日本人の糖尿病非発症者における経口蛋白質摂取後のグルカゴン分泌の頑健な増加（糖および脂質摂取後ではない

日本人の糖尿病非発症者における経口蛋白質摂取後のグルカゴン分泌の頑健な増加（糖および脂質摂取後ではない

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jdi.14053

市川雷士 高野耕司 藤本和美 小林正樹 北村忠宏 七里正義 宮塚武志
初出：2023年7月21日
https://doi.org/10.1111/jdi.14053
について
セクション

要旨
グルコース、タンパク質、脂質の摂取によってグルカゴン分泌がどのような影響を受けるかを個別に解析した研究は、アジア人集団ではほとんどない。これら各栄養素摂取後のグルカゴン分泌の変動を調べるため、10名の健常ボランティアにグルコース、タンパク質、脂質のそれぞれを用いた経口負荷試験を実施し、グルコース、インスリン、グルカゴンの血中濃度を30分ごとに120分間測定した。グルカゴンの分泌は、グルコースの経口摂取と脂質の経口摂取によってそれぞれ抑制され、ほとんど影響を受けなかったのに対し、タンパク質の経口摂取は、インスリン分泌と同様にグルカゴン分泌を強力に増加させた。タンパク質負荷がグルカゴン分泌を増加させるメカニズムを解明するためには、さらなる研究が必要である。
はじめに
いくつかの研究により、糖尿病の有無にかかわらず、食事摂取後の血漿グルカゴン濃度の変動が報告されており、グルカゴンプロファイルの一貫したパターンは示されていない1, 2。このような食物摂取に対するグルカゴン分泌の変動は、様々な食物に含まれる炭水化物、タンパク質、脂質の組成の違いに起因している可能性がある。大栄養素摂取に対するグルカゴン反応を検討した報告はいくつかあるが3-8、ほとんどの研究でグルカゴン分泌は従来のラジオイムノアッセイで評価されているため、グルカゴン測定の正確性については議論があった3-5。さらに、グルコース、タンパク質、脂質に対するグルカゴン反応性を単一の研究で調べた報告は、これまでほとんどない4, 6, 8。各栄養素摂取後のグルカゴン分泌の変動を適切に検討するため、糖尿病のない日本人10名を対象に、糖質、蛋白質、脂質の摂取後に、サンドイッチ型酵素結合免疫吸着測定法を用いて血漿中グルカゴンプロファイルを個別に測定した。
方法
参加者は、年齢27.9±3.7歳（範囲20-40歳）、肥満度20.4±2.3（17.2-24.8）の健康な日本人ボランティア10名（男性4名、女性6名）。除外基準は以下の通り：妊娠中または妊娠の可能性のある者、授乳中の者、急性疾患のある者、定期的に薬を服用している者、過去に胃腸の手術や悪性腫瘍の既往のある者、乳清タンパクに対するアレルギーがある者、過去1ヵ月以内に5％以上の体重増減があった者。75g経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）で耐糖能異常を示した参加者も除外した。
すべての参加者は、グルコース、蛋白質、脂質のそれぞれを用いた経口負荷試験を受けた。各試験は少なくとも1週間の間隔をおいて行われた。参加者は、試験の最低10時間前から一晩絶食するよう指示された。血液サンプルは、各栄養素の摂取前、摂取後30分、60分、90分、120分に採取され、血漿グルコース、インスリン、グルカゴンは既述の方法で測定された9。OGTTはTRELAN-G75（AY製薬株式会社、東京、日本）を用いて行った。タンパク質負荷試験は、ホエイタンパク質を97％含有するプロテインパウダー（SAVAS PRO CLEAR PROTEIN WHEY 100；株式会社明治、東京、日本）81gを用いて行い、脂質負荷試験は、OGTTにおけるグルコース75gのエネルギー摂取量に合わせて、ピュアバージンオリーブオイル（井上誠耕園、香川、日本）34gを用いて行った。生化学的分析は、以前に記載されたのと同じ方法で行った10。血漿グルカゴンは、サンドイッチ型酵素結合免疫吸着測定キット（Mercodia, Uppsala, Sweden）を用いて測定した。
すべての実験室での測定値は、平均値±平均値の標準誤差で示した。血漿グルコース、インスリン、グルカゴンの曲線下面積は、台形法を用いて算出した11。3群間の値の差異に関する単変量検定は、一元配置検定（one-way anova）を用いて行った。アノバで有意差が認められた場合は、Tukeyの正直有意差検定を用いて事後比較を行った。統計解析はJMPソフトウェアバージョン10（SAS Institute Inc.
