、FA酸化過程（例えば、ミトコンドリアβ酸化）を障害し、DNLの上昇を誘導し、最終的に脂質蓄積という形でNAFLDの進行を促進し続ける［39, 40］。さらに、ミトコンドリアのβ酸化が障害されると、FFAのペルオキシソーム酸化とシトクロム酸化が交互に起こり、その結果、高い活性酸素レベルと危険な酸化副生成物が生じ、病気の進行を助長する［41, 42］。Maら[43]は、NAFLDを発症した肥満患者では、当初、肝脂質利用能の増加が肝ミトコンドリアの能力を高めるが、最終的には肝酸化ストレスの亢進を刺激し、その結果、ミトコンドリア活性が低下し、NAFLDからNASHへの進展が促進されることを明らかにした[44]。また、肥満げっ歯類モデルにおいて、肝臓ミトコンドリアの機能不全がNAFLDやIRの発症に先行することが、研究によって証明されている［45］。さらに、小胞体（ER）はストレス反応の重要な部分であり、細胞内経路の特徴的なセットを制御しており、この現象は総称してアンフォールドタンパク質反応と呼ばれている [46, 47]。興味深いことに、nuclearfactorkappa-B/calcium release-activated calcium modulator 1（NFκB/Orai1）は、酸化ストレスを介して細胞内経路におけるERの制御を刺激し、NAFLDの発症を支持している［48］。複数のNAFLD発症機序を独立に見るべきではなく、異なる組織や臓器間で進行中のクロストークが存在する可能性があり、脂肪組織と腸の本質的な関連性がNAFLDに寄与している可能性がある［49］。腸の代謝異常は、腸-脂肪組織-肝臓の軸を介して肝臓への脂肪蓄積と脂質沈着に寄与し、肝疾患の発症を媒介するからである［50］。さらに、NAFLDの発症は遺伝的およびエピジェネティックな因子（DNAメチル化やヒストン修飾を含む）にも影響され、遺伝率は20～70％と推定されている [51, 52]。特に、アクチベーター・プロテイン-1（AP-1）と早期増殖反応（EGR）は、クッパー細胞の特性と生存に必要なLXRの機能を再プログラムし、関連するマクロファージの表現型を変化させ、NASHにおける骨髄系細胞の多様性を促進する [53] 。このように、既知の情報は、エピジェネティック・リプログラミングが免疫細胞の表現型変換に寄与し、その炎症環境に影響を与えることによってNAFLDの発症を促進する可能性を示唆している [54, 55]。
疾患進行のさまざまなメカニズムの解明は、標的治療の開発を促進する一方で、疾患メカニズムに内在する関連性も同様に注目され、それらの相互作用は臨床治療に重大な課題をもたらすからである。したがって、異なるメカニズム間の相互作用を理解することは、NAFLDに基づく標的併用療法の臨床応用にとっても有益である。
ミトコンドリア代謝機能障害とMAFLD
ミトコンドリアの分裂
ミトコンドリアの密度は主にエネルギー代謝需要に依存するため、肝臓は最もミトコンドリアが豊富な臓器のひとつである [56] 。肝細胞では、ミトコンドリア活性には代謝経路とシグナル伝達ネットワークがあり、これらはミトコンドリアDNA（mtDNA）の完全性、親和性と抗酸化バランス、膜組成、リポ蛋白の輸送、代謝需要と供給に依存している [57] 。例えば、ある症例対照研究では、mtDNAのエピジェネティックな変化が評価され、MAFLD患者の肝生検組織においてミトコンドリアコード化NADHデヒドロゲナーゼ-6（MT-ND6）の過剰メチル化が決定され、組織学的疾患の重症度と相関していた [58] 。これらの変化は、内ミトコンドリア膜（IMM）の消失、深い隆起の折りたたみ、ミトコンドリア顆粒の消失によって示されるミトコンドリアの超微細構造の変化と関連しているが、これらの変化は運動によって回復する可能性がある [58] 。ミトコンドリアの構造的安定性は、正常な生理活動の維持に不可欠である。例えば、Trem2欠損マクロファージが放出するエクソソームは、肝細胞のミトコンドリア構造を損傷することによってNAFLDを悪化させる。この具体的な理由は、高レベルのmiR-106b-5pがミトフシン2（MFN2）を阻害するためである［59］。同様に、ミトコンドリア関連小胞体膜（MAM）のタンパク質成分は、多くの疾患の発症に関与している。Drp1はミトコンドリアの分裂を制御する重要な因子である。ハンチントン舞踏病（HD）マウスの線条体では、過剰なDrp1活性がミトコンドリアの断片化を誘導し、ミトコンドリアを小胞体から強制的に引き離し、MAMの破壊に導いている [60] 。MAMタンパク質には、PTEN誘導性推定キナーゼ1（PINK）、シグマ-1受容体（S1R）、プレセニリン-1（PS1）なども含まれる。上記のタンパク質は、それぞれパーキンソン病（PD）とアルツハイマー病（AD）に関与している。さらに、遺伝子変異や代謝ストレス因子は、ミトコンドリアの機能障害を刺激する可能性がある [61] 。mtDNA変異、特にコピー数変異や体細胞点突然変異、ミトコンドリア代謝異常は、NAFLDに関連したHCCで観察されている [62] 。この場合、分裂-核連絡やミトコンドリア-ER接触（MERS）などのミトコンドリア機能が構造的な障害により損なわれており、この現象がアポトーシスに対する抵抗性を付与し、HCC発症の引き金となる可能性がある [63, 64]。さらに、ミトコンドリア機能の低下とサルコペニアの発症には関連がある。プロテオスタシス機構の障害を伴うミトコンドリア機能障害は、サルコペニアの重要な因子として報告されている [65] 。興味深いことに、筋肉量の減少はIRの発症に関与している可能性がある。肥満、慢性炎症、ビタミンD欠乏とともに、これらの因子はNAFLDの病態生理学的メカニズムに関与している [66] 。したがって、ミトコンドリア機能を改善することは、サルコペニアとNAFLDを効果的に緩和することができる。ミトコンドリアの構造と機能の安定性を維持し、オルガネラ間の物理的接触と複数のレベルでの制御機構との間の複雑なバランスを促進することも、細胞の恒常性を確保するために不可欠な基盤である。
継続的なミトコンドリアの更新と分解のサイクルの長さが、細胞内のミトコンドリアの総数を決定する。mtDNAの複製中、核とミトコンドリアにコードされた遺伝子の転写と翻訳のプロセスが調整されると、既存のものから新しいミトコンドリアが産生される。ミトコンドリアは最初から生産することができないため、細胞はミトコンドリアプールの融合と分裂を交互に繰り返すことにより、ミトコンドリアの回転を実現している [67, 68]。ミトコンドリア融合は通常、OXPHOS機能の亢進とミトコンドリアの伸長と関連しているが、主なミトコンドリア融合タンパク質はミトフューシン1（MFN1）、MFN2および視神経萎縮1（OPA1）であり、これらはミトコンドリア機能を正常に維持するためにも必要である。具体的には、MFN1とMFN2はミトコンドリア外膜（OMM）に広く分布しているが、細胞内では異なる活性を持っている（図2）。MFN1はMFN2よりも8倍高いGTPアーゼ活性を持ち、ミトコンドリアの橋渡しに対してより高い親和性を持つグアノシン三リン酸（GTP）依存性の反応でOMMの融合を仲介することが示されている[69]。OPA1は、ミトコンドリアのクリステ形成に伴うIMMの接着に極めて重要である。ATP依存性のYme1LおよびOma1プロテアーゼは、OPA1のL-OPA1またはS-OPA1への切断を制御している [70, 71]。OMM融合を媒介するタンパク質の枯渇や活性異常は、欠陥のあるミトコンドリアの出現につながり、その後オートファジーによって除去される。例えば、制御されないOPA1依存性切断は、ミトコンドリア電位の散逸を長引かせ、OPA1の完全な不活性化とミトコンドリア構造の破壊につながる現象である [68]。
図2
図2
ミトコンドリアの融合過程。ミトフシン1とミトフシン2はミトコンドリアの融合を調整し、より高い酸化的リン酸化とミトコンドリアの伸長をもたらす。視神経萎縮症1は、Oma1とYme1Lの作用により、S-視神経萎縮症1とL-視神経萎縮症1に分解され、ミトコンドリアの結合とミトコンドリアクリスタの形成に関与する。
フルサイズ画像
ダイナミン関連タンパク質-1（Drp1）は、ミトコンドリア分裂タンパク質1（FIS1）、ミトコンドリア分裂因子（Mff）、およびミトコンドリアダイナミン49/50受容体によって媒介され、OMM周辺にリクルートされて活性化され、細胞質分裂プロセスの主な引き金となる（図3）[72]。Drp1の活性化は、異なる次元での細胞分裂を促進し、正常なミトコンドリアの代謝機能を損なう可能性がある。興味深いことに、翻訳後修飾、エネルギー不足、運動、環状アデノシン一リン酸（cAMP）の亢進は、プロテインキナーゼ-A（PKA）を刺激し、PKAはDrp1のセリン656（S656）残基とS637残基をリン酸化することにより、細胞質分裂におけるミトコンドリア損傷に対するDrp1の活性を阻害し、MAFLDの進行を遅らせる可能性を提供する［73］。高cAMP濃度は、PKAとDrp1がそれぞれタンパク質足場であるA-キナーゼアンカリングタンパク質1（AKAP1）とMffを介してOMM上に共局在化し、アンカリングすることを促進し、PKA-AKAP1複合体はDrp1と分裂プロセスを阻害することが研究で示唆されている［74, 75］。対照的に、カルシウムイオン／カルモジュリン依存性ホスファターゼであるカルシウム制御ニューロホスファターゼは、S637とDrp1のリン酸化を逆転させることにより、ミトコンドリア膜を包み込むDrp1のらせん状ホモポリマー複合体の形成を促進し、徐々に収縮してミトコンドリアの破裂を誘導する [76]。肝細胞では、酸化還元状態、エネルギーストレス、ATPの減少、NADHが、サーチュイン1（SIRT1）／cAMP依存性AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）シグナル伝達経路を介してミトコンドリアの分裂を刺激する可能性があり［77］、その結果、Mffのリン酸化が制御され、Drp1がOMM上で機能する。しかし、筋肉や肝臓の組織では、オートファジーの際に、cAMP/PKA/AMPKを介したカスケード反応によってDrp1がリン酸化され、ミトコンドリアの分裂が阻害されることがある [78, 79]。一般的に、Drp1活性はミトコンドリア機能と密接に関係しており、Drp1の発現や活性を調節する特異的な手段は、ミトコンドリア機能障害をレスキューし、MAFLDを治療するための実行可能な戦略かもしれない。
図3
図3
ミトコンドリア分裂の過程。ミトコンドリア分裂因子とMid49/50、そしてダイナミン関連タンパク質1がミトコンドリア分裂の主な引き金となる。中でもダイナミン関連タンパク質1は、ミトコンドリア膜の周囲に凝集してらせん状のホモポリマー複合体を形成し、その後、複合体の収縮によってミトコンドリアの分裂を引き起こす。中でも、エネルギー不足、運動、環状アデノシン一リン酸の高濃度は、プロテインキナーゼAを刺激してダイナミン関連タンパク質1のS656とS637残基をリン酸化させ、ミトコンドリア膜の破壊を抑制する。また、高濃度の環状アデノシン一リン酸は、プロテインキナーゼAへのキナーゼ固定化プロテイン1の結合を促進し、形成された複合体は、ミトコンドリア膜におけるダイナミン関連プロテイン1の凝集を阻害し、ミトコンドリア膜の破壊を妨げる
フルサイズ画像
ミトファジー
オートファジー小胞による機能不全ミトコンドリアの選択的排除は、マイトファジーと呼ばれる[80]。オートファジー小胞による損傷したミトコンドリアの認識は、LC3アダプターによってユビキチン非依存的かつ依存的な経路で行われる [81] 。PTENによって誘導されるPINK1/Parkin経路は、最も研究されているミトコンドリアのオートファジー経路である。健康なミトコンドリアでは、プロジェリン関連ロドプシン様（PARL）プロテアーゼとマトリックス処理ペプチダーゼ（MPP）がPINK1を分解する [82] 。しかしながら、障害を受けたミトコンドリア上では、PINK1は集合し、ドッキングした形でこれらのミトコンドリアの除去を刺激する [82]。ユビキチンキナーゼPINK1はユビキチンをリン酸化し、ユビキチンリガーゼParkinを活性化する[81]。OMM上のGTPase mitofusin 2は、障害されたミトコンドリアにおけるParkinのアセンブリーを制御していると考えられている。PINK1はMfn2をリン酸化し、パーキンを介したユビキチン化を促進する [83] 。パーキンはOMMのタンパク質をユビキチン化し、NBR1、p62、HDAC6を含むファゴソームアダプターとのクロストークを促進する [81]。これらの接合部にはLC3相互作用領域（LIR）モチーフがあり、LC3は標識されたミトコンドリアを認識してオートファゴソームに動員することができる。マイトファジー受容体経路では、Bcl2/アデノウイルスE1B 19 kDaおよびNip3様タンパク質X（Nix）と相互作用するタンパク質3（BNIP3）を含む受容体がLC3に直接結合し、オートファジー小胞によるミトコンドリアの貪食を促進し、それによりリソソームによるミトコンドリア破壊を排除することが見いだされた。さらに、Bnip3遺伝子を欠損させたマウスは、ある程度の炎症と高い活性酸素レベルを示した [84]。マイトファジーの障害は、様々なヒトの疾患（MAFLDや腫瘍など）と関連している [85] 。マイトファジーの減少や障害は、健康なミトコンドリアの産生を妨げ、ミトコンドリアの凝集障害を引き起こす。さらに、マイトファジーは炎症性小胞を活性化する機能も持っている [86] 。Mooreらは、肥満患者におけるNAFLDの重症度上昇とミトコンドリア障害を関連づけた [87] 。彼は、NASH患者ではß-酸化が40-50％軽減していることを示し、これは肝ROSの上昇とミトコンドリアの生合成、分裂、オートファジー、核分裂、融合の指標の低下と関連していた。マイトファジーとNAFLDの研究はこれにとどまらない。マクロファージ刺激1（Mst1）は、マイトファジーを阻害することによってがん細胞のアポトーシスに影響を与える、マイトファジーの新規な上流制御因子である。Mst1は、パーキンに関連したマイトファジーを阻害することによってNAFLDを促進することが見出された。具体的な機序は、Mst1がAMPK経路を介してパーキンの発現を制御することである。AMPKの遮断は、パーキンに関連したマイトファジーを阻害し、その結果、肝細胞のミトコンドリアアポトーシスに影響を及ぼす [88] 。これに加えて、有糸分裂はホルモンによっても制御されている。甲状腺ホルモンもまた、FAの酸化、有糸分裂、およびミトコンドリアの生合成を促進することによってNAFLDを緩和すると報告されており [89, 90]、これらのホルモンは特定の条件下でNIX、BNIP3、p62、ULK1、およびLC3のmRNA発現を増加させ、マイトファジーを媒介することができる [91] 。ミトコンドリアの生体調節は、有糸分裂の間にミトコンドリアプールの量と質を変化させ、調整することで、細胞ストレス、代謝状態、その他の細胞内ホルモンシグナルや環境シグナルに応答した細胞ミトコンドリア活性調節を可能にし、NAFLDの進行を遅らせるために病的ミトコンドリアの修復を完了させるマイトファジーを誘導する。
酸化ストレス
ミトコンドリアは複雑な構造を持つオルガネラであり、OMMとIMM、そしてミトコンドリアマトリックスを構成している。ほとんどのミトコンドリア関連タンパク質は細胞質で産生され、その後作用部位に輸送される。OMMは多孔質で、イオンや電荷を持たない小分子の通過を可能にし、IMMは電子輸送系、輸送タンパク質、ATP合成酵素の複合体から構成されている[92]。
