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肝性脳症管理における糞便微生物移植の役割： 現在の動向と今後の方向性

哉百名

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2024年1月27日（発行日）から2024年2月6日まで
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この論文の掲載誌情報
掲載誌名
世界肝臓学雑誌
ISSN
1948-5182
本論文の出版社
白水堂出版グループ、7041コールセンターパークウェイ、スイート160、プレザントン、カリフォルニア州94566、米国

ミニレビューオープンアクセス
著作権 ©The Author(s) 2024. Baishideng Publishing Group Inc. 無断複写・転載を禁じます。
World J Hepatol. Jan 27, 2024; 16(1)： 17-32
オンライン公開：2024年1月27日.
肝性脳症管理における糞便微生物移植の役割： 現在の動向と今後の方向性

https://www.wjgnet.com/1948-5182/full/v16/i1/17.htm




Yash R Shah, Hassam Ali, Angad Tiwari, David Guevara-Lazo, Natalia Nombera-Aznaran, Bhanu Siva Mohan Pinnam, Manesh Kumar Gangwani, Harishankar Gopakumar, Amir H Sohail, SriLakshmiDevi Kanumilli, Ernesto Calderon-Martinez, Geetha Krishnamoorthy, Nimish Thakral, Dushyant Singh Dahiya
Yash R Shah, Geetha Krishnamoorthy, Trinity Health Oakland/Wayne State University, Pontiac, MI, 48341, United States, Internal Medicine, Department of Internal Medicine, Trinity Health Oakland/Wayne State University, Pontiac, MI, 48341, United States
ハッサム・アリ（イーストカロライナ大学／ブロディ医科大学消化器肝臓科、ノースカロライナ州グリーンビル、27858、米国
アンガド・ティワリ（マハラニ・ラクシュミ・バイ医科大学内科、284001年ジャーンシ、インド
David Guevara-Lazo、Natalia Nombera-Aznaran ペルー・カエタノ・エレディア大学医学部、リマ15102、ペルー
バヌ・シヴァ・モハン・ピナム（アメリカ合衆国イリノイ州60612シカゴ、ジョン・H・ストロガー病院内科
マネシュ・クマール・ガングワニ（トレド大学内科、トレド、オハイオ州43606、アメリカ合衆国
Harishankar Gopakumar, 消化器・肝臓科, イリノイ大学ピオリア医科大学, イリノイ州ピオリア, 61605, 米国
アミール・H・ソハイル（ニューメキシコ大学外科、ニューメキシコ州アルバカーキ、87106、アメリカ合衆国
シュリ・ラクシュミ・デヴィ・カヌミリ（インド、ラジャマヘンドラヴァラム533296、GSL医科大学、内科学科
エルネスト・カルデロン＝マルティネス メキシコ国立自治大学内科 04510 メキシコ・シウダーデメヒコ
Nimish Thakral, 消化器疾患・栄養学科, ケンタッキー大学, レキシントン, KY 40536, アメリカ合衆国
Dushyant Singh Dahiya, 消化器・肝臓・運動機能部門, カンザス大学医学部, カンザスシティ, KS 66160, アメリカ合衆国
ORCID番号 Manesh Kumar Gangwani (0000-0002-3931-6163); Dushyant Singh Dahiya (0000-0002-8544-9039).
著者貢献： Shah YR、Ali H、Tiwari A、およびDahiya DSは構想およびデザインに貢献し、Shah YR、Krishnamoorthy G、およびDahiya DSは管理サポートに貢献し、Shah YR、Ali H、Nombera-Aznaran N、Pinnam BSM、Gangwani MK、Gopakumar H、Sohail AH、およびDahiya DSはデータの提供、収集、およびアセンブリに貢献した； Shah YR、Ali H、Tiwari A、Guevara-Lazo D、Calderon-Martinez E、Nombera-Aznaran N、Pinnam BSM、Gangwani MK、Gopakumar H、Shail AH、Kanumilli S、Thakral N、Dahiya DSは文献のレビューと原稿の作成に貢献した； Shah YR、Krishnamoorthy G、Dahiya DSは原稿の主要部分の修正と最終承認に貢献した； Shah YR、Ali H、Guevara-Lazo D、Calderon-Martinez E、Nombera-Aznaran N、Tiwari A、Pinnam BSM、Gangwani MK、Gopakumar H、Shail AH、Kanumilli S、Krishnamoorthy G、Thakral N、およびDahiya DSは、本研究のすべての側面について責任を負う。
利益相反声明： 著者らは本論文について利益相反がないことを表明している。
オープンアクセス 本論文は、社内エディターによって選択され、外部査読者によって完全に査読されたオープンアクセス論文である。この記事は、クリエイティブ・コモンズ 表示 非商用（CC BY-NC 4.0）ライセンスに従って配布されています。このライセンスは、原著作物が適切に引用され、その利用が非営利的であることを条件として、他の人がこの著作物を非商用的に配布、リミックス、翻案、構築し、その派生物を異なる条件でライセンスすることを許可するものです。参照：https://creativecommons.org/Licenses/by-nc/4.0/
共著者 Dushyant Singh Dahiya, MD, Doctor, Division of Gastroenterology, Hepatology & Motility, The University of Medicine, No. 2000 Olathe Blvd, Kansas City, KS 66160, United States. dush.dahiya@gmail.com.
受領 2023年9月16日
査読開始 2023年9月16日
最初の決定 2023年11月22日
改定 2023年12月2日
受理 2024年1月3日
論文発表 2024年1月3日
オンライン掲載 2024年1月27日

要旨
糞便微生物叢移植（FMT）は、有益な細菌の置換を利用してバランスのとれた腸内細菌叢を回復させることにより、肝性脳症（HE）に対する治療の可能性を提供する。HEの有病率は肝疾患の重症度や併存疾患によって異なる。HEの発症機序には、アンモニア毒性、腸脳コミュニケーション障害、炎症が関与している。FMTは、腸内細菌叢のバランスを回復させ、これらの要因に対処することを目的としている。FMTの有効性は、HEを含むさまざまな病態で検討されている。研究では、FMTが腸内細菌叢を調整し、アンモニア濃度を低下させ、炎症を緩和できることが示唆されている。FMTはアルコール関連、B型およびC型肝炎関連、非アルコール性脂肪性肝疾患で有望視されている。その効果には、肝機能の改善、認知機能の改善、疾患の進行抑制などがある。しかし、これらの状況における有効性を検証するためには、より大規模な対照試験が必要である。FMTによる認知機能の改善は、肝硬変患者にも有効である可能性が示されている。注目すべきは、FMT群では標準治療群に比べて重篤な有害事象が減少し、認知機能が向上したことが試験で証明されていることである。有望なエビデンスではあるが、課題も残っている： 患者数が限られていること、投与量、投与経路、ドナーのプロファイルが多様であることなどである。標準化されたガイドラインを確立し、FMTの臨床応用と有効性を確認するためには、さらなる大規模な対照試験が不可欠である。FMTはHE管理の可能性を秘めているが、これらの課題に対処し、プロトコールを最適化し、多様な肝疾患に対する治療選択肢として利用可能性を拡大するためには、継続的な研究が必要である。

