微生物によって生産されたイミダゾールプロピオン酸は、心不全と死亡率に関連する

2023年4月26日オンライン公開
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オリジナル研究論文
微生物によって生産されたイミダゾールプロピオン酸は、心不全と死亡率に関連する

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213177923001385

Author links open overlay panelAntonio Molinaro MD, PhD a b ∗, Ina Nemet PhD c d ∗, Pierre Bel Lassen MD e f, Rima Chakaroun MD, Dr med a g, Trine Nielsen MD, PhD h, Judith Aron-Wisnewsky MD、 PhD e f, Per-Olof Bergh MSc a, Lin Li PhD c d, Marcus Henricsson PhD a, Lars Køber MD, DMSc i, Richard Isnard MD, PhD j, Gerard Helft MD, PhD k, Michael Stumvoll MD g, Oluf Pedersen MD, DMSc h, J. Gustav Smith MD, PhD a l m, W.H. Wilson Tang MD c d n, Karine Clément MD, PhD e f, Stanley L. Hazen MD, PhD c d n, Fredrik Bäckhed PhD a h o, MetaCardis consortium † 。
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概要
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引用元
https://doi.org/10.1016/j.jchf.2023.03.008Get 権利と内容
クリエイティブ・コモンズ・ライセンスに基づく
オープンアクセス
要旨
背景
近年、腸内細菌の生態系が、様々な生理活性物質の産生を通じて、宿主と深く関わっていることが明らかになってきた。微生物が産生する代謝物イミダゾールプロピオン酸（ImP）は、インスリン抵抗性や2型糖尿病と臨床的・機構的に関連しているが、ImPが心不全とどのように関連しているかは不明である。
研究目的
著者らは、ImPが心不全や死亡率に関連するかどうかを調べることを目的とした。
方法
心不全を含む様々な重症度の心血管疾患を有する患者を対象とした大規模かつ独立した2つの臨床コホート（ヨーロッパ [n = 1,985] と北米 [n = 2,155] ）におけるImP血清測定。単変量および多変量のCox回帰分析を行い、北米のコホートにおいて、他の共変量から独立したImPの5年死亡率への影響を明らかにした。
結果
ImPは、従来の危険因子を調整した後でも、両コホートにおいて駆出率の低下および心不全と独立して関連していた。ImPの上昇は、5年死亡率の有意な独立した予測因子であった（最高四分位の場合、調整済みHR：1.85 [95% CI：1.20-2.88]; P < 0.01）．
結論
腸内細菌代謝物ImPは、心不全患者で増加し、全生存率の予測因子となる。

中央の図版
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キーワード
心不全
ヒスチジン
プロピオン酸イミダゾール
微生物叢
略語と頭字語
BMI
ボディマス指数
CVD
心血管疾患
eGFR
推定糸球体濾過量
HDL
高密度リポ蛋白質
HF
心不全
ImP
イミダゾールプロピオネート
LDL
低密度リポ蛋白質
T2D
2型糖尿病
TMAO
トリメチルアミンN-オキシド
蓄積されたエビデンスによると、ヒトの腸内細菌叢は、冠動脈疾患（CAD）や心不全（HF）などの代謝性疾患と心血管疾患（CVD）の両方に寄与することが示唆されている1、2。CVD患者を対象とした異なるコホートのメタゲノム解析により、CVDやHFの存在と不在で腸内細菌の組成に変化があることが明らかになっている3、 4, 5 さらに、メタボロームデータを用いた臨床研究6, 7と動物モデルによるメカニズム研究8は、CVDとHFにおける微生物叢の潜在的な因果関係を示しています9, 10, 11, 12。
腸内細菌叢は、宿主と食事との間で作用し、全身循環に吸収され得る多数の代謝物を産生し、一部は宿主の酵素によってさらに修飾され、心代謝疾患に寄与する2、13、14。これらの代謝物には、アミノ酸（例：フェニルアセチルグルタミン、15 インドキシル硫酸、16,17 p-クレゾール硫酸16）、生体アミン（例：トリメチルアミンN-オキシド［TMAO］8、10、18）、難消化性糖質（例：短鎖脂肪酸19）および胆汁酸からの代謝物20がある。TMAOは、ホスファチジルコリン8、コリン8、またはL-カルニチン10,21の微生物代謝によって生成され、トリメチルアミンがさらに肝臓でフラビン含有モノオキシゲナーゼ3酵素によってTMAOに酸化される22。TMAOは、CVD、2プラークの脆弱性、動脈硬化、8、10、23血栓、24、25、26ストローク、12、27およびHF28、29と関連している。
我々は最近、インスリン抵抗性および2型糖尿病（T2D）患者の腸内細菌叢が、アミノ酸ヒスチジンからイミダゾールプロピオン酸（ImP）を生産する能力が増加していることを明らかにした。31 ImPの生産の増加は、腸内細菌叢32、33およびClostridium bolteae、Clostridium symbiosum、Ruminococcus gnavusなどT2D患者でより豊富に見られる細菌と関連していた31, 34。さらに、マウスをImPで処理したり、in vitroで異なる細胞種をImPで刺激すると、p38γの活性化が起こり、その後、p62-mTORC1-S6K130とAKT-AMPKという2つの異なる下流のシグナル伝達経路が活性化し35、それぞれインシュリン抵抗性とメトフォルミンに対する反応の欠如へと導く。mTORC1シグナルの活性化は、CVDやHFの発症に関与しており36, 37, 38、p38γ/δ-mTORとAMPKの両方の制御がHFのマウスモデルにおける心臓リモデリングに関係している39, 40, 41 しかし、ヒトにおいてIMPがHFと関連しているかは依然として不明である。ここでは、2つの独立した多施設コホート（1つはヨーロッパ、1つは北米）における循環ImPレベルを分析し、ImPレベルとHFおよび追跡調査中の事故死リスクの両方との関連を検討しました。
研究方法
研究対象者
欧州コホート
2013年から2015年にかけて、フランス（Pitié-Salpêtrière Hospital, Center of Research for Clinical Nutrition, Institute of Cardiometabolism and Nutrition）、ドイツ（Leipzig Integrated Research and Treatment Center Adiposity Diseases）、デンマーク（コペンハーゲン Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research）で欧州プロジェクトMetaCardis42において健康者と異なる重症度のCVDを持つ人を集めた。CVDの有無は、心臓超音波検査において、急性心筋梗塞または慢性CAD（12ヶ月以上）の臨床的および画像的徴候があり、HFの症状がないものとした。HFの有無は、心臓超音波検査で左室駆出率（LVEF）が45％未満であること、または循環器専門医による評価後にニューヨーク心臓協会分類のステージ2から4までのHFの臨床症状、または最近の急性HFエピソードで定義した。このコホートの目的の一つは代謝性疾患の調査であったため、CVDを持たないグループは、肥満やT2Dなどの代謝性疾患を持つ患者さんに富んでいました。しかし、CVDや代謝性疾患の兆候を持たない健康な対照被験者のサブグループも、広告や既存の集団コホートを通じて募集された。T2DはAmerican Diabetes Associationの定義に従って定義された43。合計で、血清サンプルが入手可能な1,985人の被験者がIMP分析に含まれたが、Grubb検定によるIMPレベルの明らかな異常値1人と生化学データが不完全な6人は除外された。