エネルギーは主に、ピルビン酸とFAsの代謝を介してATPの形でミトコンドリアで産生される。β-酸化を受けるためには、細胞質FAsはミトコンドリアへの侵入が必要であるが [93]、短鎖および中鎖FAsはミトコンドリアマトリックスに自由に拡散することができる。OMMの長鎖アシル-コエンザイム-A合成酵素は、長鎖FAをアシル-コエンザイム-Aに活性化する。IMMの外側では、CPT1がアシル-コエンザイム-Aからカルニチンにアシル基を転移し、アシル-カルニチンを形成する。キャリアタンパク質であるカルノシン-アシルカルニチントランスロカーゼは、アシルカルニチンをIMMを横切って輸送する。ミトコンドリアマトリックスのCPT2はアシル-カルニチンをカルニチンとアシル-コエンザイムAに変換する。ミトコンドリア内では、4つの酵素ステップからなるβ酸化サイクルがアシル-コエンザイム-Aを分解する[94]。各サイクルにおいて、アシル-コエンザイムAは短縮され、2つのカルボキシ末端炭素原子がアセチルコエンザイムAとして放出される [95]。最初のβ-酸化ステップは、アシル-コエンザイム-Aデヒドロゲナーゼによるアシル-コエンザイム-Aからトランス-2-エノイル-コエンザイム-Aへの脱水素化である。最後の3つのステップは、ミトコンドリアの3機能タンパク質複合体（MTP）によって触媒される。第二のステップでは、エノイル補酵素-Aヒドラターゼが、(S)-3-ヒドロキシ-アシル-補酵素-Aを生成することによって水和を触媒し、次いで(S)-3-ヒドロキシ-アシル-補酵素-Aデヒドロゲナーゼによって脱水素され、3-ケトアシル補酵素Aが生成される[39]。最後に、チオラーゼは3-ケトアシル補酵素Aを切断し、炭素鎖が2本短くなったアシル補酵素Aとアセチル補酵素Aを生成する。ケト生成とTCAサイクルに入るアセチル補酵素Aの他に、β酸化はニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NADH）とフラビンアデニンジヌクレオチド（FADH2）を生成する。電子輸送鎖（ETC）はNADHとFADH2を利用してATPを生成する。ATPは、NADHまたはFADH2の酸化とADPのリン酸化を結びつけてATPを形成するOXPHOSによっても生成される [94]。
ミトコンドリアは細胞内活性酸素の90％を産生する [96, 97]。肝臓の脂肪変性は呼吸輸送鎖の効率を低下させ、活性酸素と小胞体ストレスを発生させる（図4）[98]。ATP合成中にETCから抜け出し、酸素と反応して活性酸素を生成する電子は少ない。生理的条件下では、ミトコンドリアの酸素損失の約1～2％のみが活性酸素を生成する [99]。この段階で電子は酸素と反応してスーパーオキシドを形成し、mtDNA [100]、リン脂質アシル鎖、呼吸輸送鎖酵素を過酸化することによってミトコンドリアを破壊する [101]。このような状態では、活性酸素はシグナル伝達分子として働き、その産生は非酵素的および酵素的抗酸化機構によって対抗される。さらに、肝細胞への脂質流入が増加すると、ミトコンドリアの電位依存性アニオンチャネルの脱リン酸化活性と内膜透過性が調節できなくなり、ミトコンドリアの脱分極、ATP産生の減少、抗酸化活性の喪失 [102,103,104]、活性酸素の産生亢進 [105,106]、脂質過酸化産物（マロンジアルデヒド（MDA）と4-ヒドロキシ-2-ノネナール（HNE） [107]）が引き起こされる。これらの過程は、アポトーシス、炎症、肝線維化を促進する。飽和脂肪酸はミトコンドリア膜の組成を破壊し、NAFLDの進行を促進する [108]。NAFLDでは、持続的なFFAsの流入と慢性的なアセチルコエンザイム-Aの産生により、TCAサイクルの機能がミトコンドリア呼吸から切り離され、過剰な活性酸素の産生が生じる [109]。活性酸素の過剰産生は、肝細胞の酸化的損傷を引き起こし、NAFLDを悪化させる [109, 110]。肝細胞外への活性酸素の放出は、肝星状細胞（造血幹細胞）の活性化と細胞外マトリックスの沈着を引き起こす。活性酸素とNAFLDの関係はそれだけではない。NASHの線維芽細胞におけるミトコンドリア円形RNA（circRNA）の発現プロファイルを分析することにより、研究者らはcircRNAがかなりの割合で発現低下していることを発見した。しかしながら、circRNA SCARを標的とするミトコンドリア標的ナノ粒子の構築は、高脂肪食誘発肝硬変とインスリン抵抗性を緩和することができる[111]。肝臓の過剰なFFAは、セラミドを含む有害な脂質中間体の蓄積を誘発する可能性がある [112]。細胞質溶解物やミトコンドリアマトリックスから活性酸素を除去するために抗酸化剤を使用することで、単純性脂肪症やNASHを予防できることが研究により示唆されている [113] 。肝細胞における特徴的なGPX1欠失は、マウスを食餌関連NASHから保護する。しかし、相反する結果を示す研究は少ない [114,115,116,117]。活性酸素産生の増加が、肝脂肪症の解毒および抗酸化活性の亢進と関連するが、NASHとは関連しないことから、NASHでは活性酸素の過剰産生機構が不十分である可能性が示唆される [44] 。継続的なサイクルとして、持続的な活性酸素の放出は、肝組織をさらに損傷し、ミトコンドリア活性を調節不全にすることで、ミトコンドリアの適応が失われるNASHへの脂肪肝変換を促進する [118] 。実際、活性酸素の凝集は、c-Junアミノ末端キナーゼ（JNK）シグナルを活性化し、PPARα-FGF21軸をブロックし、それによってミトコンドリアのβ酸化とケト生成を阻害する可能性がある［119］。慢性的なJNK刺激は、アポトーシスや慢性肝障害と関連しているが、これは、ETCの生理的活性に不可欠なIMMのがん原遺伝子非受容体チロシンキナーゼSrcの機能を阻害するためである [120, 121]。
図4
図4
酸化ストレスの特異的フロー図。酸化ストレスの具体的フロー図。肝細胞が産生する大量の遊離脂肪酸は、ミトコンドリアの4つの酸化的呼吸酵素に作用し、電子の流出を引き起こす。流出した電子は酸素と結合してスーパーオキシドを形成し、ミトコンドリアに大量の活性酸素を発生させる。高レベルの活性酸素種は小胞体ストレスを引き起こし、核内因子E2関連因子2の刺激を通して細胞のβ酸化レベルを低下させる。
フルサイズ画像
ミトコンドリアのMnSOD [45, 122]を含む遊離肝ラジカルスカベンジャーの減少、酸化型グルタチオン（GSH）の増加、グルタチオンジスルフィド（GSSG）の減少も酸化ストレスを悪化させる。例えば、MnSODの低レベルは、ヒトでも、高脂肪食（HFD）を与えたげっ歯類の肝臓でも同様に観察された [44, 122]。HFD飼育マウスでは、肝臓にGSSGが蓄積すると、肝細胞がTNF-αに制御された細胞毒性に感作される [123]。さらに、ある研究では、21人の小児NASH患児の血液サンプルにおいて、GSSG/GSH比とグルタチオン-S-トランスフェラーゼ（GST）の両方のレベルが上昇していることが明らかになった。グルタチオン転移酵素は酸化ストレスに対する第二の防御ラインである。同時に、例えば栄養供給の亢進による電子供与体の増加がミトコンドリアに殺到し、IMMに高いプロトン勾配を作る。プロトン漏出に対するATP合成酵素の反応が活性を増加させられない場合、ミトコンドリアはより多くの活性酸素を産生する可能性がある [124] 。NAFLDおよび対照群と比較して、肥満NASH患者は、酸化的DNA損傷のマーカーである肝臓中の過酸化水素（H2O2）および8-OH-デオキシグアノシン（8-OH-DG）レベルが最も亢進していた。このように、抗酸化防御とフリーラジカルの増殖のアンバランスは、肝細胞における酸化的損傷、炎症、線維化にとって好都合な環境を作り出し、細胞膜の脂質過酸化、アポトーシス、活性酸素を介した核およびmtDNAの体細胞突然変異を促進する。
ミトコンドリアの品質管理
肝細胞内の過剰脂質は、ミトコンドリアの活性酸素産生とFA酸化の両方を刺激する。悪循環の中で、障害されたミトコンドリアは活性を失い、OXPHOSの異常と活性酸素の発生増加につながる。ミトコンドリアROS生成の蓄積と制御不能の増加は、タンパク質、膜、mtDNAを含むミトコンドリア成分に害を及ぼし、ミトコンドリア品質管理（MQC）を誘導する可能性がある [125,126,127]。ストレス/活性酸素に対する初期反応として、MQCには生合成、分裂、融合、有糸分裂が含まれ、ミトコンドリアはまず、DNA修復、抗酸化物質、タンパク質の折り畳み、分解機構を介して機能と構造を保持しようとする。ミトコンドリアの生合成、融合、分裂がその活性を補う。最初の反応が効果的でない場合、より広範なMQCシステムが開始される [128, 129]。障害を受けたミトコンドリアは健常なミトコンドリアと融合することで改善されるが、重度の損傷を受けたミトコンドリアは分裂によって健常なミトコンドリアから分離され、先に述べたようにマイトファジーによる分解の対象となる [130, 131]。内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）は、ミトコンドリアの品質管理のマスターレギュレーターであり、eNOS欠損マウスは肝臓の炎症と線維症に罹患しやすい。eNOSノックアウトマウスの肝臓ミトコンドリアに関する一連の研究などにより、eNOSが肝臓ミトコンドリアの含量と機能、およびNASH感受性を制御する重要な因子であることが明らかになった [132] 。MQC不全はミトコンドリア機能の喪失につながり、NAFLD進行の潜在的原因の一つである [133] 。
NAFLDに対するミトコンドリア機能改善による治療の可能性
これまでのところ、この分野ではいくつかの治療戦略が出現しているが、以下に述べるように、その目的はそれぞれ異なっている。これらの治療法が臨床試験に入るには、より多くのエビデンスが必要である。
身体運動
現在の研究では、運動が肝臓と横紋筋におけるミトコンドリアの合成を刺激することが示されている [134] 。したがって、運動はミトコンドリアの活性と構造を調節することにより、NAFLDを予防・治療できるという仮説が成り立つ [135] 。効果的な急性運動セッションを1回実施すると、肝臓の代謝と酸化還元状態に影響を与えることが研究で示されている。しかし、ミトコンドリア膜におけるプロトンの透過性、第4および第3状態呼吸の亢進、ミトコンドリア透過性転移に対するストレス応答が影響を受けるかどうかについては、さらなる検討が必要である [136, 137]。持久的なトレーニング（または自発的なランニング）のための長時間の身体活動は、肝臓のミトコンドリアの完全性と機能の指標を改善し、肝臓のよりストレス耐性または疾患耐性の典型的な表現型を促進する可能性がある [137] 。運動によるミトコンドリア機能の回復は、肝臓だけに見られるわけではない。卵巣摘出ラットでは、運動によってミトコンドリアの酸素消費量が回復し、卵巣摘出後であっても、運動によってミトコンドリア機能が改善し、卵巣摘出によるダメージが補われることが示された [138] 。
現在では、既存の動物モデル研究の結果から、運動とミトコンドリアの機能的変化との関連が示されている。例えば、大塚長寿徳島脂肪（OLETF）ラットは、メタボリックシンドロームの複数の表現型を持つ肥満とT2Dを発症した [139, 140]。OLEFTラットの肝臓では、16週間または36週間、毎日自発的にランニングを繰り返した後、ミトコンドリアのFA酸化、オキシダーゼ機能、タンパク質含量の増加を含む多くの変化が認められた。さらに、ラットを用いた研究では、運動後、肝新脂肪形成に関 連するタンパク質のレベルが抑制されることも示されている [141, 142]。もちろん、この変化はミトコンドリアOXPHOS装置のいくつかの指標、すなわちクエン酸合成酵素、パルミチン酸酸化、β-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロアセナフテン、パルミトイル-CoA転移酵素1活性、シトクロムc、およびETC複合体IVの増加と並行している。その他の効果としては、リン酸化型アセチル-CoAカルボキシラーゼ（ACC）の増加、ACC、FA合成酵素、ステアロイル-CoAデサチュラーゼ（SCD）活性の低下（新たな肝脂肪生成の阻害マーカー）があり [143] 、運動が正常なミトコンドリア生合成を回復させることによりNAFLDの進行を遅らせるという考えをさらに裏付けている。これに加えて、運動は肝ミトコンドリアの酸化能力を高め、肝脂肪症を促進するIRを改善する。そのメカニズムとしては、FAの酸化が促進されること、および肝IRに関連するFA由来のセラミドおよびジアシルグリセロールの合成が減少することが挙げられる [144, 145]。身体運動と持久的トレーニングは、ミトコンドリアの生合成とオートファジーを改善し [146]、HFD飼育ラットのmPTP開口部を減少させる [147]。日常的な身体活動もまた、肝臓の正型ミトコンドリアの増加、mtDNAのエピジェネティック修飾（すなわち、MT-ND6の高メチル化）、NAFLDの重症度の改善に関連している [58] 。さらに、運動は、肝内脂肪含量を減少させ、脂肪酸のβ酸化を増加させ、肝保護オートファジーを誘導し、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（PPAR-γ）を過剰発現させ、肝細胞アポトーシスを減衰させ、インスリン感受性を増加させることにより、NAFLDを改善する。結論として、身体活動はミトコンドリア機能の回復と密接な関係があり、NAFLDの治療に不可欠である[148]。しかし、患者の生活習慣へのアドヒアランスが低いことが、即効性のある薬の必要性を反映している[149]。
抗糖尿病薬
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPARs）は、核内受容体のスーパーファミリーに属し、いくつかのFFAsおよびその誘導体への結合を含む様々なFAsに結合し、転写的に細胞内代謝経路を調節する[150]。現在の研究では、3種類のPPARの存在が示唆されており、リガンドとPPARの組織分布から、PPAR-α、PPAR-δ（PPAR-βとも呼ばれる）、PPAR-γに分類されている。PPAR-αは脂肪組織、肝臓、骨格筋、心臓、腎臓に発現しており、脂質輸送、糖新生、線維芽細胞増殖因子（FGF）-21というホルモンの調節に関与している。PPAR-αの活性化は、肝臓の代謝をFAの輸送とβ酸化に切り替え [151] 、TGを緩和し、高比重リポ蛋白（HDL）コレステロールを増加させることにより、血漿脂質を改善する [152] 。動物モデルにおいて、PPAR-αの欠損は肝脂肪症の悪化と並行する傾向を示したが、典型的なPPAR-αアゴニスト（フィブラートなど）による受容体の活性化は、血清TGは減少したものの、NAFLDに対する有意な効果を示さなかった [153]。PPAR-δを発現する肝臓、骨格筋、マクロファージは、インスリン感受性を改善し、肝グルコース産生を減少させ [154]、FA酸化を上昇させ、クッパー細胞の活性化を減少させた [155]。肝臓のPPAR-δは、マクロファージにおいて抗炎症の役割を担っていた [155]。PPAR-δの活性化は脂肪症を減少させるが、PPAR-δの過剰発現はグルコースレベルの維持に影響を及ぼす可能性がある。例えば、高用量のPPAR-δアゴニストは、アカゲザルの治療において空腹時インスリン濃度の低下を示す [156]。幸いなことに、エラフィブラノールは、PPARα/δアゴニストとしてユニークな効果を示し、FAのβ酸化（PPARα活性）を増加させるだけでなく、IRと炎症も改善する［154］。したがって、肝ミトコンドリアに対するその独特で効率的な作用は、さらなる研究が必要である。PPAR-γは主に脂肪組織に存在し、グルコース代謝、脂肪形成、脂肪組織の分化を調節する。チアゾリジン系薬剤（TZDs）はPPARγアゴニストであり、インスリン感作薬および抗糖尿病薬として作用するが、最近の研究では、この薬物ファミリーがNAFLDに対しても可能性があることが判明している（表1）[157,158,159]。例えば、ピオグリタゾンはNASHをある程度改善する効果がある [160, 161]。これに加えて、ロシグリタゾンにもNASHを改善する能力があることが研究で示されている [162,163,164]。注目すべきは、動物において、ミトコンドリア膜複合体として作用してピルビン酸輸送に関与できるチアゾリジン系薬剤のミトコンドリア標的（mTOT）が存在する可能性があることである。しかしながら、NASHを有するマウスモデルにおいて、ピオグリタゾンは肝臓のこの脂肪症を逆転させるようである［165, 166］。この具体的な理由は、TCAサイクルへのピルビン酸の侵入を阻害するTZDの能力に関係しているのかもしれない [167]。さらに、MSDC-0602 Kと名付けられた新しいPPARγ作動薬は、転写因子への直接的な結合を最小限に抑えながら、ミトコンドリアのピルビン酸運搬体を標的としている [168]。もちろん、選択的PPARαモジュレーター（フィブラート、K-877）、PPARγアゴニスト（INT-131）、PPARα/γ（DSP-8658）、PPARδ（HPP-593）など、NAFLDの治療における新規薬剤の機能を決定するためには、さらなる証明が必要である［151］。