キーワード 肝性脳症、糞便微生物移植、認知障害、肝硬変、慢性肝疾患

核心提示：肝性脳症（HE）は可逆的な神経認知機能障害であり、慢性肝疾患患者に頻繁にみられる合併症である。HEは、アンモニア産生亢進、全身性炎症、血液脳関門の破綻、神経伝達障害など様々な機序の相乗的相互作用によって生じ、腸-脳-肝軸の変化につながる。ラクチュロースとリファキシミンは、アンモニア産生を減少させることが知られているため、現在のHE管理の主流となっている。糞便微生物叢移植は、アンモニア産生を減少させ、全身性炎症を減少させ、腸管バリア機能を改善することにより、HEの症状を改善できる可能性のあるマイクロバイオーム標的療法として研究されている。

引用 Shah YR, Ali H, Tiwari A, Guevara-Lazo D, Nombera-Aznaran N, Pinnam BSM, Gangwani MK, Gopakumar H, Sohail AH, Kanumilli S, Calderon-Martinez E, Krishnamoorthy G, Thakral N, Dahiya DS. 肝性脳症の管理における糞便微生物移植の役割： 現在の傾向と今後の方向性。World J Hepatol 2024; 16(1)： 17-32
URL: https://www.wjgnet.com/1948-5182/full/v16/i1/17.htm
DOI: https://dx.doi.org/10.4254/wjh.v16.i1.17
はじめに
肝性脳症（Hepatic Encephalopathy：HE）は、進行した肝疾患で発現する神経症状であり、重大な罹患率と死亡率をもたらす[1]。米国では、700～1,100万人が肝性脳症に罹患しており、年間約1,500万人が新たに肝性脳症と診断されている。最近診断された症例のうち、約20％が肝硬変と関連している[2]。HEの有病率は、肝疾患の重症度や調査対象となる特定の患者集団によって異なる。表1に、HEを引き起こす一般的な肝病態の有病率の概要を示す[3,4]。これらの有病率は、調査集団、採用した診断基準、その他の影響因子によって異なる可能性があることに注意することが重要である。HEの発生は、アルコール摂取、感染症、肝疾患に伴うその他の合併症などの併存疾患によっても影響を受ける。

表1 さまざまな慢性肝疾患における肝性脳症の有病率の概要。
病態
合計、n = 166192
HEを発症しなかった、n = 117433
HEを発症した、n = 48759
アルコール性肝硬変 54194 (33) 30011 (26) 24183 (50)
C型肝硬変 49599(30) 31247(27) 18352(38)
非アルコール性肝硬変 78111 (47) 62433 (53) 15678 (32)
データはn（％）で示す。HE：肝性脳症
臨床的介入は、特に急性症例において、HEの回復に有望である。HEを引き起こす要因としては、アンモニア中毒、腸-脳連絡の破綻、炎症などが挙げられる。肝疾患によるアンモニア濃度の上昇は、神経毒性を発揮する。腸内細菌叢の変化と腸管透過性の亢進は、毒素の血流への流入を促進し、神経伝達物質の不均衡を通じて脳機能に影響を及ぼす。身体と脳における炎症過程は、さらに病状を悪化させる。これらの根本的な要因に対処することは、HEの管理において極めて重要である[5-7]。効果的な管理は、症状とQOLを改善し、それによって患者の幸福を著しく向上させ、基礎にある肝疾患の治療とアンモニア濃度の低下を包含する。ラクチュロースやリファキシミンなどの薬剤は、HEの治療薬として食品医薬品局から承認されている。これらの薬剤は、腸内細菌叢の組成を調節し、腸内アンモニア濃度を低下させることによって治療効果を発揮する[8]。近年、腸内細菌叢を調整し、HEの症状を改善するための代替アプローチとして、糞便微生物叢移植（FMT）が登場している。Kaoら[9]は、HEの治療アプローチとしてFMTを最初に利用したことを記録した先駆的な症例報告を発表した。FMTは現在、主にクロストリジウム・ディフィシル感染症に用いられているが、HEへの応用はまだ発展途上である[10]。

この総説は、FMTの包括的かつ科学的に厳密な概要を提供することを目的としている。この総説では、HEにつながる腸内細菌異常症の病態を解明し、HE患者の管理におけるFMT療法の有効性、安全性、限界、そして将来の展望について論じる。

HEの種類と病期分類
HEの病期は、米国肝疾患学会が推奨するWest Haven Criteria（WHC）と呼ばれる臨床的評価システムを用いて評価することができる。HEは、表2に示すように、来院時の症状に基づいて臨床的に4つのグレードに分類することができる[11]。グレードIには、微妙な人格変化が含まれる。II度には、粗大な見当識障害、不適切な行動、嗜眠が含まれる。III度には昏迷と見当識障害があり、IV度には脱皮または除脳姿勢を伴うか伴わない昏睡状態がある[11,12]。精神状態の変化につながる他の病因を評価し、除外する必要がある[8]。病因に基づいて、HEは3つのタイプに大別できる。A型は急性肝不全に続発するHEであり、B型は肝動脈シャントのある患者に、C型は肝硬変患者に起こる[11]。HEは、6ヵ月間に1回発症した場合はepisodic型、6ヵ月間に複数回発症した場合はrecurrent型、ベースラインに戻らない場合はpersistent型に分類される[11]。

表2 American Association for Study of Liver Diseases[11]に基づく肝性脳症の分類。
グレード1 説明2
推奨される運用基準3
精神運動速度、実行機能、または神経生理学的能力を測定するテストが、精神的な変化の徴候を示すことなく、心理測定学的または神経心理学的に変化することがある 認識された心理測定学的または神経心理学的テストにおける非現象学的異常
グレード1 些細な意識の欠如； 多幸感または不安； 足し算または引き算の短縮 空間的・時間的指向性があるにもかかわらず、 この患者は認知/行動上の問題を抱えているようである。 基準を満たす臨床評価に関する崩壊、または介護者への崩壊
あからさまなグレード2 無気力または無関心；粗大な見当識障害； 明らかな人格変化；不適切な行動 時間に関する見当識障害（以下のうち少なくとも3つが正しくない：曜日、月、季節、年） プラスマイナスで他の症状が記載されている）。
グレード3 著しい錯乱；傾眠～半昏睡；刺激に反応する；奇異な行動 空間に関しても見当識障害（誤って報告された用語のうち少なくとも3つ：国、州または地域、都市、場所、プラスマイナス他の指標）。
グレード4 昏睡状態；痛みに無反応；脱皮または除脳姿勢 痛みを伴う刺激にも反応しない。
1障害なし。
2脳症はまったくなく、肝性脳症（HE）の診断歴もない。
3検査しても異常なし。
HEが患者のQOLと予後に与える影響
HEは患者のQOLと予後に大きな影響を与える。重症度は軽度の認知障害から重度の神経機能障害まであり、記憶、認知、日常機能に影響を及ぼす[3]。活動、社会的交流、就労における課題は一般的である。患者や介護者には、フラストレーション、不安、抑うつが蔓延している。HE患者は、QOLに重大な悪影響を及ぼすため、包括的な心理的・社会的サポートと管理戦略が必要である[3]。認知機能障害とは別に、HEは振戦、筋強剛、協調運動障害、アステリキシスなどの身体症状を呈することもある。これらの身体症状は、患者の可動性を制限し、正確な運動技能を必要とする作業の遂行を妨げることがある[11,13]。HEの再発や進行は、認知機能や生活の質をさらに損なう可能性がある。患者は、肝疾患を管理し、HEの再発リスクを軽減するために、適切な治療と経過観察を受けなければならない。HE患者の予後は、基礎疾患である肝疾患、重症度、治療効果、全身の健康状態によって異なる。重症のHE、急性肝不全、進行した慢性肝疾患は、死亡リスクを高める。肝細胞癌や肝不全のような合併症は、予後を悪化させる[14]。