腹部手術（虫垂炎、胆嚢摘出術を除く）、腹部放射線治療、消化器癌の既往がある患者、最近（2ヶ月未満）抗生物質治療を受けた患者は対象外とした。参加者全員が書面によるインフォームドコンセントを行い、METACARDIS（Metagenomics in Cardiometabolic Diseases; NCT02059538）試験はヘルシンキ宣言に則って実施された。各参加国の倫理委員会は、臨床調査を承認した。登録時に処方薬の詳細なリスト、身体測定データ、臨床歴、空腹時血液サンプルを入手した。
北米のコホート
北米の独立検証コホートに使用された患者サンプルおよび臨床データは、GATC（GeneBank at the Cleveland Clinic）から入手しました： Molecular Determinants of Coronary Artery Disease; NCT00590200）試験から得た。GeneBankは、選択的診断冠動脈造影または選択的心臓コンピュータ断層撮影を受けた連続した患者から作成された単一サイトのサンプルリポジトリで、広範な臨床および検査特性評価と長期追跡調査が行われています。被験者の募集は2001年から2007年にかけて行われた。民族は自己申告制とし、人口統計、病歴、薬物使用に関する情報は、患者との面談により入手し、カルテレビューにより確認した。すべての臨床結果データは、情報源となる文書によって確認された。GeneBankの除外基準には、登録時に最近の心筋梗塞（4週間未満）またはトロポニンIの上昇（0.03mg/dL以上）を認めた患者を含む。CVDは、臨床的には、過去にCAD、末梢動脈疾患、脳血管疾患（一過性虚血発作または脳血管事故の既往）、血行再建術（冠動脈バイパス術、血管形成術、ステント）の既往、または冠動脈造影時に少なくとも1つの主要冠動脈にCADの有意な血管造影証拠（≧50％狭窄）を有することと定義した。CADを有する被験者とは、安定または不安定な狭心症、心筋梗塞、冠動脈再灌流の既往、または少なくとも1つの主要冠動脈に50％以上の狭窄の血管造影上の証拠を有すると判定された患者と定義した。末梢動脈疾患は、冠動脈外血管疾患の臨床的証拠と定義された。HFの病歴は、研究担当者が患者に直接尋ねること、確認のために医療記録を見直すこと（すべての患者は左心カテーテル検査前にクリーブランドクリニックの心臓専門医の診察を受けている）、国際疾病分類（ICD）コードと研究担当者による判定によって検出した44。すべての臨床研究プロトコルと被験者に対する情報提供同意は、クリーブランドクリニック施設審査委員会によって承認された。すべての被験者から書面によるインフォームドコンセントを得た。
生化学的分析
血液サンプルは、一晩の絶食後に採取された。欧州のコホートでは、血漿-血清サンプルは、中央研究所施設に出荷されるまで、臨床センターで-80℃で保存された。空腹時血漿グルコース、総コレステロール、高密度リポタンパク質（HDL）コレステロール、トリグリセリド、クレアチニン、ヘモグロビン（Hb）A1c値は、標準酵素法を用いて測定されました。低密度リポタンパク質（LDL）コレステロール濃度は、ドイツの参加者については酵素法で、フランスとデンマークの参加者についてはFriedwald方程式で測定された。N末端プロB型ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）とプロ心房ナトリウム利尿ペプチド（proANP）は、ヨーロッパのコホートの全参加者について、デンマークの基準センターで集中的に測定された。測定研究所は、バッチ補正された測定値をコンソーシアムに提供した。NT-proBNPレベルは、CAP（College of American Pathologists）およびCLIA（Clinical Laboratory Improvement Amendments）の基準研究所であるPRL（Preventive Research Lab）により、すべてのGeneBankサンプルで測定されました。NT-proBNPの測定は、Roche Cobas e601 analyzer（Roche Diagnostics）のElecsys proBNP II STATアッセイを用いて完了した。
ImPの血清レベルは、タンデム質量分析（LC-MS/MS）と結合した超高性能液体クロマトグラフィー（UPLC）を使用して定量化された。分析は、スウェーデン（欧州コホート）と米国（北米コホート）の2つの異なる研究所で行われました。両研究所とも、同じ内部標準（IS）（13C3-ImP）と完全に検証されたLC-MS/MSメソッドを使用した。欧州のコホートは、以前に発表された方法に基づいて分析されました30。
北米のサンプル（3μL）は、8050トリプル四重極MS（Shimadzu Scientific Instruments, Inc）と連動した2台の島津LC-30 ADポンプ（Nexera X2）、30℃で動作するCTO 20ACオーブン、SIL-30 AC-MPオートサンプラーからなるシステムでLC-MS/MS分析に付されました。定量限界（LOQ）10：1シグナル／ノイズカットオフは5nMであった。LOQ以下の値は、LOQ値の2分の1として報告された。各バッチのサンプルで3つの品質管理サンプルを実行し、変動係数（CV）として表されるバッチ間の変動は≦10％であった。データ解析には、ソフトウェアLab Solution（バージョン5.89；島津サイエンティフィックインスツルメンツ株式会社）を使用しました。
統計解析
推定糸球体濾過量（eGFR）は、Modification of Diet in Renal Diseaseの計算式を用いて算出した45。記述統計では、連続変数は中央値とIQRまたは平均値とSDで示した。ImP値は、完全解析コホートにおいて四分位群に分類された。カテゴリー変数は、総観察数およびパーセントで表示された。グループ比較は、2つ以上のグループを比較するかどうかによって、Mann-Whitney U-testまたはKruskal-Wallis H test-線形回帰モデルを用いて、未調整、または必要に応じて心血管リスク因子で調整した上で行った（図1の凡例を参照）。オッズ比（OR）計算は、2値ロジスティック回帰モデルおよび多項ロジスティック回帰モデルを用いて、未調整または必要に応じて心血管危険因子で調整したものとして行った（補足表1～5参照）。全生存率に関するCox比例ハザード回帰分析は、未調整および心血管危険因子（年齢、性別、体格指数［BMI］、民族性、糖尿病の有無、喫煙状況、収縮期血圧、スタチン使用、HDL、LDL、トリグリセリドの血清レベル、eGFR）の調整を行った後に行った。
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図1. 欧州コホートにおける心血管疾患を有する個人におけるイミダゾールプロピオン酸塩
(A）CVDおよびHFのない人（n = 1,569）、CVDのある人（n = 282）、HFのある人（n = 134）におけるイミダゾールプロピオン酸の血清中濃度。P値はKruskal-Wallis H testを用いて算出し、＊＊P＜0.01、＊＊＊P＜0.001とした。(B）LVEFの割合に応じたプロピオン酸イミダゾールの血清レベル；P値は、危険因子およびその他のベースラインの共変量（年齢、性別、BMI、民族、糖尿病の有無、喫煙状況、収縮期血圧、スタチン使用、HDL、LDL、トリグリセリドの血清レベル、eGFR）を調整した後の線形回帰モデルで計算した。BMI = body mass index、CVD = cardiovascular disease、eGFR = estimated glomerular filtration rate、HDL = high-density lipoprotein、HF = heart failure、LDL = low-density lipoprotein、LVEF = left ventricular ejection fraction.