表1 MAFLDの治療薬として研究中または承認されている薬剤
拡大表
古典的なT2D治療薬であるジメチルビグアニドは、肝臓および末梢組織におけるインスリン感受性を改善する。培養HepG2細胞にオレイン酸を負荷すると脂肪症が誘導され、メトホルミンは脂肪症を減少させ、肝細胞機能を改善することができた [169] 。そのメカニズムとしては、酸化ストレス障害の減少、ミトコンドリアのアポトーシス経路とその阻害に関連するタンパク質レベルの調節などが挙げられる。メトホルミンはまた、AMPKを刺激し、ミトコンドリア機能の維持・促進に重要なミトコンドリア合成とFAβ酸化を活性化する [170]。
リラグルチドは、アシル化グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）作動薬である。培養肝HepG2細胞において、ヌクレオチド結合オリゴマー構造ドメイン、NOD様受容体ファミリー・ピリン・ドメイン含有3（NLRP3）、および有糸分裂活性化を介した焦点化を阻害することにより、NASHを改善した［171］。さらに、リラグルチドは、ミトコンドリア合成を増加させ、活性酸素発生を減少させ、SIRT1/SIRT3経路を介してオートファジーを上昇させることにより、HFD飼育マウスのNAFLDを改善した [172]。
SIRT3を標的とする
組換え型サーチュイン3（SIRT3）は、ミトコンドリアのNAD+依存性脱アセチル化酵素であり、細胞代謝に関連するタンパク質の活性制御に重要である [173]。SIRT3遺伝子は3つのアイソフォームをコードしており、マウスでは2つの長いアイソフォームがミトコンドリアに発現するSIRT3タンパク質（M1とM2）である。一方、短いSIRT3タンパク質（M3）型は細胞膜上に発現し、N末端のミトコンドリア標的シグナルを欠く。すべての異性体は、異なる位置に分布しているが、脱アセチル化酵素活性を持っている [174,175,176]。絶食中、SIRT3はβ酸化とATP生成をアップレギュレートし [177]、活性酸素を抑制し、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーターα（PGC-1α）の活性化によってミトコンドリア生合成を促進する [178]。対照的に、SIRT3を欠損したマウスでは、ミトコンドリアタンパク質が過剰にアセチル化され、ミトコンドリア機能が損なわれている [179]。SIRT3は、マウスの肝臓で大きく発現しているサーチュインであり、ケト生成、β酸化、分裂促進、抗酸化反応系を調節することにより、ミトコンドリア活性とNAFLDを改善する [179]。しかしながら、ヒトやマウスのNAFLDモデルでは、SIRT3はダウンレギュレートされている [180] 。SIRT3とPGC-1αは相互に制御することができ、HFD飼育マウスでは両者とも減少しており、このSIRT3のダウンレギュレーションはミトコンドリアタンパク質のハイパーアセチル化を引き起こし、肝臓における脂肪蓄積と酸化ストレスを増強する [181]。SIRT3欠損マウスをHFDにさらすと、肝タンパク質のこのアセチル化状態がさらに上昇し、呼吸複合体IIIおよびIVの活性が低下し、酸化ストレスが悪化した [182, 183]。パルミチン酸誘導性脂肪毒性は、SIRT3欠損初代肝細胞において活性酸素産生と肝細胞死を増加させる [184]。SIRT3の過剰発現は、パルミチン酸処理によるATP合成の阻害を変化させた [185]。さらに、この過剰発現は活性酸素の産生も阻害した。SIRT3欠損マウスのHFDは、肥満、IR、高脂血症、肝脂肪症、炎症を悪化させるが、SIRT3を過剰発現させたアデノウイルスはこの表現型を救済した[183]。ミトコンドリア作用に加えて、肝SIRT3欠損は、CD36やVLDLレセプターなどのFA取り込みに関連するタンパク質をアップレギュレートすることにより、HFDマウスの肝脂肪症を悪化させた [184]。
SIRTは、脂肪毒性の影響から肝細胞を保護することから、NAFLDの強力な治療標的である［186］。低分子のサーチュイン調節剤が開発されているが、ヒトのSIRTを標的とする化合物はまだ数種類しか臨床開発中でない。基本的な問題は、SIRTs活性化剤のアイソザイム特異性と部位特異的デリバリーを決定することである [187, 188]。注目すべきは、SIRT4が、NAFLDで肝酵素が正常かわずかに上昇した肥満患者における冠動脈疾患（CAD）と関連している可能性があることである [189] 。SIRT4のレベルが低いと、遊離脂肪酸を調節しながら大量の活性酸素を産生し、脂肪組織の分解による遊離脂肪酸の放出と相まって、内皮細胞の機能不全を引き起こし、CADの発症につながる。
胆汁酸はミトコンドリア機能に影響する
胆汁酸（BA）において、天然に存在する "第三級 "ジヒドロキシウルソデオキシコール酸（UDCA）は、チェノデオキシコール酸（CDCA）の外側に位置し、複数の慢性肝障害患者において、複数の肝臓保護作用と肝臓状態の改善作用を示した [190] 。これまでのデータに基づき、UDCAはNASH患者においても検討されている。以前に行われた非盲検試験において、UDCAはNASH患者の肝酵素と（生検時の）脂肪症の程度に対して、いくらかの有益な効果を示した [191]。ミトコンドリアレベルでは、デオキシコール酸（DCA）、CDCA、リトコール酸（LCA）などの親油性BAがETCを抑制した。インタクトなミトコンドリアのIMMに対する高濃度のBA（100 µmol/L）の影響は非特異的であったが、低濃度のBA（10 µmol/L）で伝播した壊れたミトコンドリアまたはインタクトなミトコンドリアにおける影響は特異的であった（複合体IおよびIIIの損傷）[192]。BAが過剰に滞留する胆汁うっ滞の肝臓状態では、ミトコンドリアの抗酸化能が低下する [193]。さらに、胆汁うっ滞はミトコンドリア機能の低下と関連している。毒物学的に適切なレベルでは、ほとんどの（すべてではないが）BAがミトコンドリアの生体エネルギーを変化させる [194]。UDCAは抗酸化作用と抗炎症作用を示し、肥満関連疾患の進行におけるミトコンドリア機能障害を予防する。これに加えて、ラット肝臓から単離されたミトコンドリアにおいて、UDCAとタウルソデオキシコール酸（TUDCA）、および親油性BA（CDCAとLCA）が、ETC機能に何らかの影響を及ぼすことが判明している［195］。
アラムコール（Arachidyl-amido cholanoic）もまた、ヒトにおいて肝脂肪症に対する潜在的な効果を示したが、グルコース代謝、肝酵素、インスリン感受性を改善することはできなかった [196, 197]。動物モデルにおけるアラムコールは、ステアロイルコエンザイム-Aデサチュラーゼ1（SCD1）を減少させ、トランス硫黄経路を通じて細胞の酸化還元恒常性を維持するフラックスを上昇させることにより、線維症と脂肪肝炎を改善する［196］。SCD1欠損マウスは、肝組織を含む様々な組織において、脂質合成の減少、ミトコンドリアのFAβ酸化の増加、インスリン感受性を示す。したがって、SCD1欠損は、高炭水化物マウスやHFDマウスなどのいくつかの非アルコール性脂肪肝モデルマウスにおいて、肝脂肪症の予防と関連している。
ミトコンドリアを標的とした抗酸化剤
ミトコンドリアを標的とする抗酸化剤はいくつか存在するが，臨床の場におけるその具体的な役割についてはさらに検討する必要がある。ミトキノン(Mito-Q)とミトビタミンE(MitoVit-E)は潜在的な新しい抗酸化物質である。どちらの分子も、共有結合でつながった親油性のトリフェニルホスフィン（TPP）カチオン分子を含んでおり、ミトコンドリアを通過してミトコンドリア内に蓄積することができる [198,199,200]。Mito-Qは、8週間のHFDラットのメタボリックシンドロームを改善し [201]、肝ミトコンドリアのカルジオリピンレベルおよび中枢性リン脂質合成酵素の発現の増強を明らかにした [202]。Mito-Qは、アテローム性動脈硬化症およびメタボリックシンドロームの実験モデルにおいて、コレステロール、TG、グルコース、およびmtDNAの酸化による損傷の増加、および肝脂肪症を予防することができる [203, 204]。低用量のMito-QとMitoVit-Eは、ユビキノンやVit-Eなどの非標的抗酸化物質の低濃度とは対照的に、過酸化物刺激アポトーシスと酸化的損傷から細胞を保護する [205, 206]。MitoVit-EとMito-Qの保護効率は、カスパーゼ-3の不活性化とチトクロム-cの放出によって調節されているのかもしれない。さらに、これらは、活性酸素トリガーによるトランスフェリン受容体誘発性の鉄取り込み、脂質過酸化、過酸化誘発性の複合体I阻害、およびミトコンドリアのアコニターゼを緩和する[206]。C型慢性肝炎患者を対象とした第II相試験では、ミトQがトランスアミナーゼの循環レベルを低下させたことが明らかにされた；これは、これらの患者における肝炎と肝壊死の軽減を示している [207]。
シリマリンは、シリマリン（Silybum marianum）から抽出された主要化合物である。シリマリンには肝保護活性がほとんどなく [208]、NAFLD患者のIR、肝障害、および肝酵素を改善する可能性がある [209, 210]。vit-Eを含むシリマリンリン脂質複合体は、NAFLD患者の肝脂肪症を緩和し、HFDラットの肝脂肪浸潤を顕著に減少させた [211]。この現象は、チオレドキシンおよび一酸化窒素（NO）の誘導体を調節し、脂質過酸化を大幅に減少させることによって達成される可能性がある。シリマリンはまた、呼吸複合体におけるミトコンドリアの変化を改善し、複合体IIのサブユニットCII-30を保護した [212]。
アンカップリングによるミトコンドリア活性酸素の産生抑制は、効果的な戦略であり、抗酸化アプローチである。2,4-ジニトロフェノール（DNP）は、毒性の可能性がある人工的なアンカップリング剤であるが [213]、NAFLDを緩和できるかどうかについては、さらなる検証が必要である [214]。放出制御型ミトコンドリアプラスミン（CRMP）は、経口DNP製剤であり、肝臓ミトコンドリアにおいて軽度のアンカップリング効果を誘導する。ラットモデルでは、TGの増加、IR、肝脂肪症、およびT2Dを緩和することができる [215]。さらに、CRMPは、血漿トランスアミナーゼ値を正常化し、肝線維症および肝タンパク質合成を緩和し、メチオニン／コリン欠損NASHラットモデルにおいて全身レベルでの毒性を示さなかった［215］。
分散療法
分散療法は、外来肝細胞の機能的ミトコンドリアを静脈内投与する方法である。このプロセスは、HFD誘発性肝脂肪症の改善に成功する可能性がある。具体的なメカニズムとしては、脂質分子の減少と細胞内の酸化還元ホメオスタシスの改善が挙げられる。このアプローチでは、外因性のミトコンドリアを緑色蛍光タンパク質で標識し、マウスの肺、脳、肝臓、筋肉、腎臓で再獲得することができる [216, 217]。この方法は、脂肪沈着を減少させ、細胞損傷を防ぎ、肝細胞の活性を回復させながらエネルギー産生を増加させる。しかしながら、無傷のミトコンドリアが様々な細胞に浸潤し、細胞の代謝活動を再開させるメカニズムについては、まだ解明されていない［218］。現在、関連研究はミトコンドリア代謝に焦点が当てられており、例えば、正常肝細胞から抽出されたミトコンドリアには、非腫瘍由来のものと比較して、どのような代謝およびプロテオミクスの変異が存在するのかが研究されている。
結論と今後の展望
今のところ、NAFLDとミトコンドリア機能の関係についての文献はいくつかある。しかし、検索結果によると、この文献は、マイトファジーの側面 [12, 80]、酸化ストレス [118] など、NAFLDとミトコンドリアの特定の機能との関連についてのものが多い。あるいは、ミトコンドリア移植 [32]、漢方薬 [118]など、ミトコンドリアを通してNAFLDを治療する方法についての発表もある。我々は、上記を統合した文献を見つけられなかったため、本稿では、ミトコンドリアとNAFLDの密接な関連性について読者に理解を深めてもらうために、ミトコンドリアの構造と機能、およびミトコンドリアに関する現在の様々な治療法について、それぞれ焦点を当てた。代謝機能障害に関連した脂肪肝またはNAFL疾患は、現在、世界的に最も蔓延している慢性肝疾患の一つであり、MAFLDはウイルス性肝疾患を追い越し、末期肝疾患、肝細胞癌、CVDのリスクを高めると予想されている。環境、遺伝、代謝異常が、肝脂質成分の変化、細胞障害、腫瘍形成など、NAFLDの病態生理学的発症の原因である可能性がある [219] 。ミトコンドリア異常と酸化ストレスは、NAFLDの特徴である。動物モデルやヒトでの研究は矛盾しているが、NAFLDの間、ミトコンドリアのサイクルが不均衡に陥る可能性があるという証拠が増えつつある。ミトコンドリアの形態と寸法の制御を担うメカニズムに関して、最近の研究では、ミトコンドリア代謝の変化はNAFLDの初期段階から始まる可能性が示唆されており [220] 、ミトコンドリア障害と考えられるかどうかが推測されている。さらに、ミトコンドリアの異常は疾患の経過中に持続し、MAFLDからHCCやNASHへの進展に寄与する可能性がある [221] 。したがって、NAFLDをあらゆる可能な段階で予防・治療することは極めて重要である。
治療成績を改善するために、いくつかの新しい強力な薬剤や分子標的が決定されている。しかし、最近の臨床試験の結果から、NASHの病態生理の解明はまだ限られており、最適な治療戦略の実現には程遠いことが示唆される。遺伝的、代謝的、あるいは環境的な危険因子やストレス因子に影響を与えるだけでなく、治療的アプローチには、いくつかの基本的に重要な細胞内小器官を標的として用いる必要があるかもしれない [222] 。手っ取り早く言えば、併用療法が考えられる。現在までのところ、NAFLDに対する薬物治療は承認されていないが、生活習慣の改善、運動、減量は、酸化ストレスとミトコンドリアのライフサイクルを調節することができる。ミトコンドリアに基づく治療法が確立され、そのうちのいくつかはヒトで検討されており（例えば、vit-E）、NASHに対して効率的な利益をもたらし、抗癌補助薬として浮上している［223］。しかしながら、これらの研究は、制御される可能性のあるミトコンドリア代謝のほんの一部しか描いていない。このように、ミトコンドリアの可塑性の分子構造に関する深い知識は、まだ発展途上であるが、NAFLDの臨床的治療の可能性を秘めた、将来の生理学的化合物開発のための新たな扉を開いてくれるかもしれない。理想的には、疾患を変化させる因子は、細胞内脂質代謝調節因子だけに作用するのではなく、ミトコンドリア活性とエネルギー産生に同時に作用することができる。全体として、各有望な治療選択肢の有効性と安全性を長期的に判断するためには、まだ十分な時間と力を備える必要がある。
データと資料の入手可能性
該当なし。
略号
8-OH-DG：
8-OH-デオキシグアノシン
ACC：
アセチル-CoAカルボキシラーゼ
AD：
アルツハイマー病
AKAP1
キナーゼアンカリングタンパク質1
AP-1
アクチベーター・プロテイン-1
BA
胆汁酸
BCL-2
B細胞リンパ腫-2
BNIP3
Bcl2/アデノウイルスE1B 19kDa相互作用タンパク質3
CAD
冠動脈疾患
cAMP
環状アデノシン一リン酸
CDCA
チェノデオキシコール酸
circRNA： サーキュラーRNA
サーキュラーRNA
CRMP
制御放出ミトコンドリアプラスミン
CVD
心血管疾患
DCA：デオキシコール酸
デオキシコール酸
DNL
デノボ脂肪新生
DRAK2：
死関連タンパク質関連アポトーシスキナーゼ2