結果
OGTT中、血漿グルコース値はグルコース負荷後に有意に上昇したが、タンパク質負荷および脂質負荷後にはほとんど変化しなかった（図1a,b）。血漿インスリン濃度はグルコース負荷後と蛋白質負荷後の両方で上昇したが、脂質負荷後にはインスリン濃度の上昇は観察されなかった（図1c,d）。OGTT中のインスリン濃度は、タンパク質負荷試験中および脂質負荷試験中よりも有意に高かった。タンパク質負荷後のインスリン値は脂質負荷後よりも有意に高かった。血漿中のグルカゴン濃度は、ブドウ糖負荷後に有意に低下したのに対し、蛋白質負荷後にはしっかりと上昇した（図1e,f）。脂質摂取はグルカゴン分泌に影響を与えなかった。
図1
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キャプション
考察
糖尿病患者では、食後のグルカゴン分泌だけでなく、インスリン分泌も障害されていることが示されている6, 10, 12；しかし、アジア人集団において、各栄養素が血漿中のグルカゴン分泌にどの程度寄与しているかを分析した研究はこれまでほとんどない。本研究では、糖尿病のない日本人10人を対象に、炭水化物、タンパク質、脂質の3大栄養素について3回連続負荷試験後の血漿グルカゴンプロファイルを測定し、タンパク質の摂取のみがグルカゴン分泌を強力に増加させるのに対し、脂質の摂取と炭水化物の摂取はいずれもグルカゴン分泌にほとんど影響を及ぼさないことを明らかにした。日本人におけるこれらの知見は、白人を対象とした先行研究の結果と一致している6。
灌流膵臓を用いたラットの生体外実験では、グルカゴン分泌はグルコースによって抑制され、アミノ酸によって促進されることが示されている13,14が、遊離脂肪酸はグルカゴン分泌を抑制する傾向がある15。グルカゴンおよびインスリンの分泌は血管内グルコース濃度によって調節され、血管内グルコースセンサーからのグルコース感知信号は求心性経路によってグルカゴンおよびインスリン分泌調節に関与する視床下部核に投射されると提唱されている16-18。ある臨床研究では、30gおよび70gの乳清タンパク質を摂取すると、健康な男性において、血糖値を上昇させることなくグルカゴン分泌が促進されることが示された19。
われわれの実験では、タンパク質負荷がインスリンとグルカゴンの両方の分泌を促進することが示され（図1c-f）、グリコーゲン分解と糖新生を通じて、インスリンの増加に反応して血糖値を維持するためにグルカゴンの分泌が増加することが示唆された。タンパク質摂取後のインスリンとグルカゴン分泌の生理学的相互作用を明らかにするためには、さらなる時間分解研究が必要である。一方、どのアミノ酸がタンパク質摂取後のグルカゴン分泌の亢進に関与しているかについては、依然として不明である。異なる種類のタンパク質／アミノ酸を用いた経口負荷試験により、タンパク質摂取後のグルカゴン分泌プロファイルに関するさらなる知見が得られることが期待される。
結論として、本研究は、若年健康者において、グルカゴン分泌は炭水化物摂取により抑制され、タンパク質摂取により増加すること、一方、脂質の経口摂取はグルカゴン分泌にほとんど影響しないことを示した。一方、タンパク質の摂取はインスリンとグルカゴンの両分泌を強力に刺激したが、血漿グルコースレベルは一定に維持された。血漿グルコース濃度を維持しながら、タンパク質摂取がインスリンとグルカゴン分泌のダイナミックな変化を刺激する根本的なメカニズムを解明するためには、さらなる研究が必要である。
免責事項
著者らは利益相反がないことを宣言する。
研究計画書の承認 本研究計画書は、北里大学医療倫理機構（KMEO）臨床研究・診療審査委員会の承認を得た（研究承認番号：B16-213）。
インフォームド・コンセント 参加者全員から文書によるインフォームドコンセントを得た。
研究登録および試験登録番号： 本研究は2017年3月10日に大学病院医療情報ネットワーク（UMIN）センターに登録された（承認番号：000026502）。
動物実験： 該当なし。
参考文献
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