歪んだ分布を持つ変数は、モデルに入る前に対数変換した（Shapiro-Wilk test P < 0.05）。統計解析は、IBM SPSS v26およびR統計解析ソフトウェアバージョン3.3.2（IBM Corp.）を使用して行った。
Cox比例ハザード回帰モデルは、「Surv」関数によって生成された生存オブジェクトに対して、生存パッケージv3.2-13の「coxph」関数を用いてフィッティングした。モデル選択を助けるために、以下の変数について単変量Cox回帰を行った：年齢、性別（男性）、糖尿病の状態、収縮期血圧、BMI、LDL-コレステロール、HDL-コレステロール、トリグリセリド値、C反応性タンパク質（CRP）値、LVEF、NT-proBNP値、腎機能、喫煙状態、スタチン使用、民族、ImP四分位。カテゴリー変数の代わりにダミー変数を使用した。多変量コックス回帰は、1つのモデルにはすべての変数を、別のモデルにはImP-quartileを除くすべての変数を含めてフィットさせた。フィットしたモデルの指標のリサンプリング検証は、rmsのCox比例ハザードモデルオブジェクト（rms v6.2-0）の「validate」機能を用いて、ブートストラップで1000回繰り返し、赤池の情報基準を停止規則とする後方ステップダウンの変数削除で行った。Cox比例ハザードモデルのForest Plotは、survminer version 0.4.9を使用して作成した。
データはボックスプロットで表され、中央の線は中央値、下と上のヒゲは第1および第3四分位数、上のヒゲはヒゲから1.5×IQR以内の最大値まで、下のヒゲはヒゲから最大1.5×IQR以内の最小値まで伸びています。
結果
プロピオン酸イミダゾールは、欧州のコホートにおいて、心血管疾患および心不全の患者において増加する。
我々は以前、欧州の多施設共同コホート（MetaCardis）31（n = 1,985）において、ImP濃度が糖尿病前症およびT2Dと関連することを確認した。ここでは、血清中のImP濃度がCVDおよびHFと独立して関連するかどうかを検討した。MetaCardisにおけるCVDおよびHF患者は、CVDやHFを持たない患者（No CVD/HF）と比較して、やや高齢で、男性の割合が多く、BMIが低く、代謝プロファイル（グルコース、インスリン、HbA1cの増加）が損なわれていました（表1）。CVDを持たない被験者は、主に肥満とT2Dが非常に多い代謝疾患外来から募集された。CVDとHFの安定した患者は、外来の循環器科クリニックから集められたため、CVDとHFの患者と比較して、CVDのない患者はより悪い代謝プロファイルを示した。
表1. ヨーロッパ人コホートの特徴
空細胞全体（N = 1,984）CVD/HFなし（N = 1,569）CVD（N = 282）HF（N=133）P値年齢、年 56.45 ± 12.355.2 ± 12.861 ± 8. 761.4±9.9<0.001男性50.541.984.678.0<0.001白人民族86.386.485.5.84.7NSBMI、kg/m230.5 (25.8-37.6)32. 1 (26.3-39.5)27.4 (24.8-30.5)28.2 (24.7-32.5)<0.001Glucose, mmol/L5.7 (5.3-6.3)5.7 (5.1-7)5.6 (5.2-6.3)5.7 (5.1-7. 1)<0.001HbA1c5.7 (5.1-6.9)5.8 (5.5-6.6)5.6 (5.2-6.3)6.1 (5.7-6.7)NSLDL-c, mmol/L2.8 (2.2-3.5)3.0 (2.5-3.7)1.9 (1. 5-2.5)2.3 (1.8-2.7)<0.001HDL-c, mmol/L1.2 (1-1.5)1.3 (1.1-1.6)1.1 (0.9-1.3)<0.001Triglycerides, mmol/L1. 3 (0.9-1.8)1.3 (0.9-1.8)1.2 (0.8-1.6)1.3 (0.9-1.6)NSCreatinine, μmol/L76.0 (66.0-87.0)73.0 (64.0-84.0)82.0 (73. 0-93.0）87.0（75.0-106.0）<0.001高血圧74.870.289.796.5<0.001収縮期血圧、mmHg129（119-140）130（119-141）125（116-134）124（114-137）<0. 001Diabetes38.640.729.832.6<0.001Smoking13.712.618.218.2<0.050Statins36.122.880.772.7<0.001
数値は平均値±SD、n（％）、または中央値（IQR）です。参加者の特性は、連続変数については線形回帰、カテゴリー変数についてはフィッシャー検定を用いてグループ間で比較した。
BMI = body mass index、BP = 血圧、CVD = 心血管系疾患、HDL-c = 高密度リポタンパク質コレステロール、HF = 心不全、LDL-c = 低密度リポタンパク質コレステロール、NS = 無意味。
次に、研究対象者をHFの有無で層別化したところ、HF患者は、CVD患者およびCVDやHFを持たない患者と比較して、IMPの血清レベルが有意に高かった：それぞれP < 0.01 および P < 0.001 (Figure 1A). ImPの四分位群に層別化すると、従来の危険因子および腎機能を含む他のベースライン共変量を調整した後、最も高い四分位群の人は、最も低い四分位群の人と比べてHFを有する可能性が高いことと関連することが観察された（調整後OR： 3.02 [95% CI： 1.17-7.72]; P < 0.05） （補足表1）。
ImPと左室収縮機能の指標との関連をさらに特徴づけるために、研究集団をLVEFによって層別化したところ、LVEFが低下した人においてImPのレベルが有意に高いことが観察された（調整後P＜0.001）（図1B）。さらに、心筋細胞のストレスや緊張の血清バイオマーカーであるアミノ末端proANPとNT-proBNPの血清レベル46は、ImPの四分位数が増加すると有意に増加した：調整済みP < 0.001（補足図1）。
プロピオン酸イミダゾールは、独立した北米の検証コホートにおいて、CVDおよびHFと関連している。
次に、多施設の欧州コホートで観察されたImPレベルとCVDおよびHFリスクとの強い関連が、独立した検証コホートで再現されるかどうかを検討した。そこで、まずGeneBankのサブセットである、三次紹介センターで待機的診断冠動脈評価を受けた安定した患者を順次募集した北米コホート（n = 2,155）でImPレベルとCVDおよびHFの両方との関連を調べた（表2）47。我々はまず、循環レベルのImPがT2Dと関連している（P < 0.01）という我々の以前の知見30,31を確認した（補足図2A）。次に、北米の研究集団をCVDとHFの有無で層別化したところ、CVDとHFの患者はいずれも、CVDとHFのない人に比べてImPの血清レベルが有意に高かった（両比較P < 0.001）（図2A）。ImPの四分位で集団を層別化すると、ここに記載したように、従来の危険因子および他のベースライン共変量を調整した後でも、最高四分位の人は最低四分位の人と比べてHFを有する可能性が有意に高いことが観察された（調整後OR：2.89［95％CI：1.79-4.66］；P＜0.001）（補表 2）。