Drp1: ダイナミン関連タンパク質1
ダイナミン関連タンパク質1
EGR
初期成長反応
eNOS
内皮一酸化窒素合成酵素
ER
小胞体
FADH2：
フラビンアデニンジヌクレオチド
FAs：
脂肪酸
FFA
遊離脂肪酸
FGF
線維芽細胞増殖因子
FIS1：
分裂タンパク質1
GFP
緑色蛍光タンパク質
GLP-1
グルカゴン様ペプチド-1
GSH
グルタチオン
GSSG
グルタチオンジスルフィド
GST
グルタチオン-S-トランスフェラーゼ
GTP
グアノシン三リン酸
GWAS
ゲノムワイド関連研究
H2O2: 過酸化水素
過酸化水素
HCC：肝細胞がん
肝細胞がん
HD：ハンチントン舞踏病
ハンチントン舞踏病
HDL
高比重リポ蛋白
HFD：高脂肪食
高脂肪食
HNE
4-ヒドロキシ-2-ノネナール
HO-1
ヘムオキシゲナーゼ-1
IL-18
インターロイキン-18
IL-1β
インターロイキン-1β
IMM
ミトコンドリア内膜
JNK
c-Junアミノ末端キナーゼ
LCA
リトコール酸
LIR
LC3相互作用領域
MAFLD
代謝機能障害関連脂肪肝疾患
MAMs
ミトコンドリア関連小胞体膜
MERS
ミトコンドリア小胞体接触膜
MFF
ミトコンドリア分裂因子
MFN1：
ミトフシン1
MFN2：
ミトフシン2
ミトQ
ミトキノン
ミトビットE
ミトビタミンE
MQC
ミトコンドリア品質管理
Mst1
マクロファージ刺激1
mtDNA
ミトコンドリアDNA
MT-ND6
ミトコンドリアコード化NADHデヒドロゲナーゼ6（MT-ND6）
MTP
ミトコンドリア3機能タンパク質複合体
NADH
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
NAFL
非アルコール性脂肪肝
NAFLD：非アルコール性脂肪性肝疾患
非アルコール性脂肪性肝疾患
NASH
非アルコール性脂肪性肝炎
NFκB/Orai1：
核因子κB/カルシウム放出活性化カルシウムモジュレーター1
ニックス
Nip3様タンパク質X
NLRP3：
NOD様受容体ファミリー・ピリン・ドメイン含有3型
NO：
一酸化窒素
NRF2：
核内因子E2関連因子2
OLETF
大塚ロングエバンス徳島脂肪
OMM
ミトコンドリア外膜
OPA1：
視神経萎縮症1
OXPHOS
酸化的リン酸化
PARL
プロジェリン関連ロドプシン様因子
PD：
パーキンソン病
PINK
PTEN誘導推定キナーゼ1
PKA
プロテインキナーゼA
PNPLA3：
パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有3
PPAR-γ：
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ
PS1
プレセニリン-1
ROS
活性酸素
S1R
シグマ1受容体
S637:
セリン637
SCD
ステアロイル-CoAデサチュラーゼ
SIRT3：
リコンビナントサーチュイン3
SREBP1c：
ステロール調節エレメント結合タンパク質1c
T2D
2型糖尿病
TC
総コレステロール
TG
トリグリセリド
TGS：
トリグリセリド
TM6SF2：
膜貫通型6スーパーファミリーメンバー2
TNF-α：
腫瘍壊死因子α
TPP
トリフェニルホスフィン
TUDCA
タウルソデオキシコール酸
TZDs
チアゾリジン系薬剤
UDCA
ウルソデオキシコール酸
VLDL
超低比重リポ蛋白
参考文献
Swinburn BA, Sacks G, Hall KD, McPherson K, Finegood DT, Moodie ML, Gortmaker SL. 世界的な肥満のパンデミック：グローバルなドライバとローカル環境によって形成される。Lancet. 2011;378:804-14.
記事
PubMed
グーグル奨学生
非アルコール性脂肪性肝疾患は2型糖尿病およびメタボリックシンドロームの発症リスクを約2倍上昇させる。システマティックレビューとメタアナリシスによるエビデンス。J Gastroenterol Hepatol. 2016;31:936-44.
論文
CAS
パブコメ
Google Scholar
Mittal S, El-Serag HB, Sada YH, Kanwal F, Duan Z, Temple S, May SB, Kramer JR, Richardson PA, Davila JA. 米国退役軍人における肝硬変を伴わない肝細胞癌は非アルコール性脂肪性肝疾患と関連している。Clin Gastroenterol Hepatol. 2016;14:124-131e121.
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
非アルコール性脂肪性肝疾患患者における心血管疾患のリスク。N Engl J Med。2010;363:1341-50.
論文
論文
PubMed
Google Scholar
Lohmueller KE, Pearce CL, Pike M, Lander ES, Hirschhorn JN. 遺伝的関連研究のメタアナリシスにより、一般的な疾患に対する感受性の一般的なバリアントの寄与が支持される。Nat Genet. 2003;33:177-82.
論文
論文
パブコメ
Google Scholar
Di Ciaula A, Passarella S, Shanmugam H, Noviello M, Bonfrate L, Wang DQ, Portincasa P. 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）。ミトコンドリアは治療の担い手であり標的か？Int J Mol Sci. 2021. https://doi.org/10.3390/ijms22105375.
論文
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
Tarantino G, Crocetto F, Di Vito C, Creta M, Martino R, Pandolfo SD, Pesce S, Napolitano L, Capone D, Imbimbo C. 非転移性膀胱癌患者とNAFLDおよびインスリン抵抗性の関連：横断的レトロスペクティブ研究。J Clin Med. 2021. https://doi.org/10.3390/jcm10020346.
記事
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
Romero FA, Jones CT, Xu Y, Fenaux M, Halcomb RL. NASHを克服するための競争：複雑な肝疾患における新たな標的と薬剤開発。J Med Chem. 2020;63:5031-73.
論文
論文
パブコメ
Google Scholar
代謝機能障害に伴う脂肪性肝疾患の新しい定義：国際的な専門家のコンセンサスステートメント」に関する返信：NAFLD-MAFLDの議論にエビデンスをもたらす。J Hepatol. 2020;73:1575.
論文
PubMed
グーグル奨学生
Zheng KI, Fan JG, Shi JP, Wong VW, Eslam M, George J, Zheng MH. NAFLDからMAFLDへ：脂肪肝疾患の「再定義」の瞬間。Chin Med J (Engl). 2020;133:2271-3.
論文
PubMed
Google Scholar
MAFLD: メタボリック関連脂肪性肝疾患のコンセンサス主導による命名法の提案。Gastroenterology. 2020;158:1999-2014 e1991.
論文
Google Scholar
Aryapour E, Kietzmann T. ミトコンドリア、マイトファジー、および肝病態における新規治療標的としての脱ユビキチン化酵素の役割。J Cell Biochem. 2022;123:1634-46.
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Ramanathan R, Ali AH, Ibdah JA. ミトコンドリア機能障害は非アルコール性脂肪性肝疾患において中心的な役割を果たす。Int J Mol Sci. 2022. https://doi.org/10.3390/ijms23137280.
論文
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学金
ドリューL脂肪肝疾患：流れを変える。ネイチャー。2017;550:101.
論文
Google Scholar
Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Oh BJ. 非アルコール性脂肪肝炎： Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc. 1980;55:434-8.
CAS
PubMed
Google Scholar
Fuchs M, Schnabl B. NAFLD and NASH特集号の紹介。Dig Dis Sci.
論文
PubMed
Google Scholar
Amorim R, Magalhaes CC, Borges F, Oliveira PJ, Teixeira J. 非アルコール性脂肪肝から肝細胞癌へ：（不適応）ミトコンドリアの物語。生物学（バーゼル）。2023. https://doi.org/10.3390/biology12040595.
記事
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Baethge C, Goldbeck-Wood S, Mertens S. SANRA-a scale for the quality assessment of narrative review articles. Res Integr Peer Rev. 2019;4:5.
論文
PubMed
パブメドセントラル
グーグル・スカラー
Buzzetti E, Pinzani M, Tsochatzis EA. 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）のマルチヒット病態。メタボリズム。2016;65:1038-48.
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
Tilg H, Adolph TE, Moschen AR. 非アルコール性脂肪性肝疾患におけるmultiple parallel hits仮説。10年後の再訪。肝臓学。2021;73:833-42.
論文
PubMed
グーグルスカラー
Eccleston HB, Andringa KK, Betancourt AM, King AL, Mantena SK, Swain TM, Tinsley HN, Nolte RN, Nagy TR, Abrams GA, Bailey SM. 高脂肪食への慢性暴露は肝脂肪症を誘発し、一酸化窒素の生物学的利用能を損ない、マウスのミトコンドリアプロテオームを変化させる。Antioxid Redox Signal. 2011;15:447-59.
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
コンロンMA、バードAR。腸内細菌叢とヒトの健康に及ぼす食事とライフスタイルの影響。栄養素。2014;7:17-44.
論文
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
Quesada-Vazquez S, Aragones G, Del Bas JM, Escote X. Diet, gut microbiota and non-alcoholic fatty liver disease: three parts of the same axis. 細胞。2020. https://doi.org/10.3390/cells9010176.
記事
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
非アルコール性脂肪性肝疾患の動物モデル。Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;8:35-44.
論文
PubMed
Google Scholar
Utzschneider KM, Kahn SE. 総説：非アルコール性脂肪性肝疾患におけるインスリン抵抗性の役割。J Clin Endocrinol Metab。2006;91:4753-61.
論文
CAS
パブコメ
グーグル奨学生
Guilherme A, Virbasius JV, Puri V, Czech MP. 肥満とインスリン抵抗性および2型糖尿病をつなぐ脂肪細胞の機能異常。Nat Rev Mol Cell Biol. 2008;9:367-77.
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
非アルコール性脂肪性肝炎におけるインスリン抵抗性と脂肪毒性の役割。臨床肝障害。2009;13:545-63.
論文
PubMed
グーグル奨学生
Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ, Jessurun J, Boldt MD, Parks EJ. 非アルコール性脂肪性肝疾患患者における肝臓に貯蔵されリポ蛋白を介して分泌される脂肪酸の供給源。J Clin Invest. 2005;115:1343-51.
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Alves-Bezerra M, Cohen DE. 肝臓におけるトリグリセリド代謝。Compr Physiol.
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
ブラッドベリーMW。脂質代謝と肝炎。I.肝脂肪酸の取り込み：脂肪症における役割の可能性。Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol。2006;290:G194-198。
論文
CAS
パブコメ
グーグル奨学生
Tirosh A, Shai I, Bitzur R, Kochba I, Tekes-Manova D, Israeli E, Shochat T, Rudich A. 若い男性におけるトリグリセリド値の経時的変化と2型糖尿病のリスク。糖尿病ケア。2008;31:2032-7.
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
ミトコンドリア移植：肥満、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患の治療における機会と課題。J Transl Med. 2022;20:483.
論文
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
肝臓の代謝におけるミトコンドリアの役割。細胞カルシウム。2021;94: 102336.
論文
論文
パブコメ
グーグル奨学生
脂肪性肝疾患におけるミトコンドリアの変化。J Hepatol。2023;78:415-29.
論文
CAS
パブコメ
Google Scholar
Feldstein AE, Werneburg NW, Canbay A, Guicciardi ME, Bronk SF, Rydzewski R, Burgart LJ, Gores GJ. 遊離脂肪酸は、リソソーム経路を介してTNFαの発現を刺激することにより、肝脂肪毒性を促進する。Hepatology. 2004;40:185-94.
論文
CAS
パブコメ
Google Scholar
Lambert JE, Ramos-Roman MA, Browning JD, Parks EJ. de-novo脂肪新生の亢進は非アルコール性脂肪性肝疾患患者の特徴である。Gastroenterology. 2014;146:726-35.