FMTの概要
歴史的背景と根拠
肝硬変患者の管理における治療選択肢として提案されているマイクロバイオーム標的療法には、プレバイオティクス、プロバイオティクス、FMT、抗生物質、シンバイオティクスなどがある[15]。プロバイオティクスはヒト由来の生きた微生物サプリメントであり、適切に摂取することで腸内微生物のバランスを改善し、宿主に利益をもたらすことが示されている[15,16]。プレバイオティクスは、ヒト腸内の有益な細菌の増殖を選択的に刺激し、それによって宿主の健康を改善することができる難消化性の食品成分である[16]。シンバイオティクスは、プレバイオティクスとプロバイオティクスの相乗的な組み合わせである[16]。9件の無作為化対照試験のメタアナリシスでは、プレバイオティクスとプロバイオティクスは、有意な有害事象を伴わずに、最小限のHEで改善しないという相対リスクの有意な減少に関連していることが示された[16]。プレバイオティクス、プロバイオティクス、シンバイオティクス、およびFMTの直接的転帰と有害事象を比較した研究は、文献にない。

FMTとは、ユビオシスを回復させるために、健康なドナーから腸内環境が異常になった患者に便を移植することを指す[17]。中国では4世紀以来、下痢、便秘、腹痛などの症状を管理するために、ヒトの糞便が黄色いスープの形で使用されてきた[18]。2013年には、再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症（CDI）患者におけるFMTの有効性を検証するために、初のヒトランダム化比較試験（RCT）が実施された[18]。潰瘍性大腸炎（UC）のような非感染性疾患におけるFMTの最初の成功例は、1989年に報告された[19]。過去10年間で、FMTの応用範囲は著しく拡大した[18]。FMTの有効性は、CDI、UC、過敏性腸症候群（IBS）、原発性硬化性胆管炎、代謝症候群、HE、D-乳酸アシドーシス[20]など、さまざまな消化管感染性・非感染性の病因で検証されている。

HEにおける腸内細菌叢異常症とFMTの作用機序
ヒトの腸内細菌叢は、多様な細菌、真菌、ウイルス、原虫から構成されており、これらすべてが炎症促進作用または抗炎症作用を持ち、炎症環境に影響を及ぼす可能性がある[21]。HE患者は、頻繁な抗生物質の使用により、腸内細菌叢の乱れを特に受けやすい[22]。腸-肝-脳軸の障害は、HE患者における神経認知機能障害の主な原因である[6]。近年、培養によらない研究から、腸内細菌叢の変化と認知機能、全身性炎症との関連性が明らかになっている。最小HEと顕性HEの両方における微生物叢の変化は、認知機能障害、内毒素血症、炎症と関連している[23]。

腸内細菌叢異常と肝硬変の重症度、認知機能との関連を説明する潜在的なメカニズムとして、肝硬変患者における胆汁酸の産生低下が関与しており、これにより常在腸内細菌叢が変化する可能性がある[23]。Lachnospiraceae、Ruminococcaceae、Clostridiales Cluster XIVなどの健康な腸内細菌叢は、短鎖脂肪酸の産生と腸管バリアの完全性の維持に寄与している[23]。肝機能障害を有する患者では、肝臓の解毒能力の低下や、肝門脈シャントによる細菌産物（エンドトキシン、アンモニア、細菌DNAを含む）の迂回が、全身性の炎症や認知機能の低下につながる可能性がある[24]。炎症環境の乱れや毒素の存在は神経炎症を促進し、その結果、胃内アンモニア濃度が上昇する。その結果、浸透圧的に活性なグルタミン酸やグルタミンの濃度が上昇し、ミオイノシトールやコリンの濃度が低下する[25]。腸内細菌異常症を有する肝硬変患者におけるHEの可能な機序を図1に示す（BioRender.comで作成）。ラットモデルを用いた研究では、FMTがHEによって誘発される腸の浮腫、粘膜損傷、炎症浸潤を緩和できることが示された[26]。FMTはまた、IL-1β、IL-6、TNF-αのような炎症性サイトカインレベルの減少によって証明されるように、アンモニアレベルおよび全身性炎症の減少とも関連していた[26]。D-ガラクトサミン誘発性肝障害とB. adolescentisによるFMTを行ったラットを用いた別の研究では、病原性分類群であるプロテウス属の減少や、コリオバクテリウム属、バクテロイデス属、アロバクラム属などの脂質代謝やアミノ酸代謝を担う分類群の濃縮など、腸内微生物群集の有意な変化が明らかになった[27]。

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図1 腸内細菌異常症を有する肝硬変患者における肝性脳症の病態。
ある研究では、Child-Turcotte-Pughスコア（CTP）で測定される肝硬変の重症度と腸内細菌科分類群の存在との間に正の相関関係があることが明らかにされ、一方、ルミノコックス科分類群との間には負の相関関係が観察された[28]。219人の肝硬変患者を対象としたより大規模な研究では、腸内細菌叢の進行性の変化が肝硬変の悪化と関連していることが判明した。肝硬変dysbiosis比は、自己常在細菌（Ruminococcaceae、Lachnospiraceae、Clostridales cluster XIVなど）と非自己常在細菌（Enterobacteriaceae、Bacteroidaceaeなど）の比率を表し、末期肝疾患モデル（MELD）スコアおよびエンドトキシンレベルと相関していた[29]。

ウレアーゼ活性によりアンモニア産生の増加に関与しているStreptococcus salivariusの過剰は、最小限のHE患者におけるアンモニア濃度の上昇および認知障害と関連していた。最小限のHEと顕性HEでは、便のマイクロバイオームに有意差は認められなかったが、大腸粘膜のマイクロバイオームには有意差が認められた[30]。自生属（Lachnospiraceae Roseburia、Lachnospiraceae Dorea、Ruminococcaceae Faecalibacteriumなど）は、非自生属（Burkholderiaceae Otherを含む）と比較して、より良好な認知機能と関連していた、 VeillonellaceaeのMegasphaera、RikenellaceaeのAlistipes、StreptococcaceaeのStreptococcus、AlcaligenaceaeのSutterella、およびPorphyromonadaceaeのParabacteroidesを含む）と比較して、認知機能の改善と関連していた。現在、ラクチュロースとリファキシミンは、アンモニアを産生する細菌を減少させ、HEの再発を予防するための予防薬として一般的に使用されている[31,32]。しかし、リファキシミンの長期使用は薬剤耐性を引き起こす可能性がある。FMTは、CDI、炎症性腸疾患、IBSなどのような様々な疾患の管理において、卓越した臨床効果を示している。また、HEの管理においても検討されており、有望な結果を示している[33]。