表2. 北米コホートの特徴
空細胞全体（N = 2,155）CVD/HFなし（n = 417）CVD（n = 1,331）HF（n = 407）P値年齢、y62.9 ± 10.957.9 ± 9.463. 5 ± 1166.4 ± 10.3<0.001男性 64.144.871.460<0.001 白人民族 95.592.896.395.3<0.050BMI, kg/m228.4（25.5-32. 2)28.9(25.3-33.3)28.3(25.6-31.9)28.4(25.2-32.9)NSGlucose, mmol/L5.6(5.1-6.2)5.5(5-6)5.6(5.3-6.1)5.8(5.4-6. 4)<0.001HbA1c5.7 (5.3-6.1)5.5 (5.2-6.0)5.7 (5.3-6.1)5.8 (5.4-6.4)<0.001LDL-c, mmol/L2.5 (2.0-3.0)2.8 (2.3-3.3)2. 4 (1.9-3)2.4 (1.9-2.8)<0.001HDL-c, mmol/L0.9 (0.7-1.1)1.0 (0.8-1.2)0.9 (0.7-1)0.8 (0.7-1)<0.001Triglycerides, mmol/L1. 3 (1.0-1.8)1.1 (0.9-1.7)1.4 (1-1.9)1.3(1-1.2)<0.010Creatinine, μmol/L76.9 (67.2-89.3)71.6(62.8-81.4)77 (67. 3-88.5）84.1（71.7-103.5）<0.001高血圧70.552.974.575.5<0.001収縮期血圧、mmHg132（119- 146）133(120-146)127(114-142)<0.001 001Diabetes22.116.321.729.5<0.001Smoking12.88.214.512.1<0.010Statins59.130.966.962.4<0.001
数値は平均値±SD、n（％）、または中央値（IQR）です。参加者の特性は、連続変数については線形回帰を、カテゴリー変数についてはフィッシャー検定を使用して、グループ間で比較した。
略号は表1の通り。
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図2. 北米コホートにおける心血管疾患を有する個人におけるイミダゾールプロピオン酸塩
(A）CVDおよびHFを持たない人（n = 417）、CVDを持つ人（n = 1,331）、HFを持つ人（n = 407）におけるイミダゾールプロピオン酸の血清レベル（P値はクラスカル・ウォリスH検定で算出、＊ ＊ ＊ P < 0.001 ）。(B）LVEFの割合に応じたイミダゾールプロピオン酸の血清レベル（P値は、危険因子および他のベースラインの共変量：年齢、性別、BMI、民族、糖尿病の状態、喫煙状態、収縮期血圧、スタチン使用、HDL、LDL、トリグリセリドの循環レベルおよびeGFRを調整した後の線形回帰モデルで算出した）。略号は図1の通り。
さらなる解析では、ImPが収縮機能に与える影響を評価するために、研究集団をLVEFで層別化した（ヨーロッパのコホート内で実施された解析と同様である）。その結果、LVEFが低下している人ほどImPのレベルが高いことが再び確認された：調整後P < 0.01（図2B）。さらに、NT-proBNPの循環レベルは、ImPの四分位数が増えるにつれて有意に増加した：調整後P < 0.0001（補足図2C）。以上より、2つの独立したコホートから得られた知見は、ImP値がCVDの存在、HFの存在、および2つの異なるHF関連表現型（左心室収縮機能の低下とナトリウム利尿ペプチド値の循環レベルの上昇）の有意な独立予測因子となることを示唆している。
ImPは全死亡率と関連する
次に、北米コホートにおけるImPレベルが5年間の追跡調査中の全死因死亡率と関連しているかどうかを評価したところ、ベースラインの循環ImPレベルが高いほど、より悪い生存率と関連していることが観察された（P < 0.0001, 図3A；およびP < 0.001, 図3B）。これらの知見と一致して、従来の危険因子および他のベースライン共変量を調整した後、高レベルのImP（Q4）が全死亡のリスク上昇と独立して関連することが観察された（調整HR：1.85 [95% CI: 1.20-2.88]; P < 0.01）（ 図3C、補足表3）。
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図3. 血清イミダゾールプロピオン酸レベルは北米コホートにおける生存率に影響する
(A）5年間の追跡調査（FU）時に生存している患者（Yes；n＝1,909）または生存していない患者（No；n＝246）におけるイミダゾールプロピオン酸の血清濃度。P値は、Mann-Whitney-U-testを用いて算出した）。イミダゾールプロピオン酸塩の四分位数（Q）に応じた5年フォローアップ時の全死亡リスクのカプランマイヤー推定値（B）およびフォレストプロット（C）。5％から95％のCIは線の長さで示す。∗p＜0.05、∗p＜0.01、∗︎p＜0.001。補足表5を参照。
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中央のイラスト イミダゾールプロピオン酸は心血管病患者の心不全と生存率に関連する
腸内細菌叢はヒスチジンからイミダゾールプロピオン酸を産生し、イミダゾールプロピオン酸（Q4）が高濃度の人は生存率が低下すると言われています。
5年後のImP濃度が他の適切な予測因子から独立して死亡率と関連するかどうかを明らかにするために、従来の心血管リスク因子と他の潜在的に関連する利用可能な共変量を用いてCox回帰を実施した。モデル選択を助けるために、以下の変数について単変量Cox回帰を実施した（「方法」に記載）。これらの因子のそれぞれを別の単変量Cox回帰で評価したところ、年齢、糖尿病の状態、クレアチニン、高血圧、LVEFカテゴリー、ImP四分位値、ならびにBMI、CRP、NT-proBNP、HDL-コレステロール値について、最後の4変数については非常に低い効果量ではあったが、統計的に有意な係数を得た（補足表4，補足図3）．その後、1つのモデルにはすべての変数を、別のモデルにはImP四分位を除くすべての変数を含む多変量Cox回帰を当てはめた。2つのモデルの分散分析（ANOVA）では、Chisq値5.72、P = 0.016が得られた：ImPを追加変数としない場合の一致度＝0.749（SE = 0.018）、ImPを加えた場合の一致度＝0.755（SE = 0.017）、ImP 4分の1を加えた後も、年齢、NT-proBNP、LVEF、喫煙およびImPのみが有意であり（HRImP 1.18, P < 0.05） さらに、フィットしたモデルの指標をブートストラップ（1,000回繰り返し）でリサンプリング検証を行い、自動的な因子選択も含めた。後方消去法で保持され、したがって最終モデルに含まれた因子は、年齢、糖尿病の状態、トリグリセリド値、LVEF、NT-proBNP値、喫煙状態、およびImP四分位であり（補足表5）、既知の心血管危険因子以外にも、ImPが5年死亡の独立した予測因子であることを示唆している。
考察