論文
論文
パブコメ
グーグルスカラー
サンダースFW、グリフィンJL。健康と疾患における肝臓でのde novo脂肪新生：グルコースのための単なるシャントヤード以上のもの。Biol Rev Camb Philos Soc. 2016;91:452-68.
論文
PubMed
グーグル奨学生
フェレP、Foufelle F.肝脂肪症：de novo脂肪新生と転写因子SREBP-1cの役割。糖尿病肥満メタブ。2010;12（Supplの2）:83-92。
論文
CAS
パブコメ
グーグル奨学生
Nassir F, Ibdah JA. 非アルコール性脂肪性肝疾患におけるミトコンドリアの役割。Int J Mol Sci.
論文
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
Li Z, Li Y, Zhang HX, Guo JR, Lam CWK, Wang CY, Zhang W. Mitochondria-mediated pathogenesis and therapeutics for non-alcoholic fatty liver disease. Mol Nutr Food Res.
論文
PubMed
グーグル奨学生
Del Rio LA, Lopez-Huertas E. ROS generation in peroxisomes and its role in cell signaling. Plant Cell Physiol.
PubMed
グーグル奨学生
Abdelmegeed MA, Banerjee A, Yoo SH, Jang S, Gonzalez FJ, Song BJ. 高脂肪誘発性非アルコール性脂肪肝炎の発症におけるチトクロームP450 2E1（CYP2E1）の重要な役割。J Hepatol. 2012;57:860-6.
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
肝細胞におけるミトコンドリア-ERおよびミトコンドリア-脂質液滴の接触と肝脂質代謝に関する研究。肝細胞におけるミトコンドリア-ERおよびミトコンドリア-脂質滴接触と肝脂質代謝の展望。細胞。2021. https://doi.org/10.3390/cells10092273.
記事
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
Koliaki C, Szendroedi J, Kaul K, Jelenik T, Nowotny P, Jankowiak F, Herder C, Carstensen M, Krausch M, Knoefel WT, Schlensak M, Roden M. ヒト非アルコール性脂肪肝における肝ミトコンドリア機能の適応は、脂肪肝炎では失われる。Cell Metab. 2015;21:739-46.
論文
CAS
PubMed
グーグルスカラー
Rector RS, Thyfault JP, Uptergrove GM, Morris EM, Naples SP, Borengasser SJ, Mikus CR, Laye MJ, Laughlin MH, Booth FW, Ibdah JA. ミトコンドリア機能障害はインスリン抵抗性と肝脂肪症に先行し、肥満げっ歯類モデルにおける非アルコール性脂肪性肝疾患の自然史に寄与する。J Hepatol. 2010;52:727-36.
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
Dasgupta D、中尾祐子、Mauer AS、Thompson JM、Sehrawat TS、Liao CY、Krishnan A、Lucien F、Guo Q、Liu M、Xue F、Fukushima M、Katsumi T、Bansal A、Pandey MK、Maiers JL、DeGrado T、Ibrahim SH、Revzin A、Pavelko KD、Barry MA、Kaufman RJ、Malhi H. IRE1Aは肝細胞由来の細胞外小胞を刺激し、脂肪肝炎マウスにおける炎症を促進する。Gastroenterology. 2020;159:1487-1503 e1417.
論文
CAS
パブコメ
グーグルスカラー
肝細胞特異的なcAMP応答性エレメント結合タンパク質は、マウスの代謝ストレスによる肝脂肪生成、脂肪酸酸化、脂肪分解を制御する。Hepatology. 2012;55:1070-82.
論文
論文
パブコメ
グーグルスカラー
Zhang B, Li M, Zou Y, Guo H, Zhang B, Xia C, Zhang H, Yang W, Xu C. NFkappaB/Orai1は非アルコール性脂肪性肝疾患の病態において酸化ストレスによる小胞体ストレスを促進する。Front Cell Dev Biol.
論文
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
グレゴールMF、ホタミスリジルGS。テーマ別レビューシリーズ：脂肪細胞生物学。脂肪細胞ストレス：小胞体と代謝性疾患。脂質研究2007;48:1905-14。
論文
論文
パブコメ
グーグル奨学生
非アルコール性脂肪性肝疾患治療のための腸-肝軸および脂肪組織-肝軸を標的とする漢方薬：古代の知恵と現代科学。Front Endocrinol（ローザンヌ）。2020;11:572729.
論文
PubMed
グーグル奨学生
Namjou B, Lingren T, Huang Y, Parameswaran S, Cobb BL, Stanaway IB, Connolly JJ, Mentch FD, Benoit B, Niu X, Wei WQ, Carroll RJ, Pacheco JA, Harley ITW, Divanovic S、 Carrell DS、Larson EB、Carey DJ、Verma S、Ritchie MD、Gharavi AG、Murphy S、Williams MS、Crosslin DR、Jarvik GP、Kullo IJ、Hakonarson H、Li R、e MN、Xanthakos SA、Harley JB。非アルコール性脂肪性肝疾患のGWASと濃縮解析により、eMERGEネットワーク全体で新たな形質関連遺伝子とパスウェイを同定。BMC Med. 2019;17:135.
論文
PubMed
パブメドセントラル
グーグル
Schwimmer JB, Celedon MA, Lavine JE, Salem R, Campbell N, Schork NJ, Shiehmorteza M, Yokoo T, Chavez A, Middleton MS, Sirlin CB. 非アルコール性脂肪性肝疾患の遺伝率。Gastroenterology. 2009;136:1585-92.
論文
PubMed
グーグル奨学生
Seidman JS, Troutman TD, Sakai M, Gola A, Spann NJ, Bennett H, Bruni CM, Ouyang Z, Li RZ, Sun X, Vu BT, Pasillas MP, Ego KM, Gosselin D, Link VM, Chong LW, Evans RM, Thompson BM, McDonald JG, Hosseini M, Witztum JL, Germain RN, Glass CK. エピジェネティック・ランドスケープのニッチ特異的リプログラミングが、非アルコール性脂肪性肝炎における骨髄系細胞の多様性を促進する。Immunity. 2020;52:1057-1074e1057.
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
You X, Liu F, Binder M, Vedder A, Lasho T, Wen Z, Gao X, Flietner E, Rajagopalan A, Zhou Y, Finke C, Mangaonkar A, Liao R, Kong G, Ranheim EA, Droin N、 Hunter AM, Nikolaev S, Balasis M, Abdel-Wahab O, Levine RL, Will B, Nadiminti KVG, Yang D, Geissler K, Solary E, Xu W, Padron E, Patnaik MM, Zhang J. Asxl1の欠損は、マウスにおいて発癌性Nrasと協力して免疫微小環境を再プログラムし、白血病の形質転換を促進する。Blood. 2022;139:1066-79.
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
DNMT1は、上咽頭癌においてエプスタイン・バーウイルス潜伏膜タンパク質1によって誘導され、グリホリンによって逆転される代謝リプログラミングを媒介する。Cell Death Dis. 2018;9:619.
論文
PubMed
PubMed Central
グーグル奨学生
Degli Esposti D, Hamelin J, Bosselut N, Saffroy R, Sebagh M, Pommier A, Martel C, Lemoine A. Mitochondrial roles and cytoprotection in chronic liver injury. Biochem Res Int： 387626.
論文
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
Guerrieri F, Nicoletti C, Adorisio E, Caraccio G, Leonetti P, Zanotti F, Cantatore P. 甲状腺機能低下ラットにおける肝部分切除後のミトコンドリアF0F1-ATP合成酵素の発現低下と肝臓の再生能低下との相関。J Bioenerg Biomembr. 2000;32:183-91.
論文
CAS
パブコメ
グーグル奨学生
Pirola CJ, Gianotti TF, Burgueno AL, Rey-Funes M, Loidl CF, Mallardi P, Martino JS, Castano GO, Sookoian S. 肝ミトコンドリアDNAのエピジェネティック修飾は非アルコール性脂肪性肝疾患の組織学的重症度と関連する。Gut. 2013;62:1356-63.
論文
論文
パブコメ
Google Scholar
TREM2は非アルコール性脂肪性肝疾患や敗血症におけるマクロファージと肝細胞の代謝協調を維持する。J Clin Invest. 2021. https://doi.org/10.1172/JCI135197.
論文
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
ミトコンドリア関連小胞体膜タンパク質の疾患における潜在的役割。Biochem Pharmacol. 2022;199: 115011.
論文
論文
パブコメ
グーグル奨学生
慢性肝疾患におけるミトコンドリアの機能障害とシグナル伝達。Gastroenterology. 2018;155:629-47.
論文
CAS
PubMed
グーグルスカラー
Yin PH, Wu CC, Lin JC, Chi CW, Wei YH, Lee HC. 肝細胞癌におけるミトコンドリアゲノムの体細胞変異。Mitochondrion. 2010;10:174-82.
論文
論文
パブコメ
グーグル奨学生
Doghman-Bouguerra M, Lalli E. ER-ミトコンドリア相互作用：がん細胞内での強さと弱さの両方。Biochim Biophys Acta Mol Cell Res.
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
Cox CS, McKay SE, Holmbeck MA, Christian BE, Scortea AC, Tsay AJ, Newman LE, Shadel GS. ミトコンドリアおよび抗酸化シグナル伝達の持続的な基礎活性化を介したマウスにおけるミトホルミン生成。Cell Metab. 2018;28:776-786 e775.
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Coen PM, Musci RV, Hinkley JM, Miller BF. サルコペニアを緩和する標的としてのミトコンドリア。Front Physiol.
論文
PubMed
Google Scholar
Kim JA, Choi KM. サルコペニアと脂肪肝疾患。Hepatol Int.
論文
CAS
PubMed
グーグルスカラー
ハッチンソンDO，ドナルドソンIM．両側病変を伴う眼筋麻痺性片頭痛。J Neurol Neurosurg Psychiatry。1989;52:807-8.
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
ミシュラP、チャンDC. ミトコンドリア動態の代謝制御。J Cell Biol.
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
ミトフシン1と2はGTPase活性を介してミトコンドリア融合反応において異なる役割を果たす。J Cell Sci. 2004;117:6535-46.
論文
論文
パブコメ
Google Scholar
Opa1のミトフシン-2依存的不活性化切断は、食後肝臓におけるミトコンドリアのクリステアと小胞体接触の変化に関連する。Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111:16017-22.
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
Varanita、Soriano ME、Romanello V、Zaglia T、Quintana-Cabrera R、Semenzato M、Menabo R、Costa V、Civiletto G、Pesce P、Viscomi C、Zeviani M、Di Lisa F、Mongillo M、Sandri M、Scorrano L. OPA1依存性ミトコンドリアクリスタスリモデリング経路は、萎縮、アポトーシス、虚血性組織損傷を制御する。Cell Metab. 2015;21:834-44.
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Kushnareva Y, Andreyev AY, Kuwana T, Newmeyer DD. Baxの活性化は、ミトコンドリア外膜におけるbax孔形成を促進する多量体触媒の集合を開始する。PLoS Biol.
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Wang Z, Jiang H, Chen S, Du F, Wang X. ミトコンドリアのリン酸化酵素PGAM5は、複数の壊死経路の収束点で機能している。Cell. 2012;148:228-43.
論文
論文
パブコメ
グーグル奨学生
PKA/AKAP1とPP2A/β2は、Drp1のリン酸化とミトコンドリアの生体エネルギーを介して神経細胞の形態形成を制御する。J Neurosci. 2011;31:15716-26.
論文
CAS
PubMed
パブメッドセントラル
Google Scholar
Liu Y, Merrill RA, Strack S. A-キナーゼアンカリングタンパク質1：健康と疾患におけるミトコンドリアの形態と機能の制御における新たな役割。細胞。2020. https://doi.org/10.3390/cells9020298.
論文
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
Harborne SPD, Kunji ERS. カルシウム制御ミトコンドリアATP-Mg/P(i)キャリアはEF-ハンド制御ドメインとミトコンドリアADP/ATPキャリア様ドメインの融合から進化した。IUBMB Life. 2018;70:1222-32.
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Park SJ, Ahmad F, Um JH, Brown AL, Xu X, Kang H, Ke H, Feng X, Ryall J, Philp A, Schenk S, Kim MK, Sartorelli V, Chung JH. グルコースホメオスタシスにおける特異的Sirt1活性化因子を介した改善には、Sirt1非依存的なAMPKの活性化が必要である。EBioMedicine. 2017;18:128-38.
論文
PubMed
PubMed Central
Google Scholar
Gomes LC, Di Benedetto G, Scorrano L. オートファジーの間、ミトコンドリアは伸長し、分解を免れ、細胞の生存能力を維持する。Nat Cell Biol.
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
ランボルドAS、コステレッキーB、エリアN、リッピンコット-シュワルツJ. 管状ネットワーク形成は、栄養飢餓時のオートファゴソーム分解からミトコンドリアを保護する。Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:10190-5.
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）におけるマイトファジーの機序と制御：ミニレビュー。生命科学 2023;312: 121162.
論文
論文
パブコメ
グーグル奨学生
Lazarou M, Sliter DA, Kane LA, Sarraf SA, Wang C, Burman JL, Sideris DP, Fogel AI, Youle RJ. ユビキチンキナーゼPINK1は、オートファジー受容体をリクルートしてマイトファジーを誘導する。Nature. 2015;524:309-14.
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Narendra DP, Jin SM, Tanaka A, Suen DF, Gautier CA, Shen J, Cookson MR, Youle RJ. PINK1は障害を受けたミトコンドリア上で選択的に安定化し、パーキンを活性化する。PLoS Biol.
論文
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
Vranas M, Lu Y, Rasool S, Croteau N, Krett JD, Sauve V, Gehring K, Fon EA, Durcan TM, Trempe JF. Mfn2はPINK1近傍に選択的に局在し、ミトコンドリア上のパーキンによって優先的にユビキチン化される。Open Biol.
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
Glick D, Zhang W, Beaton M, Marsboom G, Gruber M, Simon MC, Hart J, Dorn GW 2, Brady MJ, Macleod KF. BNip3は肝臓のミトコンドリア機能と脂質代謝を制御している。Mol Cell Biol.
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Suomalainen A, Battersby BJ. ミトコンドリア病：オルガネラストレス応答の病理への寄与。Nat Rev Mol Cell Biol. 2018;19:77-92.
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
Gurung P, Lukens JR, Kanneganti TD. ミトコンドリア：NLRP3インフラマソームの制御における多様性。Trends Mol Med. 2015;21:193-201.
論文
CAS
PubMed
グーグルスカラー
Moore MP、Cunningham RP、Meers GM、Johnson SA、Wheeler AA、Ganga RR、Spencer NM、Pitt JB、Diaz-Arias A、Swi AIA、Hammoud GM、Ibdah JA、Parks EJ、Rector RS。ヒトNAFLDにおける肝ミトコンドリア脂肪酸酸化の障害とミトコンドリア代謝回転マーカーの低下。Hepatology. 2022;76:1452-65.
論文
論文
パブコメ
グーグル
Zhou T, Chang L, Luo Y, Zhou Y, Zhang J. Corrigendum to "Mst1 inhibition attenuates non-alcoholic fatty liver disease via reversing parkin-related mitophagy" [Redox Biol. 21 (2019 Feb) 101120]. Redox Biol.