FMT投与法
FMTには、大腸内視鏡、浣腸、経鼻胃管または経鼻空腸管、カプセルなど、いくつかの方法が開発され、試験されている。FMTの成績は、ドナーの選択、サンプルの選択、送達技術など様々な因子と関連している[34]。血縁ドナーと非血縁ドナーを直接比較したデータは限られているが、現在のエビデンスでは、転帰に有意差は認められていない[34]。便バンクの設立により、FMTのための非血縁ドナーの使用が増加し、アクセスと入手が容易になった[35]。自家便によるFMTは、限られたエビデンスしかない新しい概念であり、疾患が寛解しているときに患者自身から便を移植するものである[21]。

上部消化管への投与では、食道胃十二指腸内視鏡、経鼻胃管または経鼻空腸管、経口カプセルなどが標準的な方法である。下部消化管への投与には、大腸内視鏡と浣腸が一般的に用いられている[34]。経口カプセルは、便の送達において最も最近開発されたものであり、他の方法と比較して侵襲が少なく、利便性が高く、受け入れられやすいため、広く使用されている[36]。FMTのさまざまな送達方法の長所と短所を表3に示す[34,37,38]。

表3 糞便微生物叢移植の異なる送達様式の比較。
送達様式
利点
欠点
上部消化管 経鼻胃 より迅速、比較的安価、より良好な忍容性 誤嚥のリスク、不快感、小腸細菌過剰増殖のリスク増加。
誤嚥のリスク；腸穿孔のリスク；小腸内細菌過 剰増殖のリスク増大。
経口カプセル 最も侵襲性が低い; 費用対効果 が高い; 保管が容易 誤嚥のリスク; 嘔吐; 腸管標的 に到達しないことがある
下部消化管 大腸内視鏡検査 消化管を直接可視化する；鎮静および手技介入 の標準的リスク 腸穿孔のリスク；手技の実施コストが高い。
保持浣腸 穿孔を避けるため、重度の大腸炎や大腸膨満のある患者に有用； 大腸内視鏡検査と比較して侵襲性が低い 移植便の保持が困難；少量の注入を繰り返す必要がある；括約筋の緊張が弱い患者に は保持の可能性がある
糞便調製に用いられるさまざまな方法には、新鮮糞便、凍結糞便、凍結乾燥糞便（凍結乾燥便）がある[39]。新鮮なFMTは、ドナーからすぐに移送することができ、微生物負荷と多様性が高いが、ドナーを見つけ、すぐに便を移送することは論理的に困難である[40]。一方、凍結便は保存や輸送に便利であるが、適切な保存・保管技術が維持されないと有効性が失われる可能性がある[15,40]。凍結乾燥便は、投与に侵襲的な手順を必要としないため、保存と投与が最も容易である[40]。CDI患者を対象とした複数の研究により、凍結便の全体的な有効性は81％～100％であることが示されている。しかしながら、新鮮な糞便製剤と凍結した糞便製剤との間に転帰に有意差はない[34]。凍結乾燥便の有効性も78％～100％である。凍結乾燥便の有効性（78％）は、新鮮な糞便製剤（100％）に比べて有意に低かったが、RCTに基づくと凍結便（83％）と同等の有効性を示した[41]。HEの管理におけるFMTの異なる形態や送達方法の使用を比較した有意なデータはない。FMTの調製方法も結果に影響を与える可能性がある。UC患者を対象としたいくつかの研究では、嫌気的に処理されたFMTは好気的に処理されたFMTと比較して転帰が改善することが示されている。同様に、HE患者も嫌気的に処理されたFMTが有益かもしれない[42]。FMTのさまざまな送達方法の利点と欠点については、表4で論じている[40]。FMTは、さまざまな病態を治療するための強力な手法となりうる。しかし、特定の病態に使用すべき特定の経路、投与量、製剤に関するコンセンサスは得られていない。

表4 さまざまな糞便微生物叢移植の調製法の比較。
FMT調製法
有効性の範囲
微生物多様性の維持
利点
デメリット
新鮮[40] 85-100 高 多様な微生物集団を含む 患者がすぐに入手できることが必要
凍結[40] 83-95 中程度 長期保存が可能 凍結中に微生物の多様性が 失われる。
凍結乾燥[40] 78-84 中等度 保存期間が長い；カプセルに容易に組み込 むことができる カプセル化の際に微生物の多様 性が多少損なわれる
FMT：糞便微生物叢移植。
HEに関連する肝疾患
慢性B型肝炎
B型肝炎は、B型肝炎ウイルス（HBV）によって引き起こされるウイルス感染症であり、通常、性行為、非経口、または垂直経路で感染する。2019年には、全世界で3億1,600万人の感染者がいると推定されている[43]。マウスモデルを用いた研究では、FMTが免疫応答を調節し、宿主のHBV感染感受性に影響を与えることが実証された[44]。この知見は、HBV感染における腸内細菌叢の重要な役割を浮き彫りにしている。さらに、腸内細菌叢の組成はB型慢性肝炎のさまざまな病期で異なっており、これらの変動は肝線維化と密接に関係している可能性がある[45]。さらに、肝硬変患者では、有益菌と病原性菌のバランスが崩れ、ダイアリステやアリスティペスなどの有益菌の存在量が減少し、放線菌の中の病原性菌種の存在量が増加する[45]。この所見は、腸内細菌叢がB型慢性肝炎の進行の病因に関与している可能性を示唆している。したがって、FMTによる腸内細菌叢の調節は、HBV感染の臨床経過に影響を及ぼす可能性がある。腸内細菌叢がHBVの免疫クリアランスに重要な役割を果たしていることを示唆する証拠がある。

Renら[46]は、B型肝炎e抗原（HBe抗原）クリアランス達成におけるFMTの有効性を評価するために、非盲検デザインの症例対照パイロット研究を実施した。この研究には合計18人の患者が参加し、5人がFMT群に、13人が対照群に割り付けられた。その結果、FMT群の5人の患者のうち、4人は1～7回のFMT治療を受けた後、HBe抗原のクリアランスに成功した。同様に、Chauhanら[47]は非ランダム化パイロット試験を実施し、12例中2例がHBe抗原クリアランスを達成した。これらの所見は、FMTとHBe抗原のクリアランスとの間に正の関連があることを示している。Guoら[48]は、異なる病期のHBV関連慢性肝疾患患者35人を対象に、FMTの有効性を評価した。その結果、FMTの継続投与により肝機能が改善し、HBV-DNAの複製が抑制され、腸粘膜のバリア機能が強化され、HBVの進行が遅延することが示された。さらに、FMTは36.4％の症例でHBe抗原陽性患者をHBe抗原陰性に転換する能力を示し、53.3％の患者でHBV-DNAの陰性転換を達成した[48]。検討された研究の大半は参加者数が限られており、HBV治療としてのFMTに関する知見を解明するためには、より大規模な臨床研究が必要であることが強調されている。さらに、HBVに起因するHEに対するFMTの効果を評価した研究はない。したがって、このテーマにおけるFMTの有効性を包括的に理解するためには、さらなる研究が必要である。