T2D患者は、T2Dでない患者に比べてHFの発症リスクが2倍以上である48,49。グルコース低下薬、血圧低下薬、脂質低下薬を含む多因子T2D治療レジメンの実施にもかかわらず、CVDおよびHFの高い有病率は持続している。このことは、T2DにおけるHFリスクの上昇に、血糖値以外の追加要因が寄与している可能性を示唆している。T2DとCVD（HFを含む、含まない）の両方に対するこれらの追加因子が、HFとCVD有害転帰のリスクを低減するための治療介入のターゲットとなり得るかどうかは不明である。我々は最近、アミノ酸ヒスチジンからのImP産生を含む、T2Dに濃縮された新しい腸内細菌経路を同定した30,31,35。ここで我々は、T2Dや他の確立した心血管危険因子とは別に、ImPレベルがCVDおよびHFと関連していることを、2つの大規模独立コホートにおいて証明した。さらに、既知の危険因子で調整した後、ImP値が全死亡の独立した危険因子であることを示した。これらの臨床的関連は、ImPとCVDまたはHFの病因との間に何らかの根本的な因果関係があるために観察されるのかどうかは、まだ不明である。
HFは多因子疾患であり、微生物叢および微生物が産生する代謝産物は、特定の亜集団における疾患の発症に寄与し得る見過ごされた因子である可能性がある50。HF関連微生物叢は、細菌の多様性が低下し、Faecalibacterium prausnitziiなどの酪農生産細菌の存在量が減少している他の代謝疾患において観察されるものと似ている30、31、51。以前の研究で、我々はImP産生に関連する細菌分類群（例えば、Streptococcus mutans、Eggerthella lenta、Clostridium symbiosum、Pseudoflavonifractor、Eubacterium eligens）30,31を同定したが、これらは欧州コホートのHF患者においても濃縮されていた51。ImPは、マウスモデルにおいて、p38γ/δ30を介してmTORC1シグナルを誘導することによりインスリン抵抗性を誘導し、p38γ/δを欠損したマウスは心肥大を起こさない39,52。しかし、ImPがHFの病因に直接影響するかどうか、またどのように影響するかを明らかにするためには、HFの動物モデルでImPの長期投与によるさらなる研究が必要である。
研究の強み
主な長所は、2大陸の独立した大規模コホートを用い、定量的安定同位体希釈LC-MS/MS法を用いて、ImPの増加がCVDおよびHFのリスクと関連していることを同定したことです。本研究では、CVDおよびHFに関連するさまざまな表現型が含まれており、ImPは、すべての臨床的および表現型評価を行った両コホートにおいて、従来の危険因子とは無関係に死亡率と関連することが示されました。最後に、横断的なデータは、コホート間で一貫した関連性を示した。
研究の限界
ImP値の評価には、各コホートで1つのタイムポイントしか利用できない。さらに、この腸内細菌叢依存性代謝物の転帰予測に空腹時レベルがより適切であるかどうかは不明であるが、空腹時レベルしか入手できない。また、欧州と北米のコホートでは、ImP値に影響を与える可能性のある合併症や危険因子（年齢、代謝性疾患の有無、コホート内のHFの有病率と重症度など）が異なることに留意する必要がある。このような違いが、北米のコホートと比較して、欧州のコホートにおける対照被験者とHF患者の間のImPレベルの差を小さくしていると考えられる。しかし、この制限にもかかわらず、我々は、両コホートにおいて、HFのない人とある人の間のImPレベルの有意な一貫した差異を観察することができた。異なる患者サブグループ（例えば、虚血性対非虚血性、HFpEF対HFmEF対HFrEF）において、ImPがHF病因にどのように影響するかを調査するために、さらなる研究が必要である。最後に、本研究は、ImP値が症状の進行性悪化、HF入院の増加、移植の必要性を予測するかどうかを検討するためにデザインされていない。
結論
本研究では、異なる大陸の2つの大規模な臨床コホートにおいて、腸内細菌叢によって産生されるImP30が、LVEFおよびHFの低下と関連することを示した。腸内細菌叢の構成は国、地域、56、さらには都市内の民族間でも異なるため57、微生物の分類に依存しない循環微生物産生代謝物は、より強力で一般化可能な知見をもたらす可能性がある。また、代謝産物は、腸内細菌叢の変化と心代謝性疾患との間のメカニズム的洞察を提供するかもしれない2,50,58 重要なことは、肥満とT2Dがともに疾患の進行と関連していることから、ImPとCVDおよびHFとの関連は、肥満およびT2Dに依存しないということがわかった59。結論として、我々のデータは、ImP値とCVD、HF、および左室収縮期駆出率の低下やナトリウム利尿ペプチド値の上昇などのHF関連表現型の間に、従来のCVD危険因子とは無関係に強い関連があることを示唆している。
展望
医療知識に関する能力：ヨーロッパと北米の成人を対象としたコホート研究において、イミダゾールプロピオン酸の高い血清レベルは、心血管疾患の存在、心血管イベントおよび死亡の高いリスクと関連している。
トランスレーショナルな展望 イミダゾールプロピオン酸と心血管疾患の発症・悪化の病態生理および心血管転帰を結びつける直接的なメカニズムを解明するために、さらなる研究が必要である。
資金援助と著者の情報開示
本研究は、Leducq財団のTransatlantic Networks of Excellence Award（17CVD01）、FP7後援プログラムMetaCardis（305312）、JPI（A healthy diet for a healthy life; 2017-01996_3）、スウェーデン心肺財団（20210366）、スウェーデン研究会議（2019-01599）、AFA insurances（160337）、Knut and Alice Wallenberg財団（2017。 0026）、ノボノルディスク財団（NNF15OC0016798）、スウェーデン政府とランスティングの間の協定に基づくスウェーデン国からの助成金、ALF-協定（ALFGBG-718101およびALFGBG-934173）、Bengt Ihreフェローシップ・プログラム。この研究は、米国国立衛生研究所（NIH）およびOffice of Dietary Supplements（P01-HL147823, R01-HL103866, R01HL126827） からの助成金によっても一部支援されています。欧州の臨床試験は、Assistance Publique Hopitaux de Parisがスポンサーとなっている。Bäckhed博士は、Torsten Söderberg教授（医学）およびWallenberg Scholarである。ノボ ノルディスク財団基礎代謝研究センターは、コペンハーゲン大学の独立した研究機関で、ノボ ノルディスク財団からの無制限寄付金により一部資金が提供されている。Bäckhed博士とMolinaro博士は、Implexion pharma ABの株主である。Bäckhed博士は、Biogaia ABから研究資金を受け取っている。Clément博士は、Danone ResearchおよびLNC therapeuticsのコンサルタントであり、本研究とは無関係の業務を行っている。