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
甲状腺ホルモン（T3）とTRβアゴニストGC-1はラットにおいて非アルコール性脂肪肝を抑制／逆転させる。2008;22:2981-9.
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
Cable EE, Finn PD, Stebbins JW, Hou J, Ito BR, van Poelje PD, Linemeyer DL, Erion MD. 肝臓を標的とした甲状腺ホルモン受容体作動薬による治療後のラットおよびマウスにおける肝脂肪症の軽減。Hepatology. 2009;49:407-17.
論文
論文
パブコメ
グーグル奨学生
Sinha RA, Yen PM. NAFLDにおける甲状腺ホルモンを介したオートファジーとミトコンドリアのターンオーバー。Cell Biosci. 2016;6:46.
論文
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
ミトコンドリア膜タンパク質複合体の構造と機能。BMC Biol.
論文
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Vanderperre B, Bender T, Kunji ER, Martinou JC. ミトコンドリアのピルビン酸輸入とホメオスタシスへの影響。Curr Opin Cell Biol.
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
Houten SM, Violante S, Ventura FV, Wanders RJ. The Biochemistry and Physiology of mitochondrial fatty acid beta-oxidation and its genetic Disorders. Annu Rev Physiol. 2016;78:23-44.
論文
論文
パブコメ
Google Scholar
Adeva-Andany MM, Carneiro-Freire N, Seco-Filgueira M, Fernandez-Fernandez C. Mourino-Bayolo、ヒトにおける飽和脂肪酸のミトコンドリアβ酸化。ミトコンドリオン。2019;46:73-90.
論文
CAS
PubMed
グーグル・スカラー
Janik-Karpinska E, Ceremuga M, Niemcewicz M, Synowiec E, Sliwinski T, Bijak M. Mitochondrial damage induced by T-2 mycotoxin on human skin-fibroblast Hs68 cell lLine. 分子。2023. https://doi.org/10.3390/molecules28052408.
記事
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学金
ヴァレラCD、ファルハナA.生化学、スーパーオキシド。で： において：StatPearls、宝島（フロリダ州）：StatPearls出版; 2023。
エピジェネティクスとミトコンドリア機能障害が非アルコール性脂肪性肝疾患の進行に与える影響に関する洞察。Cell Biochem Funct. 2023;41:4-19.
論文
CAS
パブコメ
グーグル奨学生
Boveris A, Chance B. 過酸化水素のミトコンドリア生成。一般的性質と高気圧酸素の効果。生化学雑誌1973:134:707-16。
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
Sanyal AJ, Campbell-Sargent C, Mirshahi F, Rizzo WB, Contos MJ, Sterling RK, Luketic VA, Shiffman ML, Clore JN. 非アルコール性脂肪性肝炎：インスリン抵抗性とミトコンドリア異常の関連。Gastroenterology. 2001;120:1183-92.
論文
CAS
パブコメ
Google Scholar
Meex RCR, Watt MJ. ヘパトカイン：非アルコール性脂肪性肝疾患とインスリン抵抗性の関連。Nat Rev Endocrinol. 2017;13:509-20.
論文
CAS
PubMed
グーグルスカラー
Yin X, Zheng F, Pan Q, Zhang S, Yu D, Xu Z, Li H. グルコース変動は脂質毒性下で肝細胞アポトーシスを増加させ、ミトコンドリア透過性転移開口部が関与している。J Mol Endocrinol. 2015;55:169-81.
論文
CAS
PubMed
グーグルスカラー
Navarro CDC, Figueira TR, Francisco A, Dal'Bo GA, Ronchi JA, Rovani JC, Escanhoela CAF, Oliveira HCF, Castilho RF, Vercesi AE. ミトコンドリアNAD(P)-トランスヒドロゲナーゼの喪失による酸化還元不均衡は、マウスにおける高脂肪食誘導性脂肪肝疾患を著しく悪化させる。Free Radic Biol Med. 2017;113:190-202.
論文
CAS
PubMed
グーグルスカラー
King AL, Swain TM, Mao Z, Udoh US, Oliva CR, Betancourt AM, Griguer CE, Crowe DR, Lesort M, Bailey SM. マウスにおける慢性エタノール媒介性肝障害におけるミトコンドリア透過性移行孔の関与。Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
論文
論文
パブコメ
グーグル奨学生
Begriche K, Massart J, Robin MA, Borgne-Sanchez A, Fromenty B. ミトコンドリアと脂質代謝に対する薬剤誘発毒性：機序の多様性と肝臓への悪影響。J Hepatol. 2011;54:773-94.
論文
論文
パブコメ
グーグルスカラー
Caldwell SH, Crespo DM. スペクトルの拡大：クリプトジェニック肝硬変と非アルコール性脂肪性肝疾患の自然史。J Hepatol. 2004;40:578-84.
論文
PubMed
グーグル奨学生
Petrosillo G, Portincasa P, Grattagliano I, Casanova G, Matera M, Ruggiero FM, Ferri D, Paradies G. ラットの非アルコール性脂肪肝におけるミトコンドリア機能障害には複合体I、活性酸素種、カルジオリピンが関与している。Biochim Biophys Acta. 2007;1767:1260-7.
論文
論文
PubMed
Google Scholar
Meex RCR, Blaak EE. ミトコンドリア機能障害は、飽和脂肪摂取をNAFLDの発症と進行に結びつける重要な経路である。2021;65:e1900942。
論文
PubMed
グーグル奨学生
非アルコール性脂肪性肝疾患におけるミトコンドリアの適応：新規メカニズムと治療戦略。Trends Endocrinol Metab. 2017;28:250-60.
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
Begriche K, Igoudjil A, Pessayre D, Fromenty B. NASHにおけるミトコンドリア機能障害：原因、結果、予防の可能性。Mitochondrion. 2006;6:1-28.
論文
CAS
パブコメ
グーグル奨学生
Zhao Q, Liu J, Deng H, Ma R, Liao JY, Liang H, Hu J, Li J, Guo Z, Cai J, Xu X, Gao Z, Su S. Targeting Mitochondria-Located circRNA SCAR Alleviates NASH via Reducing mROS Output, Cell, 183 (2020) 76-9322.
論文
論文
PubMed
Google Scholar
Patterson RE, Kalavalapalli S, Williams CM, Nautiyal M, Mathew JT, Martinez J, Reinhard MK, McDougall DJ, Rocca JR, Yost RA, Cusi K, Garrett TJ, Sunny NE. 脂肪性肝炎における脂肪毒性は、トリカルボン酸サイクル活性の上昇にもかかわらず起こる。Am J Physiol Endocrinol Metab. 2016;310:E484-494.
論文
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
肝細胞グルタチオンペルオキシダーゼ-1欠損はマウスの肝グルコース代謝を改善し、脂肪肝炎を減少させる。Diabetologia. 2016;59:2632-44.
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
土田哲也、Lee YA、Fujiwara N、Ybanez M、Allen B、Martins S、Fiel MI、Goossens N、Chou HI、Hoshida Y、Friedman SL。脂肪性肝炎、線維症、肝癌の急速な進行を伴う単純な食餌および化学物質誘発マウスNASHモデル。J Hepatol. 2018;69:385-95.
論文
PubMed
PubMed Central
Google Scholar
Chachay VS, Macdonald GA, Martin JH, Whitehead JP, O'Moore-Sullivan TM, Lee P, Franklin M, Klein K, Taylor PJ, Ferguson M, Coombes JS, Thomas GP, Cowin GJ, Kirkpatrick CM, Prins JB, Hickman IJ. レスベラトロールは非アルコール性脂肪性肝疾患患者に有益ではない。Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12:2092-103 e2091-2096.
論文
CAS
パブコメ
グーグル奨学生
食事ポリフェノールと非アルコール性脂肪性肝疾患。栄養素。2021;13.
Jakubczyk K, Skonieczna-Zydecka K, Kaldunska J, Stachowska E, Gutowska I, Janda K. 非アルコール性脂肪性肝疾患患者におけるレスベラトロール補給の効果：メタアナリシス。栄養素。2020;12.
ミトコンドリアが介在する酸化ストレス関連肝疾患における漢方薬の治療的意義の可能性。抗酸化（バーゼル）。2022;11.
Vernia S, Cavanagh-Kyros J, Garcia-Haro L, Sabio G, Barrett T, Jung DY, Kim JK, Xu J, Shulha HP, Garber M, Gao G, Davis RJ. PPARα-FGF21ホルモン軸は、肝JNKシグナル伝達経路による代謝制御に寄与する。Cell Metab. 2014;20:512-25.
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
Win S, Than TA, Min RW, Aghajan M, Kaplowitz N. c-Jun N末端キナーゼは、新規のSab（SH3BP5）依存的な経路を介してマウスの肝障害を媒介し、ミトコンドリア内Srcの不活性化をもたらす。Hepatology. 2016;63:1987-2003.
論文
論文
PubMed
Google Scholar
Win S, Than TA, Zhang J, Oo C, Min RWM, Kaplowitz N. 肝疾患の病態生物学におけるc-Jun-N末端キナーゼシグナル伝達の役割とメカニズムに関する新たな知見。Hepatology. 2018;67:2013-24.
論文
PubMed
グーグル奨学生
Krautbauer S, Eisinger K, Lupke M, Wanninger J, Ruemmele P, Hader Y, Weiss TS, Buechler C. Manganese superoxide dismutase is reduced in the liver of male but not female human and rodents with non-alcoholic fatty liver disease. Exp Mol Pathol. 2013;95:330-5.
論文
論文
パブコメ
グーグル奨学生
グルタチオンジスルフィドは、IKK-βのS-グルタチオニル化を介して、TNFαを介した細胞毒性に対して肝細胞を感作する。Exp Mol Med. 2018;50:1-16.
論文
PubMed
グーグル奨学生
Ploumi C, Daskalaki I, Tavernarakis N. Mitochondrial biogenesis and clearance: a balancing act. FEBS J. 2017;284:183-95.
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
Li R, Toan S, Zhou H. 非アルコール性脂肪性肝疾患の病態におけるミトコンドリア品質管理の役割。Aging. 2020;12:6467-85.
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
心臓加齢における分子標的としてのミトコンドリア品質管理機構。Nat Rev Cardiol. 2018;15:543-54.
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Cioffi F, Giacco A, Petito G, de Matteis R, Senese R, Lombardi A, de Lange P, Moreno M, Goglia F, Lanni A, Silvestri E. Altered mitochondrial quality control in rat with metabolic dysfunction-associated fatty liver disease (MAFLD) induced by high-fat feeding. 遺伝子（バーゼル）。2022;13.
成体心筋細胞におけるミトコンドリア動態と心臓疾患。Front Cell Dev Biol.
論文
PubMed
PubMed Central
Google Scholar
Roca-Portoles A, Tait SWG. ミトコンドリアの品質管理：分子からオルガネラまで。2021;78:3853-66。
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Krishnasamy Y, Gooz M, Li L, Lemasters JJ, Zhong Z. マウスの非アルコール性脂肪性肝炎および線維症におけるミトコンドリア脱分極とミトコンドリア恒常性の破綻の役割。Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol. 2019;11:190-204.
CAS
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Krause A, Brade V, Schoerner C, Solbach W, Kalden JR, Burmester GR. ライム病患者におけるBorrelia burgdorferiによるT細胞増殖。最適な刺激に必要な自己血清。Arthritis Rheum. 1991;34:393-402.
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
eNOS欠失はミトコンドリアの品質管理を損ない、西洋食誘発性NASHを悪化させる。Am J Physiol Endocrinol Metab. 2019;317:E605-16.
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Ordureau A, Heo JM, Duda DM, Paulo JA, Olszewski JL, Yanishevski D, Rinehart J, Schulman BA, Harper JW. ユビキチン置換戦略を用いたミトコンドリアの品質管理におけるPARKINとPINK1によるユビキチンリン酸化の役割の解明。Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112:6637-42.
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
リトルJP、サフダーA、ベントンCR、ライトDC。骨格筋とその先：全身ミトコンドリア生合成のメディエーターとしての運動の役割。Appl Physiol Nutr Metab. 2011;36:598-607.
論文
論文
パブコメ
Google Scholar
Stevanovic J, Beleza J, Coxito P, Ascensao A, Magalhaes J. Physical exercise and liver "fitness": role of mitochondrial function and epigenetics-related mechanisms in non-alcoholic fatty liver disease. モル代謝。2020;32:1-14.
論文
CAS
パブコメ
Google Scholar
Venditti P, Di Meo S. 抗酸化物質、組織損傷、および訓練済みと未訓練の若い雄ラットにおける持久力。アーチ生化学生物物理学。1996;331:63-8.
論文
CAS
PubMed
グーグル奨学生
Ascensao A, Martins MJ, Santos-Alves E, Goncalves IO, Portincasa P, Oliveira PJ, Magalhaes J. 運動による肝レドックス状態とミトコンドリア代謝の調節：肝疾患の治療戦略。Mitochondrion. 2013;13:862-70.
論文
論文
パブコメ
グーグルスカラー
イグナシオDL、フォルトゥナートRS、シルベストレD、マッタL、デ・ヴァンスコンセロスAL、カルバーリョDP、ガリーナA、ウェルネック-デ-カストロJP。Cavalcanti-de-Albuquerque、身体運動は卵巣摘出ラットのミトコンドリア機能を改善する。J Endocrinol. 2022;254:77-90.
論文
CAS
パブコメ
グーグル
Sheldon RD, Laughlin MH, Rector RS. 肝eNOSリン酸化の低下はNAFLDおよび2型糖尿病の進行と関連し、高貪食性OLETFラットの毎日の運動によって予防される。J Appl Physiol (1985). 2014;116:1156-64.
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
Hung YH, Linden MA, Gordon A, Rector RS, Buhman KK. 肥満と2型糖尿病のラットモデルにおける持久的運動トレーニングプログラム腸脂質代謝。Physiol Rep.
Rector RS, Thyfault JP, Laye MJ, Morris RT, Borengasser SJ, Uptergrove GM, Chakravarthy MV, Booth FW, Ibdah JA. 大塚ロングエバンス徳島デブ（OLETF）ラットにおいて、日常運動の中止は肝脂肪症の前駆物質を劇的に変化させる。J Physiol.
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Rector RS, Thyfault JP, Morris RT, Laye MJ, Borengasser SJ, Booth FW, Ibdah JA. 日常的な運動は、大塚ロングエヴァンス徳島脂肪ラットにおいて肝脂肪酸酸化を増加させ、脂肪症を予防する。Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
論文
論文
パブコメ
Google Scholar
持久的運動はラット肝臓にミトコンドリアストレスと酸化ストレスを引き起こす：ミトコンドリア標的栄養素の組み合わせの効果。生命科学 2010;86:39-44.
論文
論文
パブコメ
Google Scholar
Samuel VT, Shulman GI. インスリン抵抗性のメカニズム：共通点とミッシングリンク。Cell. 2012;148:852-71.
論文
論文
パブコメ
パブメドセントラル
Google Scholar
Cohen JC, Horton JD, Hobbs HH. ヒト脂肪肝疾患：古い疑問と新しい洞察。科学。2011;332:1519-23.