C型慢性肝炎
C型肝炎ウイルス（HCV）の慢性感染は、長期にわたる肝炎を引き起こし、肝線維症や肝硬変、肝不全を引き起こす可能性がある[49]。研究によると、HCV感染と推定されてから20年後の肝硬変の有病率は7％から18％である[50]。腸内細菌叢は、HCV感染の発症と進行に重要な役割を果たしている。Heidrichら[51]は、HCV感染に関連して、系統型数とシャノン多様性指数で測定されるα多様性（生息域内の平均的なサンプルにおける特定の分類群の豊かさまたは均等性）が減少し、肝硬変患者ではさらに減少することを報告している。また、HCV患者の腸内では、非硬変患者ではVeillonella spp.、Lactobacillus spp.、Streptococcus spp.、Alloprevotella spp.の存在量が相対的に高く、肝硬変患者では最も高いことが確認された。肝線維化進行における存在量の増加というこの正の関連は、これらの属と肝臓における肝線維化進行との関連を示唆している。逆に、Bilophila属、Clostridium IV属、Clostridium XlVb属、Mitsuokella属、Vampirovibrio属は、線維化の進行と負の関連があるようで、健常対照から非肝硬変、肝硬変患者へと存在量の減少を示している[51]。さらに、いくつかの研究では、HCVの除菌が腸内細菌叢異常に及ぼす影響について研究されている[52-55]。Wellhönerら[52]は、直接作用型抗ウイルス薬による治療で持続的ウイルス学的効果（SVR）が得られた後の腸内細菌叢の変化を解析した。この研究では、肝硬変でない患者ではα多様性の増加が観察されたが、肝硬変患者では観察されなかった。Bajajら[53]も、SVRの達成にかかわらず、HCV肝硬変患者では全身性の炎症と腸内細菌異常症が存在することを明らかにした。これらの研究を総合すると、腸内細菌叢とHCV感染、線維化の進行、治療成績との間の複雑な関係が浮き彫りになる。

肝硬変におけるHEの治療的介入の可能性としてFMTへの関心が高まっているにもかかわらず、慢性HCV感染による肝硬変患者におけるFMTの有効性を具体的に評価した論文は著しく不足している。この知識のギャップは、この特定の患者集団におけるFMTの有効性、安全性、および長期的転帰をよりよく理解するために、この分野におけるさらなる研究の必要性を強調している。このような研究は、慢性HCV感染に伴う肝硬変のHEに対する治療法としてのFMTの潜在的な有益性と限界について貴重な洞察を提供し、将来の臨床実践と治療上の意思決定の指針となるであろう。

アルコール性肝疾患
アルコールは肝硬変の主要な危険因子であり、リスクは指数関数的に増加する[56]。肝硬変とアルコール多飲の有病率は国によって異なり、アジア（0％～41％）に比べてヨーロッパ（16％～78％）と米国（17％～52％）で高い[57]。慢性的なアルコール多量摂取は、肝疾患がない場合でも、腸内細菌組成に影響を及ぼす。アルコール性肝硬変（ALC）患者における腸内細菌群集の組成は、常在菌であるClostridia属、Bacteroidetes属、およびRuminococcaceae属の減少が特徴的であるが、Lactobacillus属、Bifidobacterium属、および口腔内細菌叢の増加がみられる[58]。この腸内細菌叢異常は、アセトアルデヒドによる腸管透過性の亢進、エンドトキシンの血中濃度の上昇、炎症マーカー（TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10）の活性化を引き起こし、肝障害を誘発する可能性が高い[59]。HEおよびALC患者では、Escherichia/Shigella属、Burkholderiales属、およびLactobacillales属の分類群が優勢であり、アンモニア産生経路を通じてアルギニンの異化が亢進した[60]。これは、さらなる全身性／神経性炎症、高アンモニア血症、内毒素血症、ミクログリアの活性化を引き起こし、HE発症のリスクを高める[23,61,62]。

アルコール性肝疾患およびHEにおける腸-脳軸の変化を改善するFMTの潜在的役割が報告されている。重篤なアルコール性肝炎（SAH）の男性患者8人を対象とした研究では、FMTにより1週間以内に肝疾患の重症度が有意に改善し、その効果は追跡調査期間中央値でほぼ1年間持続した[63]。HEはFMT群の71.4％で消失した[63]。別の同様の研究では、SAHにおけるFMTの長期的な転帰（1年以上）を評価することを目的とし、HEの発生率が有意に低いなど、有望な臨床的有益性が認められた[64]。慢性疾患とFMTを評価した唯一の論文は、ALCと活動性飲酒を有する20人の患者を対象とした第1相ランダム化比較試験であり、参加者はプラセボまたはLachnospiraceaeとRuminococcaceaeに富むドナーからのFMT浣腸のいずれかに割り付けられた[65]。2週間の投与後、FMT患者は有意な認知機能改善を示し、Psychometric HE Score（PHES）とEncephalApp（HEにおける認知機能を評価するために設計されたモバイルアプリケーション）の両方で評価したところ、FMT治療群ではオフタイム（認知機能が低下している期間）とオンタイム（認知機能が正常な期間）の両方で改善が認められた。さらに、アルコール渇望・消費、QOL、微生物叢の多様性も改善した。これらの知見は、SAH患者に対する有望な治療選択肢としてのFMTの可能性を強調するものであり、より大規模な対照試験によるさらなる検討が必要である。

代謝機能障害に伴う脂肪性肝疾患と非アルコール性脂肪性肝炎
代謝機能障害性脂肪性肝疾患（MASLD）は、肝臓への脂肪の蓄積を特徴とする肝疾患である。非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は、世界的に最も有病率の高い肝疾患のひとつであり、その世界的有病率は38.2％である[66]。新たな研究により、腸-肝臓軸の調節異常を通じて、腸内細菌叢の異常とMASLDの病因が関連づけられるようになってきた[67,68]。MASLDでは、腸管バリアの完全性が破壊され、腸管透過性が亢進する。この透過性の亢進は、肝脂肪症の重症度と関連している[69]。腸管バリア機能の低下は、内毒素血症や炎症を引き起こし、さらに腸内細菌叢によって産生される胆汁酸プロファイルや代謝産物レベルの変化の一因となる可能性がある[68]。さらに、胆汁酸の調節異常はMASLDの進行と密接に関連している[70]。門レベルでは、MASLD患者は腸内細菌叢の構成にばらつきがあり、プロテオバクテリア（Proteobacteria）とファーミキューテス（Firmicutes）の増加とバクテロイデーテス（Bacteroidetes）の減少が特徴的である[68]。肥満はNAFLDと密接に関連しているが、肥満による腸内細菌叢異常症がMASLD発症に及ぼす役割については、相反するエビデンスがあるため、依然として議論の対象となっている[68]。それにもかかわらず、MASLDにおける腸内細菌叢の重要な役割を考慮すると、プロバイオティクス、プレバイオティクス、抗生物質、FMTなどの腸内細菌叢の調節を目的とした治療戦略を探求する必要がある[71]。高脂肪食によって脂肪肝炎を誘発したマウスモデルを用いた研究では、8週間の介入後にFMTが効果的に脂肪肝炎を抑制し、マウスの腸内細菌叢バランスを回復させることが示された[72]。この介入により、アラニンアミノトランスフェラーゼとアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの血清中濃度が低下し、タイトジャンクションの完全性の改善に関連するzonula occludens-1の発現が増加し、高脂肪食によって誘発された粘膜障害が回復し、血清エンドトキシン濃度が低下した[72]。Xueら[73]は、FMT群に割り付けられた47人の患者を含むRCTを実施し、患者はドナーの便を用いた大腸内視鏡によるFMTを受けた。驚くべきことに、その結果、FMTによってバクテロイデス/ファーミキューテス比が有意に増加し、腸内細菌叢がポジティブに調節されたことが示された。さらに、FMT群では、FibroScanを用いて評価した肝脂肪減衰の減少によって証明されるように、顕著な臨床的改善がみられた。その後、Kootteら[74]は、メタボリックシンドローム患者におけるインスリン感受性に対するFMTの効果を検討した。その結果、同種FMT後6週目にインスリン感受性の有意な改善が認められた。しかし、Cravenら[75]が実施した臨床試験では、インスリン感受性の改善は認められなかったが、同種FMTにより6週後に腸管透過性が改善することが示された。さらに、腸内細菌異常症に起因するMASLD患者では、腸脳軸の崩壊がしばしばみられ、認知機能の低下につながる[76]。MASLDが進行すると、アンモニア濃度が上昇し、炎症性環境とともに認知障害を悪化させる可能性がある[76]。FMTは、肝硬変患者のHEの改善に有効であることが実証されている[77]。したがって、FMTは、MASLD患者の認知機能を向上させる安全で有望な治療法として、大きな可能性を秘めている。