また、MetaCardisプロジェクトの関連でDanone Researchと共同研究契約を締結している。Hazen博士は、Cleveland Clinicが保有する心血管診断および治療薬に関する出願中および発行済みの特許の共同発明者として指名されており、Zehna Therapeuticsの有給コンサルタントであり、Zehna Therapeutics、Procter and Gamble、Roche Diagnosticsから研究資金を受けており、Zehna Therapeutics、Cleveland HeartLab（Quest Diagnosticsの完全子会社）およびProcter and Gambleから、心血管診断および治療薬に関する発明または発見のロイヤルティ支払いの資格を有していました。Tang博士は、Sequana Medical A.G.、Cardiol Therapeutics Inc、Genomics plcのコンサルタントであり、Springer Natureから執筆と編集のために、American Board of Internal Medicineから試験作成委員会への参加のために謝礼を受け取っています。他のすべての著者は、本論文の内容に関連する開示すべき関係がないことを報告している。
謝辞
Central Illustrationの作成に協力してくれたAnna Hallénに感謝する。
付録
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補足表1～5 補足図1～3です。
推奨論文
参考文献
1
J.M. Brown，S.L. Hazen
心血管疾患の微生物による調節
Nat Rev Microbiol, 6 (2018), pp.171-181
CrossRefScopusGoogle Scholarで表示する。
2
W.H.W. Tang、F. Bäckhed、U. Landmesser、S.L. Hazen
心臓血管の健康と病気における腸内細菌叢： JACC State-of-the-Art Review
J Am Coll Cardiol, 73 (2019), pp.2089-2105
PDFを見る記事を見るScopusGoogle Scholarで見る
3
F.H. カールソン、F. ファク、I. ヌーカウ、V. トレマローリ、他。
症候性アテローム性動脈硬化症は、腸内メタゲノム変化と関連している
Nat Commun, 3 (2012), p. 1245
Scopusで見るGoogle Scholar
4
O. Koren、A. Spor、J. Felin、et al.
アテローム性動脈硬化症患者におけるヒト口腔内、腸内、歯垢の微生物叢について
Proc Natl Acad Sci U S A, 108 (Suppl 1) (2011), pp.4592-4598
クロスリーフScopusで見るGoogle Scholarで見る
5
Z. Jie, H. Xia, S.-L. Zhong, et al.
アテローム性心血管病における腸内細菌叢について
Nat Commun, 8 (2017), p. 845
Scopusで見るGoogle Scholar
6
J.A. Buffa, K.A. Romano, M.F. Copeland, et al.
微生物gbu遺伝子クラスターは、赤肉消費に関連する心血管疾患リスクと微生物叢のL-カルニチン異化を結びつける
Nat Microbiol, 7 (2022), pp.73-86
ScopusGoogleスカラーで見る
7
A.B. Roberts, X. Gu, J.A. Buffa, et al.
血栓症の可能性を抑制する腸内細菌を標的とした非致死性治療薬の開発
ナットメッド, 24 (2018), pp.1407-1417
CrossRefScopusGoogle Scholarで表示する。
8
Z. Wang, E. Klipfell, B.J. Bennett, et al.
腸内細菌叢によるホスファチジルコリンの代謝は心血管疾患を促進する
ネイチャー, 472 (2011), pp.57-63
クロスリーフGoogleスカラー
9
A. Lindskog Jonsson, R. Caesar, R. Akrami, et al.
apoe -/- Miceにおけるアテローム性動脈硬化症の発症に及ぼす腸内細菌叢と食餌の影響
Arterioscler Thromb Vasc Biol, 38 (2018), pp. 2318-2326
CrossRefGoogle Scholar
10
R.A. Koeth, Z. Wang, B.S. Levison, et al.
赤身肉の栄養素であるL-カルニチンの腸内細菌叢代謝がアテローム性動脈硬化症を促進する
Nat Med, 19 (2013), pp.576-585
クロスリーフScopusで見るGoogle Scholarで見る
11
N. ウィルク、M.G.マタス、S.M.カーニー、他。
塩に反応する腸内常在菌はTH17軸と疾患を調節する
ネイチャー』551号（2017年）、585-589頁
CrossRefScopusGoogle Scholarで表示する。
12
W. Zhu, K.A. Romano, L. Li, et al.
腸内細菌はトリメチルアミンN-オキシド経路を介して脳卒中の重症度に影響を与える
Cell Host Microbe, 29 (2021), pp. 1199-1208.e1195
Scopusで見るGoogle Scholar
13
A.L.ヨンソン、F.ベックヘド
アテローム性動脈硬化症における腸内細菌叢の役割
Nat Rev Cardiol, 14 (2017), pp. 79-87
クロスリーフScopusGoogle Scholarで見る
14
K.A.クラウトクラマー、J.ファン、F.ベックヘド
マルチキングダム中間体としての腸内細菌代謝産物
Nat Rev Microbiol, 19 (2021), pp.77-94
CrossRefScopusGoogle Scholarで表示する。
15
I. Nemet, P.P. Saha, N. Gupta, et al.
心血管疾患と関連する腸内微生物の代謝産物がアドレナリン受容体を介して作用する
セル, 180 (2020), pp.862-877.e822
ScopusGoogle Scholarで見る
16
V. Rothhammer, I.D. Mascanfroni, L. Bunse, et al.
I型インターフェロンとトリプトファンの微生物代謝物は、アリール炭化水素受容体を介してアストロサイトの活性と中枢神経系の炎症を調節する
ナットメッド, 22 (2016), pp.586-597
CrossRefScopusGoogle Scholarで表示する。
17
M. サレ、L. ドゥ、C. セリーニ、S. ポワトヴァン、P. ブリュネ、S. ブルテイ
トリプトファン代謝に由来する尿毒症毒素のアリール炭化水素受容体活性化作用：慢性腎臓病の心血管合併症を理解するための新しい概念
トキシン（バーゼル），6（2014），934-949頁
CrossRefScopusGoogle Scholarで表示する。
18
W.H. Tang, Z. Wang, B.S. Levison, et al.