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Fernandes MSS, Silva L, Kubrusly MS, Lima T, Muller CR, Americo ALV, Fernandes MP, Cogliati B, Stefano JT, Lagranha CJ, Evangelista FS, Oliveira CP. 有酸素運動トレーニングは、レプチン欠乏マウスの肝臓における酸化的代謝および非酵素的抗酸化防御に有益な効果を発揮する。Front Endocrinol（ローザンヌ）。2020;11:588502.
論文
PubMed
グーグル奨学生
Goncalves IO, Passos E, Diogo CV, Rocha-Rodrigues S, Santos-Alves E, Oliveira PJ, Ascensao A, Magalhaes J. Exercise mitigates mitochondrial permeability transition pore and quality control mechanisms alterations in nonalcoholic steatohepatitis. Appl Physiol Nutr Metab. 2016;41:298-306.
論文
CAS
PubMed
グーグル奨学生
Farzanegi P, Dana A, Ebrahimpoor Z, Asadi M, Azarbayjani MA. 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）に対する運動トレーニングの有益な効果のメカニズム：酸化ストレスと炎症の役割。Eur J Sport Sci. 2019;19:994-1003.
論文
PubMed
グーグル奨学生
Friedman SL, Neuschwander-Tetri BA, Rinella M, Sanyal AJ. NAFLD発症のメカニズムと治療戦略。Nat Med. 2018;24:908-22.
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
肥満によるT2DM、脂質異常症、NAFLDにおけるPPAR。Nat Rev Endocrinol. 2017;13:36-49.
論文
CAS
PubMed
グーグルスカラー
Rotman Y, Sanyal AJ. 非アルコール性脂肪性肝疾患に対する薬物療法の現状と展望。Gut. 2017;66:180-90.
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
Pawlak M, Lefebvre P, Staels B. PPARαの作用の分子機構と非アルコール性脂肪性肝疾患における脂質代謝、炎症、線維症への影響。J Hepatol. 2015;62:720-33.
論文
CAS
PubMed
グーグルスカラー
Musso G, Gambino R, Cassader M, Pagano G. 非アルコール性脂肪性肝疾患の治療に関する無作為化試験のメタアナリシス。Hepatology. 2010;52:79-104.
論文
論文
パブコメ
グーグル奨学生
Bojic LA, Huff MW. ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ：多面的代謝プレーヤー。Curr Opin Lipidol。2013;24:171-7.
論文
論文
パブコメ
グーグル
PPARデルタによるクッパー細胞のM2代替活性化は肥満によるインスリン抵抗性を改善する。Cell Metab. 2008;7:496-507.
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Riserus U, Sprecher D, Johnson T, Olson E, Hirschberg S, Liu A, Fang Z, Hegde P, Richards D, Sarov-Blat L, Strum JC, Basu S, Cheeseman J, Fielding BA, Humphreys SM, Danoff T, Moore NR, Murgatroyd P, O'Rahilly S, Sutton P, Willson T, Hassall D, Frayn KN, Karpe F. ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）デルタの活性化は、中等度肥満男性において、複数の代謝異常の逆転を促進し、酸化ストレスを軽減し、脂肪酸酸化を増加させる。糖尿病。2008;57:332-9.
論文
CAS
パブコメ
グーグル奨学金
Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough A, Diehl AM, Bass NM, Neuschwander-Tetri BA, Lavine JE, Tonascia J, Unalp A, Van Natta M, Clark J, Brunt EM, Kleiner DE, Hoofnagle JH, Robuck PR, Nash CRN. 非アルコール性脂肪性肝炎に対するピオグリタゾン、ビタミンE、またはプラセボ。N Engl J Med. 2010;362:1675-85.
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Belfort R, Harrison SA, Brown K, Darland C, Finch J, Hardies J, Balas B, Gastaldelli A, Tio F, Pulcini J, Berria R, Ma JZ, Dwivedi S, Havranek R, Fincke C, DeFronzo R, Bannayan GA, Schenker S, Cusi K. 非アルコール性脂肪性肝炎患者におけるピオグリタゾンのプラセボ対照試験。N Engl J Med. 2006;355:2297-307.
論文
論文
PubMed
グーグル奨学生
Promrat K, Lutchman G, Uwaifo GI, Freedman RJ, Soza A, Heller T, Doo E, Ghany M, Premkumar A, Park Y, Liang TJ, Yanovski JA, Kleiner DE, Hoofnagle JH. 非アルコール性脂肪性肝炎に対するピオグリタゾン治療のパイロット試験。Hepatology. 2004;39:188-96.
論文
CAS
パブコメ
Google Scholar
Aithal GP，Thomas JA，Kaye PV，Lawson A，Ryder SD，Spendlove I，Austin AS，Freeman JG，Morgan L，Webber J. 非アルコール性脂肪性肝炎を有する非糖尿病患者におけるピオグリタゾンの無作為プラセボ対照試験。Gastroenterology. 2008;135:1176-84.
論文
論文
PubMed
Google Scholar
Cusi K, Orsak B, Bril F, Lomonaco R, Hecht J, Ortiz-Lopez C, Tio F, Hardies J, Darland C, Musi N, Webb A, Portillo-Sanchez P. 非アルコール性脂肪肝炎と糖尿病前症または2型糖尿病患者に対するピオグリタゾンの長期投与：無作為試験。Ann Intern Med. 2016;165:305-15.
論文
PubMed
グーグル奨学生
Neuschwander-Tetri BA, Brunt EM, Wehmeier KR, Oliver D, Bacon BR. PPARγリガンドであるロシグリタゾンによる48週間の治療後の非アルコール性脂肪性肝炎の改善。Hepatology. 2003;38:1008-17.
論文
CAS
パブコメ
グーグル奨学生
Ratziu V, Charlotte F, Bernhardt C, Giral P, Halbron M, Lenaour G, Hartmann-Heurtier A, Bruckert E, Poynard T, Group LS. 非アルコール性脂肪性肝炎におけるロシグリタゾンの長期有効性：ロシグリタゾン療法による脂肪肝改善（FLIRT 2）延長試験の結果。Hepatology. 2010;51:445-53.
論文
論文
パブコメ
グーグル奨学生
Ratziu V, Giral P, Jacqueminet S, Charlotte F, Hartemann-Heurtier A, Serfaty L, Podevin P, Lacorte JM, Bernhardt C, Bruckert E, Grimaldi A, Poynard T, Goroup LS. 非アルコール性脂肪性肝炎に対するロシグリタゾン：無作為プラセボ対照ロシグリタゾン療法による脂肪肝改善（FLIRT）試験の1年結果。Gastroenterology; 2008. 135: 100-10.
論文
CAS
パブコメ
グーグル奨学生
McCommis、Chen Z、Fu X、McDonald WG、Colca JR、Kletzien RF、Burgess SC、Finck BN。肝臓におけるミトコンドリアのピルビン酸運搬体2の欠損は糖新生とピルビン酸-アラニンサイクリングを介した代償に障害をもたらす。Cell Metab. 2015;22:682-94.
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Shannon CE, Daniele G, Galindo C, Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA, Norton L. Pioglitazone inhibits mitochondrial pyruvate metabolism and glucose production in hepatocytes. FEBS J. 2017;284:451-65.
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Colca JR, McDonald WG, Cavey GS, Cole SL, Holewa DD, Brightwell-Conrad AS, Wolfe CL, Wheeler JS, Coulter KR, Kilkuskie PM, Gracheva E, Korshunova Y, Trusgnich M, Karr R, Wiley SE, Divakaruni AS, Murphy AN, Vigueira PA, Finck BN, Kletzien RF. チアゾリジンジオン系インスリン感作薬のミトコンドリア標的（mTOT）の同定--新たに同定されたミトコンドリアのピルビン酸キャリアー蛋白質との関係。PLoS ONE. 2013;8:e61551.
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Harrison SA, Alkhouri N, Davison BA, Sanyal A, Edwards C, Colca JR, Lee BH, Loomba R, Cusi K, Kolterman O, Cotter G, Dittrich HC. 非アルコール性脂肪性肝炎におけるインスリン感作薬MSDC-0602K：無作為化二重盲検プラセボ対照第IIb相試験。J Hepatol. 2020;72:613-26.
論文
CAS
パブコメ
グーグルスカラー
Wu PB, Song Q, Yu YJ, Yu HG, Luo HS, Tan SY. 非アルコール性脂肪性肝疾患の細胞モデルにおけるアポトーシスと酸化ストレスのミトコンドリア経路に対するメトホルミンの効果。Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2020;28:64-8.
CAS
PubMed
Google Scholar
メトホルミンとインスリンはCGのリン酸化を介して肝糖新生を抑制する。メトホルミンとインスリンはCREB結合タンパク質のリン酸化を介して肝糖新生を抑制する。Cell. 2009;137:635-46.
論文
論文
PubMed
パブメッドセントラル
グーグル奨学生
リラグルチドは、マイトファジーを介してNLRP3インフラマソームとパイロプトーシスの活性化を阻害することにより、非アルコール性脂肪性肝炎を改善する。Eur J Pharmacol. 2019;864: 172715.
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
Tong W, Ju L, Qiu M, Xie Q, Chen Y, Shen W, Sun W, Wang W, Tian J. Liraglutide ameliorates non-alcoholic fatty liver disease by enhancing mitochondrial architecture and promoting autophagy through the SIRT1/SIRT3-FOXO3a pathway. Hepatol Res.
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
ミトコンドリアのサーチュイン3：新たな生物学的機能と治療標的。Theranostics. 2020;10:8315-42.
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
マウスSIRT3の生化学的特性、局在、組織分布。マウスSIRT3の長鎖型の生化学的特性、局在、組織分布。Protein Sci. 2009;18:514-25.
論文
論文
PubMed
パブコメ
Google Scholar
Yang Y, Hubbard BP, Sinclair DA, Tong Q. マウスSIRT3転写産物変異体および対応するタンパク質産物の特性化。J Cell Biochem. 2010;111:1051-8.
論文
論文
パブコメ
パブメッドセントラル
グーグル奨学生
マウスSirt3タンパク質のアイソフォームは半減期が異なる。Gene. 2011;488:46-51.
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
ミトコンドリア脱アセチル化酵素Sirt3のエネルギー恒常性制御における役割。Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:14447-52.
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
PGC-1αの新たな標的であるサーチュイン3は、活性酸素の抑制とミトコンドリアの生合成に重要な役割を果たしている。PLoS ONE. 2010;5:e11707.
論文
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
Nassir F, Arndt JJ, Johnson SA, Ibdah JA. ミトコンドリア三機能性タンパク質の制御は、マウスにおける非アルコール性脂肪性肝疾患を調節する。J Lipid Res. 2018;59:967-73.
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Wu T, Liu YH, Fu YC, Liu XM, Zhou XH. 非アルコール性脂肪性肝疾患患者の肝臓におけるサーチュインのダウンレギュレーションの直接的証拠。Ann Clin Lab Sci. 2014;44:410-8.
CAS
PubMed
Google Scholar
Bao J, Lu Z, Joseph JJ, Carabenciov D, Dimond CC, Pang L, Samsel L, McCoy JP Jr, Leclerc J, Nguyen P, Gius D, Sack MN. マウスSIRT3ミトコンドリア局在配列の特性化と、長型および短型SIRT3アイソフォームのミトコンドリア濃縮および脱アセチル化酵素活性の比較。J Cell Biochem. 2010;110:238-47.
CAS
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
SIRT3の欠損とミトコンドリアタンパク質の過剰アセチル化はメタボリックシンドロームの発症を促進する。Mol Cell. 2011;44:177-90.
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Kendrick AA, Choudhury M, Rahman SM, McCurdy CE, Friederich M, Van Hove JL, Watson PA, Birdsey N, Bao J, Gius D, Sack MN, Jing E, Kahn CR, Friedman JE, Jonscher KR. 脂肪肝はSIRT3活性の低下とミトコンドリアタンパク質の過アセチル化と関連している。Biochem J. 2011;433:505-14.
論文
論文
PubMed
グーグル奨学生
SIRT3欠損は、HIF1α-LIPIN 1経路を減衰させ、Nrf2を介してCD36を増加させることにより、脂肪肝を悪化させる。Cell Commun Signal. 2020;18:147.
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
Li R, Xin T, Li D, Wang C, Zhu H, Zhou H. 非アルコール性脂肪性肝疾患の改善に対するサーチュイン3の治療効果：ERK-CREB経路およびBnip3を介したマイトファジーの役割。Redox Biol.
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
SIRT3はリポファジーとシャペロンを介したオートファジーを促進し、肝細胞を脂質毒性から保護する。Cell Death Differ. 2020;27:329-44.
論文
論文
PubMed
Google Scholar
Sirtuin activators and inhibitors: promises, achievements, and challenges. Pharmacol Ther. 2018;188:140-54.
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
ヒトのサーチュイン制御薬： 「サクセスストーリー。2021;12: 752117.
論文
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Tarantino G, Finelli C, Scopacasa F, Pasanisi F, Contaldo F, Capone D, Savastano S. NAFLDに罹患し、肝酵素が正常またはわずかに増加している肥満患者における冠動脈疾患に関連する酸化代謝の潜在的マーカーであるサーチュイン4の循環レベル。Oxid Med Cell Longev. 2014;2014:920676.
論文
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
Lazaridis KN, Gores GJ, Lindor KD. ウルソデオキシコール酸「作用機序と肝胆道系疾患における臨床使用」。J Hepatol. 2001;35:134-46.
論文
CAS
パブコメ
グーグル奨学生
Laurin J, Lindor KD, Crippin JS, Gossard A, Gores GJ, Ludwig J, Rakela J, McGill DB. 非アルコール性脂肪性肝炎の治療におけるウルソデオキシコール酸またはクロフィブラート：パイロット試験。Hepatology. 1996;23:1464-7.
論文
CAS
パブコメ
グーグル奨学生
ラット単離肝ミトコンドリアの電子伝達系における胆汁酸の毒性：Krahenbuhl S, Talos C, Fischer S, Reichen J. Hepatology. 1994;19:471-9.
CAS
PubMed
グーグル奨学生
Krahenbuhl S, Talos C, Lauterburg BH, Reichen J. 胆管結紮ラットの肝臓ミトコンドリアにおける抗酸化能の低下。Hepatology. 1995;22:607-12.
CAS
PubMed
グーグル奨学生
Rolo AP, Oliveira PJ, Moreno AJ, Palmeira CM. 胆汁酸は肝臓のミトコンドリア生体エネルギーに影響する：胆汁うっ滞治療に関連する可能性。Toxicol Sci. 2000;57:177-85.
論文
CAS
パブコメ
Google Scholar
Krahenbuhl S, Fischer S, Talos C, Reichen J. Ursodeoxycholateは胆汁酸毒性から酸化的ミトコンドリア代謝を保護する：ラット単離肝臓ミトコンドリアにおける用量反応研究。Hepatology. 1994;20:1595-601.
論文
CAS
パブコメ
グーグル奨学生
Iruarrizaga-Lejarreta M, Varela-Rey M, Fernandez-Ramos D, Martinez-Arranz I, Delgado TC, Simon J, Juan VG, delaCruz-Villar L, Azkargorta M, Lavin JL, Mayo R, Van Liempd SM, Aurrekoetxea I、 Buque X, Cave DD, Pena A, Rodriguez-Cuesta J, Aransay AM, Elortza F, Falcon-Perez JM, Aspichueta P, Hayardeny L, Noureddin M, Sanyal AJ, Alonso C, Anguita J, Martinez-Chantar ML, Lu SC, Mato JM. マウスの脂肪肝炎と線維化におけるアラムコールの役割。Hepatol Commun. 2017;1:911-27.