表5は、既存の研究をまとめたもので、FMTが腸内平衡のバランスを整え、HEに関連する認知障害を緩和する能力を有することを示す[9,22,42,63,66,77-81]。重症度に応じてHEの有効性を評価した研究はいくつかある。これらの研究のうち、Methaら[81]による、HE以上の再発（表2に前述したように、6ヵ月間にWHC基準II-IVのHEが2回以上）に対してFMT治療を受けた10人の患者を対象とした研究では、6人の患者に持続的な臨床効果が認められ、アンモニア値、CTP、MELDスコアが有意に改善した。一方、自然発症の細菌性腹膜炎による再入 院が2例、顕性HEが3例であった[79]。Kaoらによる症例報告[9]では、治療中止後 に悪化したGrade I-IIのHE患者において、FMT 浣腸後にアンモニア値、抑制性コントロールテスト（ICT）、ストループ テストが改善したことが示されている。

表5 肝性脳症に関連する病態の管理における糞便微生物叢移植の有効性と副作用を強調した重要な研究の概要。
参考文献 種類 母集団 介入 比較 結果
副作用
認知機能障害
微生物叢
肝機能
スコア
特定せず
Bajaj et al[77], 2017 RCT ラクチュロース／リファキシミン治療中にHEを再発した肝硬変患者20名 ラクノスピラ科およびルミノコッカス科に富むドナー材料を含むFMT浣腸 SOC（ラクチュロースおよびリファキシミン） PHES総スコアおよびEncephalApp Stroopの有意な改善がFMT群で観察されたが、SOC群では観察されなかった、 プロテオバクテリア（Proteobacteria）の拡大と同時に、有益な分類群と微生物の多様性が減少した。SOC群では、MELDスコアは安定していた。しかし、FMT群では、当初抗生物質がMELDスコアを悪化させたが、その後のFMT介入でベースラインレベルまで回復させることに成功した。逆に、FMT群では抗生物質による代謝物の変化がみられたが、FMT後のFMT群では回復した： SOC群：11件のSAEが発生し、SOC群よりSAEの発生件数が多かった： SOC群：11件のSAEが発生し、HEおよび肝臓関連の合併症の発生率が高かった。
Bajaj ら[65]、2021 年、RCT、第 1 相 スクリーニング時の AUDIT-10 スコアが 8 以上の肝硬変およびアルコール使用障害患者 10 例（FMT 群 MELD スコア：9.3 ± 2.6）、プラセボ群 10 例相当（9.5 ± 2. 8) LachnospiraceaeとRuminococcaceaeに富むドナー材料を含むFMT浣腸 プラセボ 認知面では、FMT後の患者はPHESとEncephalApp OffTime + OnTimeの両方で改善を示した。FMT後、多様性の増加が観察され、Odoribacter、Bilophila、Alistipes、Roseburiaのレベルが上昇した； FMT群ではAST、ALT、アルブミン値に変化はみられなかった。FMT群のMELDスコアは、試験終了時には同程度であった（試験終了時のスコア： 8. 6±2.8）。FMT群では、参加者の90％において顕著な渇望の減少が認められたが、プラセボ群ではこの減少はわずか30％であった。FMT群では、プラセボ群と比較して有意なSAEの減少が認められた（1 vs 7）。FMT群の唯一のSAEはアルコール使用障害に関連したものであったが、プラセボ群では2例が短期の抗生物質を必要とした。
Bloomら[42]、2022年、RCT、第2相 BMIが正常な健康なドナーに、FMTカプセルを1、2、7、14、21日目に15カプセル経口投与した。 1）、FMT5回投与後（＋2.9）、およびFMT5回投与後4週の時点（＋3.1）で改善を示した。 ベースラインのビフィズス菌量は、FMT反応者で非反応者に比べて高かった 報告なし 報告なし 2つの分類群、すなわちBifidobacterium adolescentisおよびB. angulatumは、PHESスコアと正の相関を示した。一方、Enterobacter asburiaeとB. breveはPHESスコアと負の相関を示した。4件の軽微な副作用が認められた：吐き気、腹部膨満感、疲労、便秘。
Liら[78]、2022年 B型肝炎に起因する肝硬変と診断され、TIPS介入後にグレード2～3のHEを反復した2人の症例シリーズ 50gの新鮮な糞便腸内細菌叢懸濁液を用いた糞便微生物叢移植が3回実施された。これらの変化は、微生物叢の多様性の全体的な増加を伴っていた 肝機能は、症例1では改善が認められたが、症例2では有意な改善は認められなかった 症例1では、Child Pugh Scoreは10点から5点に低下し、症例2では11点から7点に低下した 臨床症状はなく、血中アンモニア濃度は有意に低下した 症例1では、FMTに関連した有害事象や感染合併症は認められなかった。症例2ではFMT後7日間、一時的な便秘が持続した。
Bajajら[22]、2019年 RCT、第1相 HEを再発し、ラクチュロースとリファキシミンによる治療を受けている肝硬変患者20例。このうち、10人がFMT群（MELDスコア9.5±2.6）に、10人がプラセボ群（MELDスコア10.9±4.2）に割り付けられた。 ラクノスピラ科およびルミノコッカス科に富む単一ドナーからのFMTカプセル15個の投与 プラセボ ベースラインと比較して、FMT群ではOffTime＋OnTimeの顕著な改善が明らかであった。逆に、FMT群ではPHESの有意な改善は観察されず、プラセボ群では有意な変化は観察されなかった。 FMT後、十二指腸粘膜の多様性は上昇し、RuminococcaceaeとBifidobacteriaceaeが増加し、StreptococcaceaeとVeillonellaceaeが減少した。FMT後、S状結腸および便検体でVeillonellaceaeの同様の減少が認められた 報告されていない FMT群内のMELDスコアは、試験終了時に同程度であった（試験終了時のスコア：8.7±2.9） FMT後、十二指腸E-カドヘリンおよびDefensin A5は増加し、IL-6および血清LBPは減少した プラセボ群では、6例の患者がSAEを経験した： HEが5例、感染症が2例、腎不全が1例であった。さらに、1例がホスピスに移され死亡した。一方、FMT群ではHEは1例のみで、死亡例は報告されていない。