ホスファチジルコリンの腸内細菌代謝と心血管リスク
N Engl J Med, 368 (2013), pp.1575-1584
Scopusで見るGoogle Scholar
19
A. コー、F.デヴァダー、P.コヴァチェヴァ＝ダチャリー、F.ベックヘド
食物繊維から宿主生理まで：重要な細菌代謝産物としての短鎖脂肪酸
セル, 165 (2016), pp.1332-1345
PDFを見る記事を見るScopusGoogle Scholarで見る
20
P.M.ライアン、C.スタントン、N.M.カプリチェ
腸内細菌と宿主の心代謝相互作用の交差点にある胆汁酸
Diabetol Metab Syndr, 9 (2017), p. 102
ScopusGoogle Scholarで見る
21
J. Buffa, K.A. Romano, M.F. Copeland, et al.
微生物gbu遺伝子クラスターは、赤肉消費に関連する心血管疾患リスクと微生物叢のL-カルニチン異化を結びつける
Nat Microbiol, 7 (2022), pp.73-86
ScopusGoogleスカラーで見る
22
B.J. Bennett, T.Q. de Aguiar Vallim, Z. Wang, et al.
動脈硬化に関連する代謝物であるトリメチルアミン-N-オキシドは、複雑な遺伝子および食事による制御を示す
セルメタブ, 17 (2013), pp.49-60
PDFを見る記事を見るScopusGoogle Scholarで見る
23
Z. Wang, A.B. Roberts, J.A. Buffa, et al.
アテローム性動脈硬化症治療のための腸内細菌トリメチルアミン産生の非致死的阻害法
セル, 163 (2015), pp.1585-1595
PDFを見る記事を見るGoogle Scholar
24
W. Zhu, J.C. Gregory, E. Org, et al.
腸内細菌代謝物TMAOは血小板の過反応と血栓症のリスクを高める
セル, 165 (2016), pp.111-124
PDFを見る記事を見るCrossRefを見るScopusGoogle Scholarで見る
25
W. Zhu, J.A. Buffa, Z. Wang, et al.
フラビンモノオキシゲナーゼ3は、メタオーガニックなトリメチルアミンN-オキシド生成経路の宿主肝酵素であり、血小板反応性と血栓症リスクを調節する。
J Thromb Haemost, 16 (2018), pp.1857-1872
PDFを見る記事を見るCrossRefを見るScopusGoogle Scholarで見る
26
M. ウィトコウスキー、M. Witkowski、J. Friebel、et al.
血管内皮組織因子はトリメチルアミンN-オキシドで促進される動脈血栓症に寄与する
Cardiovasc Res, 118 (2021), pp.2367-2384
Google Scholar
27
A. Haghikia, X.S. Li, T.G. Liman, et al.
腸内細菌叢依存性のトリメチルアミンn-オキシドは、脳卒中患者の心血管イベントリスクを予測し、炎症性単球に関連する
Arterioscler Thromb Vasc Biol, 38 (2018), pp.2225-2235
CrossRefScopusGoogle Scholarで表示する。
28
W.H. Tang, Z. Wang, Y. Fan, et al.
心不全患者における腸内細菌生成代謝物トリメチルアミン-N-オキシドのレベル上昇の予後価値：腸の仮説の精緻化
J Am Coll Cardiol, 64 (2014), pp.1908-1914
PDFを見る記事を見るScopusGoogle Scholarで見る
29
M. Trøseid, T. Ueland, J.R. Hov, et al.
微生物叢依存性代謝物トリメチルアミン-N-オキシドは、慢性心不全患者の疾患重症度や生存率と関連する
J Intern Med, 277 (2015), pp.717-726
CrossRefScopusGoogle Scholarで表示する。
30
A. Koh, A. Molinaro, M. Ståhlman, et al.
微生物が産生するイミダゾールプロピオン酸は、mTORC1を通じてインスリンシグナルを障害する
セル, 175 (2018), pp.947-961.e917
Scopusで見るGoogle Scholar
31
A. モリナロ、P. ベルラッセン、M. ヘンリクソン、他。
イミダゾールプロピオン酸は糖尿病で増加し、食事パターンや微生物生態の変化と関連する
Nat Commun, 11 (2020), p. 5881
ScopusGoogleスカラーで見る
32
C. Menni, J. Zhu, C.I. Le Roy, et al.
腸内細菌叢αの多様性を反映した血清代謝物が2型糖尿病を予測する
腸内細菌, 11 (2020), pp.1632-1642
CrossRefScopusGoogle Scholarで表示する。
33
M. Pietzner, I.D. Stewart, J. Raffler, et al.
非伝染性疾患多疾病の経路をプロファイルするための血漿代謝物
Nat Med, 27 (2021), pp.471-479
CrossRefScopusGoogle Scholarで表示する。
34
H. Wu, V. Tremaroli, C. Schmidt, et al.
糖尿病予備軍と糖尿病における腸内細菌叢：集団ベースの横断的研究
セル・メタブ, 32 (2020), pp.379-390.e3
PDFを見る記事を見るScopusGoogle Scholarで見る
35
A. コー、L.マンネローズ・ホルム、N.-O. Yunn, et al.
微生物イミダゾールプロピオン酸はp38γ依存的な抑制性AMPKリン酸化を介してメトホルミンに対する応答に影響を与える
セル・メタブ, 32 (2020), pp.643-654.e4
Scopusで見るGoogle Scholar
36
D. Zhang, R. Contu, M.V. Latronico, et al.
MTORC1は、マウスの4E-BP1阻害を通じて心機能と筋細胞の生存を制御する
J Clin Invest, 120 (2010), pp.2805-2816
ScopusGoogleスカラーで見る
37
S. Sciarretta, M. Volpe, J. Sadoshima
心臓の生理学と疾患における哺乳類ラパマイシン標的シグナル
Circ Res, 114 (2014), pp.549-564
Scopusで見るGoogle Scholar
38
J.R. McMullen, M.C. Sherwood, O. Tarnavski, et al.