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
脂肪酸-胆汁酸結合体アラムコールは非アルコール性脂肪性肝疾患患者の肝脂肪量を減少させる。Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12:2085-2091 e2081.
論文
CAS
パブコメ
グーグルスカラー
Asin-Cayuela J, Manas AR, James AM, Smith RA, Murphy MP. ミトコンドリアを標的とした抗酸化物質の疎水性を微調整する。FEBS Lett.
論文
論文
パブコメ
グーグル奨学生
ロキツカヤTI, クリシンSS, セヴェリーナII, スクラチェフVP, アントネンコYN. 脂質二重膜を介したミトコンドリア標的抗酸化物質の透過の速度論的解析。J Membr Biol.
論文
論文
PubMed
Google Scholar
Smith RA, Porteous CM, Gane AM, Murphy MP. 生体内におけるミトコンドリアへの生理活性分子の送達。Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:5407-12.
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
Feillet-Coudray C, Fouret G, Ebabe Elle R, Rieusset J, Bonafos B, Chabi B, Crouzier D, Zarkovic K, Zarkovic N, Ramos J, Badia E, Murphy MP, Cristol JP, Coudray C. The mitochondrial-targeted antioxidant MitoQ ameliorates metabolic syndrome features in obesogenic diet-fed rat than apocynin or Allopurinol. Free Radic Res.
論文
PubMed
グーグル奨学生
Fouret G, Tolika E, Lecomte J, Bonafos B, Aoun M, Murphy MP, Ferreri C, Chatgilialoglu C, Dubreucq E, Coudray C, Feillet-Coudray C. ミトコンドリアを標的とした抗酸化物質MitoQは、肥満食負荷ラットにおいて肝臓ミトコンドリアのカルジオリピン含量を増加させる。Biochim Biophys Acta. 2015;1847:1025-35.
論文
CAS
PubMed
Google Scholar
Mercer JR, Yu E, Figg N, Cheng KK, Prime TA, Griffin JL, Masoodi M, Vidal-Puig A, Murphy MP, Bennett MR. ミトコンドリアを標的とした抗酸化物質MitoQは、ATM+/-/ApoE-/-マウスにおけるメタボリックシンドロームの特徴を減少させる。Free Radic Biol Med. 2012;52:841-9.
論文
論文
パブコメ
グーグル
ミトコンドリアを標的とした抗酸化物質MitoQは、糖尿病性腎疾患におけるマイトファジーを介した尿細管障害を改善した。ミトコンドリアを標的とした抗酸化物質MitoQは、Nrf2/PINK1を介して糖尿病性腎疾患におけるマイトファジーを介した尿細管障害を改善した。Redox Biol.
論文
CAS
PubMed
グーグル奨学生
Babizhayev MA, Yegorov YE. 活性酸素種と加齢眼：水晶体機能の維持と酸化誘導性成熟白内障の発症における代謝活性ミトコンドリアの特異的役割-眼疾患における酸化還元調節と酸化物質の解毒のための幅広い治療可能性を持つミトコンドリア標的抗酸化剤の新規プラットフォーム。Am J Ther. 2016;23:e98-117.
論文
PubMed
グーグル奨学生
内皮細胞にミトコンドリアを標的とした抗酸化物質を補充すると、過酸化物によるミトコンドリアへの鉄の取り込み、酸化損傷、アポトーシスが抑制される。J Biol Chem. 2004;279:37575-87.
論文
論文
パブコメ
グーグル
Gane EJ, Weilert F, Orr DW, Keogh GF, Gibson M, Lockhart MM, Frampton CM, Taylor KM, Smith RA, Murphy MP. ミトコンドリアを標的とした抗酸化剤ミトキノンは、C型肝炎患者を対象とした第II相試験において肝障害を減少させた。Liver Int. 2010;30:1019-26.
論文
論文
パブコメ
グーグル奨学生
肝疾患の治療におけるシリマリンの使用。薬物。2001;61:2035-63.
論文
CAS
パブコメ
グーグル
Trappoliere M, Caligiuri A, Schmid M, Bertolani C, Failli P, Vizzutti F, Novo E, di Manzano C, Marra F, Loguercio C, Pinzani M. シリマリンの成分であるシリビンは、ヒト肝星状細胞に対して抗炎症作用と抗線維化作用を示す。J Hepatol. 2009;50:1102-11.
論文
CAS
パブコメ
グーグル奨学生
ソルヒH、ガハレマニR、カゼミファルAM、ヤズディHZ。非アルコール性脂肪性肝炎の治療におけるシリマリン：無作為化臨床試験。Casp J Intern Med. 2014;5:9-12.
Google Scholar
Loguercio C, Andreone P, Brisc C, Brisc MC, Bugianesi E, Chiaramonte M, Cursaro C, Danila M, de Sio I, Floreani A, Freni MA, Grieco A, Groppo M, Lazzari R, Lobello S, Lorefice E, Margotti M、 Miele L, Milani S, Okolicsanyi L, Palasciano G, Portincasa P, Saltarelli P, Smedile A, Somalvico F, Spadaro A, Sporea I, Sorrentino P, Vecchione R, Tuccillo C, Del Vecchio Blanco C, Federico A. 非アルコール性脂肪性肝疾患患者におけるシリビンとホスファチジルコリンおよびビタミンEの併用：ランダム化比較試験。フリーラディックバイオ医学。2012;52:1658-65.
論文
論文
パブコメ
グーグルスカラー
Vecchione G, Grasselli E, Voci A, Baldini F, Grattagliano I, Wang DQ, Portincasa P, Vergani L. Silybin Counteracts lipid excess and oxidative stress in cultured steatotic hepatic cells. World J Gastroenterol. 2016;22:6016-26.
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
コルマンE.ジニトロフェノールと肥満：20世紀初頭の規制のジレンマ。Regul Toxicol Pharmacol。2007;48:115-7.
論文
CAS
パブコメ
グーグル奨学生
コリラギンは高脂肪食誘導C57BL/6マウスの非アルコール性脂肪性肝疾患を酸化ストレスの改善と自食作用の回復により改善する。Front Pharmacol. 2019;10:1693.
論文
CAS
PubMed
グーグルスカラー
Perry RJ, Zhang D, Zhang XM, Boyer JL, Shulman GI. 制御放出型ミトコンドリアプロトノフォアはラットにおいて糖尿病と脂肪肝炎を逆転させる。Science. 2015;347:1253-6.
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
雄マウスへの外因性ミトコンドリアの静脈内投与による脂肪肝の減量療法。Front Pharmacol. 2017;8: 241.
論文
PubMed
PubMed Central
グーグル奨学生
Ajith TA. 非アルコール性脂肪性肝疾患におけるミトコンドリアとミトコンドリア標的薬剤の役割。Clin Exp Pharmacol Physiol. 2018;45:413-21.
論文
CAS
PubMed
グーグル奨学生
Pessayre D, Fromenty B. NASH：ミトコンドリア病。J Hepatol. 2005;42:928-40.
論文
CAS
パブコメ
グーグル奨学生
Juanola O, Martinez-Lopez S, Frances R, Gomez-Hurtado I. 非アルコール性脂肪性肝疾患：代謝的、遺伝的、エピジェネティック、環境的危険因子。Int J Environ Res Public Health. 2021. https://doi.org/10.3390/ijerph18105227.
記事
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
Ajaz S, McPhail MJ, Gnudi L, Trovato FM, Mujib S, Napoli S, Carey I, Agarwal K. 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）患者における機序的バイオマーカーとしてのミトコンドリア機能障害。Mitochondrion. 2021;57:119-30.
論文
論文
パブコメ
グーグルスカラー
NAFLD、NASHおよび肝細胞癌における代謝的側面：PGC1コアクチベーターの役割。Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16:160-74.
論文
CAS
PubMed
グーグル・スカラー
Parafati M, Lascala A, Morittu VM, Trimboli F, Rizzuto A, Brunelli E, Coscarelli F, Costa N, Britti D, Ehrlich J, Isidoro C, Mollace V, Janda E. Bergamot polyphenol fraction prevents nonalcoholic fatty liver disease via stimulation of lipophagy in cafeteria diet-induced rat model of metabolic syndrome. J Nutr Biochem. 2015;26:938-48.
論文
CAS
PubMed
グーグルスカラー
Mehta K, Van Thiel DH, Shah N, Mobarhan S. Nonalcoholic fatty liver disease: pathogenesis and the role of antioxidants. 栄養Rev.2002;60:289-93。
論文
PubMed
グーグル奨学生
Lavine JE, Schwimmer JB, Van Natta ML, Molleston JP, Murray KF, Rosenthal P, Abrams SH, Scheimann AO, Sanyal AJ, Chalasani N, Tonascia J, Unalp A, Clark JM, Brunt EM, Kleiner DE, Hoofnagle JH, Robuck PR. 非アルコール性脂肪性肝炎の臨床研究、小児および青年における非アルコール性脂肪性肝疾患の治療に対するビタミンEまたはメトホルミンの効果：TONICランダム化比較試験。JAMA. 2011;305:1659-68.
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
NewsomePN、Buchholtz K、Cusi K、Linder M、Okanoue T、Ratziu V、Sanyal AJ、Sejling AS、Harrison SA、Investigators NN。非アルコール性脂肪性肝炎におけるセマグルチド皮下投与のプラセボ対照試験。N Engl J Med. 2021;384:1113-24.
論文
論文
パブコメ
グーグルスカラー
非アルコール性脂肪性肝炎においてグルカゴン様ペプチド1は脂肪毒性を低下させる。グルカゴン様ペプチド1は非アルコール性脂肪性肝炎における脂肪毒性を低下させる。J Hepatol. 2016;64:399-408.
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
Google Scholar
Mueller M, Thorell A, Claudel T, Jha P, Koefeler H, Lackner C, Hoesel B, Fauler G, Stojakovic T, Einarsson C, Marschall HU, Trauner M. Ursodeoxycholic acid exerts farnesoid X receptor-antagonistic effects on bile acid and lipid metabolism in morbid obesity. J Hepatol. 2015;62:1398-404.
論文
CAS
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
Wah Kheong C, Nik Mustapha NR, Mahadeva S. 非アルコール性脂肪性肝炎の治療に対するシリマリンの無作為化試験。Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15:1940-9 (e1948).
論文
PubMed
グーグル奨学生
Goedeke L, Murt KN, Di Francesco A, Camporez JP, Nasiri AR, Wang Y, Zhang XM, Cline GW, de Cabo R, Shulman GI. 高脂肪食マウスの加齢性代謝疾患に対するミトコンドリア・アンカップリングの性・系統特異的効果。Aging Cell. 2022;21:e13539.
論文
論文
PubMed
パブメドセントラル
グーグル奨学生
Abulizi A, Vatner DF, Ye Z, Wang Y, Camporez JP, Zhang D, Kahn M, Lyu K, Sirwi A, Cline GW, Hussain MM, Aspichueta P, Samuel VT, Shulman GI. MTTPノックアウトマウスにおける肝インスリン抵抗性と肝脂肪症との関連は、膜結合sn-1,2-ジアシルグリセロールで説明できる。J Lipid Res.
論文
CAS
PubMed
PubMed Central
Google Scholar
参考文献ダウンロード
謝辞
該当なし。
資金提供
瀋陽市若手・中年科学技術革新人材支援プログラム（RC200607）、遼寧省生活科学技術プログラムプロジェクト（2021JH2/10300012）。
著者情報
著者ノート
Youwei Zheng、Shiting Wang、Jialiang Wuは本研究に等しく貢献した。
著者および所属
中国遼寧省瀋陽市中国医科大学第四附属病院一般外科
Youwei Zheng、Jialiang Wu、Yong Wang
中国医科大学第四附属病院循環器内科、中国、瀋陽市
王世廷
貢献
YZは文献調査を行い、原稿を執筆した。SWとJWは関連文献を収集し、編集に協力した。YWは原稿のデザインと修正を行った。最終原稿は著者全員が査読し、承認した。
筆者
Yong Wangまで。
倫理宣言
倫理承認および参加同意
該当なし。
出版への同意
すべての著者が掲載原稿を承認した。
競合利益
著者らは、競合する利害関係がないことを宣言する。
追加情報
出版社ノート
シュプリンガー・ネイチャーは、出版された地図の管轄権の主張および所属機関に関して中立を保つ。
権利と許可
オープンアクセス この記事は、クリエイティブ・コモンズ表示4.0国際ライセンスの下でライセンスされています。このライセンスは、原著者および出典に適切なクレジットを与え、クリエイティブ・コモンズ・ライセンスへのリンクを提供し、変更が加えられた場合にその旨を示す限り、いかなる媒体または形式においても、使用、共有、翻案、配布、複製を許可するものです。この記事に掲載されている画像やその他の第三者の素材は、その素材へのクレジット表記に別段の記載がない限り、記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれています。この記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれていない素材で、あなたの意図する利用が法的規制によって許可されていない場合、あるいは許可された利用を超える場合は、著作権者から直接許可を得る必要があります。このライセンスのコピーを閲覧するには、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。クリエイティブ・コモンズ・パブリック・ドメインの権利放棄（http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/）は、データへのクレジット表記に別段の記載がない限り、この記事で利用可能となったデータに適用される。
転載と許可
この記事について
更新を確認する。CrossMarkで最新性と真正性を確認する
この記事の引用
Zheng, Y., Wang, S., Wu, J. et al. ミトコンドリア代謝機能障害と非アルコール性脂肪性肝疾患：発症機序から臨床的標的治療までの新たな知見. J Transl Med 21, 510 (2023). https://doi.org/10.1186/s12967-023-04367-1
引用文献のダウンロード
受領
2023年05月08日
受理
2023年7月17日
掲載
2023年7月28日
DOI
https://doi.org/10.1186/s12967-023-04367-1
この記事を共有する
以下のリンクを共有すると、誰でもこのコンテンツを読むことができます：
共有可能なリンクを取得
コンテンツ共有イニシアティブSpringer Nature SharedItにより提供されています。
キーワード
NAFLD
ミトコンドリア分裂
ミトファジー
酸化ストレス
ミトコンドリア品質管理
脂質代謝異常
標的治療
トランスレーショナル・メディシン誌
ISBN: 1479-5876
お問い合わせ
投稿に関するお問い合わせ こちらにアクセスし、「お問い合わせ」をクリック
一般的なお問い合わせ: info@biomedcentral.com
ブログでもっと読む
BMCニュースレターを受け取る
記事アラートの管理
著者のための言語校正
著者のための科学的校正
ポリシー
アクセシビリティ
プレスセンター
サポートとお問い合わせ
フィードバックを残す
採用情報
BMCをフォローする
BMCツイッターページ
BMC Facebookページ
BMC微博ページ
このウェブサイトを使用することで、当社の利用規約、お客様の米国におけるプライバシー権、プライバシーステートメント、およびクッキーポリシーに同意したものとみなされます。プライバシーに関する選択/プリファレンスセンターで弊社が使用するCookieを管理する。
シュプリンガー・ネイチャー
特に明記されていない限り、© 2024 BioMed Central Ltd. シュプリンガー・ネイチャーの一部です。
この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？