Mehta et al[79], 2018 症例シリーズ 10例、 再発HE（過去6ヵ月間にWest HavenグレードⅡ～ⅣのHEを2回以上発症したものと定義）に対してFMT治療を受けたことのある患者10例 FMTは、HE発症から7～10日後に大腸内視鏡で右結腸に導入された 報告なし 報告なし 報告なし ベースラインから治療後20週目にかけて、CTPスコアとMELDスコアの低下が観察された 治療後20週目には、動脈アンモニア濃度がかなり低下していた 1例は、FMTから2ヵ月後に敗血症を合併した気管支肺炎により死亡した。さらに、2例が自然発症の細菌性腹膜炎により再入院した。
Kao et al[9], 2016 症例報告 アルコールとC型肝炎に起因する肝硬変（MELDスコア10）のグレード1～2のHEを有する57歳男性 週1回のFMTを施行し、初回は大腸内視鏡で、2回目以降は浣腸で行った なし 精神状態はICTとストループテストで評価した。3回目のFMT後4週目には、ICTスコアは17点（ベースライン）から5点に、ストループテストスコアは250.9点から183.5点に変化した。FMT後、Lachnospiraceaeの相対存在量が減少した 報告なし 報告なし 該当なし FMTに関連した有害事象や感染性合併症は発生しなかった。
Bajajら[80]、2019年、RCT、長期アウトカム（12ヵ月以上）、2017年の研究 HEのエピソードを繰り返す肝硬変患者20人 LachnospiraceaeおよびRuminococcaceaeに富むドナー材料を含むFMT浣腸 SOC（ラクツロースおよびリファキシミン） FMT群では、SOC群と比較して、長期追跡期間中のHEのエピソードが少なかった。さらに、PHES総合スコアとEncephalApp Stroopを用いて評価した認知機能は、長期追跡期間中、FMT群が有意に有利であった。しかし、LachnospiraceaeとRuminococcaceaeは比較的安定していた。微生物叢組成は、FMT前の状態と比較すると、短期・長期フォローアップにかかわらず、FMT後も同様であった 報告されていない MELDスコアの変化は、2群間で類似性を示した FMT群では、長期フォローアップ中にSOC群と比較して入院が有意に少なかった 介入はFMT群で忍容性が高く、良好な長期安全性プロファイルを示した
Philipsら[63], 2017 パイロット試験 ステロイド不適格の重症アルコール性肝炎と診断された患者8名（MELDスコア：31±5.6）と対照被験者18名（MELDスコア：27±5.2） 30gのドナー便サンプルを鼻十二指腸チューブから7日間毎日注入 SOC（スペックは記載せず） FMT後、8名中6名でHEが消失した（71.4％）。 FMT後1年では、ファーミキューテス属が増加し、プロテオバクテリアとアクチノバクテリアが減少した。注目すべき菌種の変化としては、肺炎桿菌の減少、腸球菌ビローラム、ビフィドバクテリウム・ロンガム、メガファエラ・エルスデニの増加があった。平均ビリルビン値は、治療後20.5±7.6mg/dLから2.86±0.69mg/dLへと有意に減少した。Child-Turcotte-Pugh、MELD、MELDナトリウムスコアは、ベースラインと比較して治療後に有意な減少を示した。さらに、FMT後、胆汁、カロテノイド、パントテン酸経路の改善が観察された 過度の鼓腸はFMT患者の50％が愁訴として報告された
Philipsら[81]、2022年 レトロスペクティブ解析 重症アルコール性肝炎と診断された患者47人（MELDスコア：28.1±4.7）と対照被験者25人（MELDスコア：28.2±6. 3) FMT群では、新鮮な処理便100 mLを毎日経鼻十二指腸チューブで7日間投与された ペントキシフィリン（400 mgを1日3回、28日間） 追跡期間中、FMT群はSOC群と比較して有意に低いHE発生率を示した。属レベルの分析では、ビフィドバクテリウムが多く、アシネトバクターが少なかった。SOC群では、ErwiniaとPorphyromonasのレベルが高く、有益なBifidobacteriumのレベルが1～2年の時点で低かった。 報告されていない 報告されていない 報告されていない 報告されていない 追跡期間中、FMT群はSOC群と比較して、腹水、感染、入院、アルコール再発が少なかった。再発までの期間が長く、3年後の生存率も改善する傾向が認められた 急性静脈瘤出血がFMT群で最も多い死因であったのに対し、SOC群では感染症が多かった。
ALT：アラニントランスアミナーゼ；AST： アスパラギン酸トランスアミナーゼ；BMI： 基礎代謝指数；FMT：糞便微生物叢移植；HE：肝性脳症；ICT：抑制性対照試験： MELD：Model for End-Stage Liver Disease（末期肝疾患モデル）、PHES：Psychometric Hepatic Encephalopathy Score（精神測定肝性脳症スコア）、RCT：Randomized controlled trial（無作為化比較試験）、SAE：Serious adverse event（重篤な有害事象）、SOC：Standard of care（標準治療）。
要約すると、肝硬変患者のHEに対する治療オプションとしてFMTを適用する可能性において、大きな進歩が達成されており、ドナーを慎重に選択することで、HE患者の転帰を改善することができる。異なる病期のHE患者におけるFMTの有効性を比較するために、プロスペクティブな研究が必要である。

HEにおけるFMTの安全性
FMTは細菌の置換という概念に基づいており、健康なドナーの有益な細菌がレシピエントの腸内の有害な病原体と置き換わるように導入される。このプロセスは競合排除を活用している[82]。バランスのとれたマイクロバイオームを回復させることで、FMTは疾患とその進行を緩和することを目的としている。横断的な便ゲノミクスデータの解析により、肝硬変と代償性肝疾患の間で、特定のゲノミクス種の発現レベルに有意な調節異常があることが明らかになっている[83]。このことは、疾患の進行に関連する分子変化に関する貴重な科学的洞察を提供し、さらなる調査や治療介入のための潜在的標的を明らかにするものである[9]。ICTとストループテストを用いた認知機能評価では、FMTの連続実施により認知機能の漸進的な改善が示され、3回のFMT後4週目にはプラトーに達した。注目すべきは、FMTを中止してから14週後に認知機能がベースラインまで後退したことである。このことは、興味深いことに、認知機能の改善と関連する細菌ファミリーであるlachnospiraceaeのレベルの顕著な低下と関連していた。この研究の有望な結果は、最初のRCT開始への道を開いた。

2017年のBajajらによる注目すべき研究[77]では、HEの再発を経験している肝硬変患者20人のコホートを対象とした非盲検無作為化試験が実施された。介入群では、標準治療（SOC）に加えてラクノスピラケアおよびルミノコッカス浣腸の投与が行われた。試験の結果、FMT群ではSOC群と比較して重篤な有害事象（SAE）の発生が有意に減少した（P = 0.02）。FMT群では2例が5ヵ月以内に入院したが、その症状（急性腎障害と胸痛）はFMTとは無関係と判断された。一方、SOC群では、精神状態の変化、肺炎、胸痛、門脈血栓症、貧血、胃腸炎、静脈瘤出血などの肝臓関連の合併症を含む11件のSAEが発生した。また、FMT群では、PHESスコアやencephal app Stroopスコアの改善によって示される有意な認知機能の改善がみられたが、SOC群では同様の改善はみられなかった。12ヵ月の追跡調査により、FMTは安全であり、長期的な有効性が期待できることが明らかになった[80]。

2019年には、Bajajら[22]によって、ラクノスピラケアとルミノコッカスを濃縮したカプセルを用いたFMT（1回15カプセルの用量で投与）とプラセボ群とを比較する後続研究が実施された。この研究では、HEの再発を経験した肝硬変患者に焦点を当てた。プラセボ群では、FMT群と比較してSAEの数が多かった。FMT群（n = 10）では1件のSAEが報告されたのに対し、プラセボ群（n = 10）では11件のSAEが報告された（P < 0.05）。プラセボ群におけるSAEのほとんどは肝疾患の進行に関連しており、入院や緊急治療室（一般にERと呼ばれる）の受診につながった。プラセボ群では6人がSAEを経験し、1人はHEおよびHEを伴わない腎不全を含む複数のSAEを経験した。残りの5人の患者は、感染症（肺炎および蜂巣炎）、HEおよび電解質異常を含むSAEを各1回経験した。プラセボ群4例ではSAEはみられなかった。FMT群では、1人の患者のみがSAEとしてHEのエピソードを経験し、残りの9人の患者は追跡期間中にSAEを経験しなかった。プラセボ群では、電解質異常のため救急外来を受診/入院した患者が1人いたが、24時間以内に回復した。FMT群では追跡期間中に死亡した患者はいなかった。その結果、微生物叢組成、炎症マーカー、認知スコアが改善し、FMTの可能性が示された。FMT群では、十二指腸微生物叢の多様性が増強され、血清リポ多糖結合蛋白とインターロイキン-6のレベルも低下した。

Bloomらによる別の研究[42]では、肝硬変の既往があり、明らかなHEを有する患者において、3週間にわたってFMTカプセルを5回経口投与したところ、認知機能が改善したことが示された。FMTドナーは、以前に発表された研究[36]で概説された厳密なスクリーニングプロセス（図2：biorender.comで作成）を経て慎重に選ばれた、正常な肥満度を持つ健康な成人であった。FMT治療終了後、4週間後のPHESでは平均3.1ポイントの顕著な改善がみられた。FMTは、数人の患者に軽度かつ一過性の胃腸の副作用をもたらした。しかし、1人の患者がFMT後にesbl産生性大腸菌血症という形でSAEを経験したことは重要である。FMTによる感染症が報告されているにもかかわらず、4241人の患者を網羅した最近の系統的レビューでは、FMTは一般的に安全であり、微生物叢に関連するSAEの発生率が著しく低いことが示されていると結論付けられている[84]。さらに、肝硬変患者のHE治療におけるFMTのプロセスを確立した、より有望な研究がある[85]。FMTの有効性の変化が注目されているとはいえ、肝硬変患者を含む免疫不全患者は、治癒を達成するために複数回のFMT治療を必要とする場合がある。Shogbesanらによる研究[86]では、複数回のFMTを実施した場合、FMTの成功率が88％から93％に上昇することがわかった。しかし、肝硬変の悪化した患者では、免疫不全の悪化によりFMTの有効性が低下する可能性があり、その結果、他の免疫不全患者や一般集団に比べて成功率が低くなる[87]。

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図2 健康な糞便微生物叢移植ドナーの選択に用いられるスクリーニングプロトコルの図解。HIV：ヒト免疫不全ウイルス。
限界と課題
FMTには対処すべきいくつかの限界と課題がある。第一に、ドナーとレセプターにおけるFMTの標準的な微生物叢組成は、どの患者が反応するかという基準を設定するものであり、最適な治療期間はほとんど未知のままである。HE症例におけるFMTの臨床応用を検証し、標準化するためには、大規模な無作為化対照臨床試験が必要である[88]。

HEにおけるFMTの有効性と安全性を評価するために、ランダム化比較試験を含むいくつかの研究が実施されている。しかし、これらの研究に登録された患者数は比較的少なく、所見の一般化可能性を制限している。さらに、FMTの至適投与量、投与期間、投与経路、FMTの長期的効果、死亡率、生着促進のための事前の抗生物質使用の必要性、微生物叢プロファイルに基づくドナーの選択などの要因については、さらなる調査が必要である[22,42,77,89]。

さらに、FMT群ではプラセボ群に比べて入院や重篤な有害事象が減少したことを報告している研究もあるが、それらの試験ではこれらの転帰は主要評価項目ではなかった[85,90]。その他に、非代償性肝硬変患者におけるFMTに関するいくつかのエビデンスは、平均的な免疫不全集団と比較して、死亡率およびSAE発生率がわずかに高いことを示している[87]。1回限りの点滴としてのFMTは、期待されたよりも効果が低いことが判明している[87]。したがって、利用可能な文献を組み合わせてより良い結論を得るための真のメタアナリシスは、大規模な研究試験が乏しく、発表されたエビデンスも限られているため、現在のところ実行不可能である。このため、FMTの広範な使用も制限され、主にアカデミックセンターで実施されることになる。ドナーの健康状態やドナーの材料調達に関する詳細な情報は、含まれる研究において欠落していることが多く、交絡因子を導入する可能性がある[87,88]。

結論として、FMTは肝硬変患者のHEに対する治療効果を示しているが、対処すべき限界と課題がある。肝硬変患者におけるFMTの役割を十分に理解し、その臨床応用のための標準化されたガイドラインを確立するためには、より大規模なコホートと強固な試験プロトコールによるさらなる研究が必要である[85]。

結論
FMTは現在、HEの治療選択肢として研究されている。しかし、研究の質と数から、エビデンスは限られている。本総説は、HE管理のためのFMTの分野において、様々な臨床条件、送達および調製方法、安全性、限界および将来的側面における現在の研究を要約したものである。本総説はまた、HEに関連する肝疾患の重要な側面と、その病態における極めて重要な役割を強調し、それぞれの病態においてマイクロバイオームがどのような影響を受けるかを理解し、これらの臨床シナリオにおいてFMTがどのように役立つかを述べている。FMTの投与量、投与方法、安全性に取り組むとともに、介入の質と有益性をよりよく理解し評価するために、ヒトを対象とした大規模な研究を実施するために、多大な努力を払う必要がある。HEの原因となる肝疾患を有する患者は、さまざまな状況においてHEに対する有望な治療法として残っているFMTの医学的研究のさらなる進歩から大きな恩恵を受けるであろう。

脚注
証明と査読： 招待論文；外部査読。

査読モデル： 単盲検

著者の所属学会：米国消化器病学会；米国消化器内視鏡学会： 米国消化器病学会；米国消化器内視鏡学会。

専門分野 消化器病学および肝臓病学

出身国/地域 米国

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Pレビュアー Zhu YY, 中国 S-編集者： Lin C L-エディター フィリポディア Pエディター Zhao S

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