ラパマイシンによるmTORシグナル阻害は、圧力過負荷による確立した心肥大を退縮させる
サーキュレーション, 109 (2004), pp.3050-3055
ScopusGoogleスカラーで見る
39
B. González-Terán, J.A. López, E. Rodríguez, et al.
p38γとδは、mTOR阻害タンパク質DEPTORを分解標的にすることで心臓肥大を促進する
Nat Commun, 7 (2016), 記事 10477
Scopusで見るGoogle Scholar
40
Y. 遼、高嶋聡、前田直樹、他。
アディポネクチン欠損マウスにおけるAMPKおよびグルコース代謝の制御障害による心不全の増悪
Cardiovasc Res, 67 (2005), pp.705-713
CrossRefScopusGoogle Scholarで表示する。
41
R. Gélinas, F. Mailleux, J. Dontaine, et al.
AMPKの活性化は、O-GlcNAcylationを減少させることで心肥大を打ち消す
Nat Commun, 9 (2018), p. 374
Scopusで見るGoogle Scholar
42
心代謝疾患におけるメタゲノミクス。メタカーディス．2023年3月30日にアクセス済み
www.metacardis.net
Google Scholar
43
米国糖尿病協会
2. 糖尿病の分類と診断：糖尿病-2019の医療基準
糖尿病ケア, 42 (2019), pp.S13-S28
グーグル スカラー
44
M. ハマダ、M.L.ブレナン、Y.ウー、S.L.ヘイゼン、W.H. Tang
慢性心不全の非貧血患者のリスク層別化における相対的低色素血症の有用性
Am J Cardiol, 117 (2016), pp.1299-1304
PDFを見る記事を見るScopusGoogle Scholarで見る
45
A.S. Levey、J.P. Bosch、J.B. Lewis、T. Greene、N. Rogers、D. Roth
血清クレアチニンから糸球体濾過量をより正確に推定する方法：新しい予測式。腎臓病における食事療法研究グループ
Ann Intern Med, 130 (1999), pp.461-470
CrossRefScopusGoogle Scholarで表示する。
46
Y. 清野、小川、山下、他。
心臓病診療におけるNT-proBNPとBNP測定の応用：心不全の検出と評価のためのより識別性の高いマーカー
Eur J Heart Fail, 6 (2004), pp.295-300
CrossRefScopusGoogle Scholarで表示する。
47
M.L. Brennan, A. Reddy, W.H. Tang, et al.
包括的なペルオキシダーゼベースの血液学的プロファイリングによる1年心筋梗塞および死亡の予測
サーキュレーション, 122 (2010), pp.70-79
ScopusGoogleスカラーで見る
48
G.A.ニコルズ、T.A.ヒリアー、J.R.アーベー、J.B.ブラウン
2型糖尿病におけるうっ血性心不全について
糖尿病ケア, 24 (2001), p. 1614
クロスリーフScopusで見るGoogle Scholarで見る
49
A. Dei Cas, S.S. Khan, J. Butler, et al.
糖尿病が心不全患者の疫学、治療、転帰に与える影響
J Am Coll Cardiol HF, 3 (2015), pp.136-145
PDFを見る記事を見るScopusGoogle Scholarで見る
50
W.H.W. Tang、D.Y. Li、S.L. Hazen
食事代謝、腸内細菌叢、心不全
Nat Rev Cardiol, 16 (2019), pp.137-154
CrossRefScopusGoogle Scholarで表示する。
51
S. Fromentin、S.K. Forslund、K. Chechi、et al.
マイクロバイオームとメタボロームによる心代謝疾患スペクトラムの特徴
Nat Med, 28 (2022), pp.303-314
CrossRefScopusGoogle Scholarで表示する。
52
R. Romero-Becerra, A. Mora, E. Manieri, et al.
MKK6欠損はMKK3-p38γ/δ-mTORの過活性化を通じて心機能不全を促進する
エライフ, 11 (2022)
グーグル スカラー
53
Y. Li, Z. Li, C. Zhang, et al.
心臓線維芽細胞特異的活性化転写因子3は、MAP2K3-p38シグナルを抑制することにより心不全を予防する
サーキュレーション, 135 (2017), pp.2041-2057
Scopusで見るGoogle Scholar
54
S.C. バイルワ、N. パラジュリ、J.R. ダイク
心筋細胞の健康および生存におけるAMPKの役割
Biochim Biophys Acta, 1862 (2016), pp.2199-2210
PDFを見る記事を見るScopusGoogle Scholarで見る
55
F.H. カールソン、V. トレマローリ、I. ヌーカウ、他。
正常、障害、糖尿病性グルコースコントロールを有するヨーロッパ人女性の腸内メタゲノム
ネイチャー, 498 (2013), pp.99-103
CrossRefScopusGoogle Scholarで表示する。
56
Y. He, W. Wu, H.M. Zheng, et al.
地域差が健康な腸内細菌叢の基準範囲と疾患モデルの適用を制限する
ナットメッド, 24 (2018), pp.1532-1535
CrossRefScopusGoogle Scholarで見る
57
M. デシャソー、K.E.ブーター、A.プロダン、他。
民族の起源は様々だが地理を共有する集団における腸内細菌叢の組成を描き出す
ナットメッド, 24 (2018), pp.1526-1531
CrossRefScopusGoogle Scholarで表示する。
58
B.O. シュローダー、F. ベックヘド
生理・疾患における腸内細菌叢から遠くの臓器へのシグナル
ナットメッド, 22 (2016), pp.1079-1089
クロスリーフScopusGoogle Scholarで見る
59
H.C.ケニー、E.D.アベル
2型糖尿病における心不全について
サーキュレッス、124（2019）、121-141頁
CrossRefView in ScopusGoogle Scholar（クロスレフビューインスコパス・グーグル・スカラー
引用者：（0）さん
著者らは、著者らの所属機関のヒト研究委員会および動物福祉規則、ならびに適切な場合には患者の同意を含む食品医薬品局ガイドラインを遵守していることを証明する。詳しくは、Author Centerをご覧ください。
∗
Molinaro博士とNemet博士は、本論文に等しく貢献した。
†
MetaCardis試験の研究者を代表して： Renato Alves, Chloe Amouyal, Ehm Astrid Andersson Galijatovic, Fabrizio Andreelli1,Olivier Barthelemy, Jean-Philippe Bastard, Jean-Paul Batisse, Magalie Berland, Randa Bittar, Matthias Blüher, Peer Bork, Olivier Bourron, Mickael Camus, Dominique Cassuto, Cecile Ciangura, Luis Pedro Coelho, ジャン-フィリップ Collet, Marc-Emmanuel Dumas,S. Dusko Ehrlich, Line Engelbrechtsen, Leopold Fezeu, Sofia Forslund, Sebastien Fromentin, Pilar Galan, Philippe Giral, Jens Peter Gøtze, Torben Hansen, Tue H. ハンセン、アグネス・ハーテマン、ボレット・ハルトマン、セルジュ・ヘルクベリ、ブリジット・ホームズ、イェンス・ユル・ホルスト、マレーネ・ホーンバック、レスリー・ホイルス、ジャン＝セバスチャン・ヒューロ、ソフィー・ジャケミネ、マチュー・ケルネ、ジャン・ケミス、ルビー・コズラウスキー、ヘル・クロッグ・ペデルセン、マイケル・クーン、ルイーズ・マナーローズ・ホルム、ラヨシュ・マルコ．Laura Martinez-Gili Robin Massey, Nicolas Maziers, Jonathan Medina-Stamminger, Lucas Moitinho-Silva, Gilles Montalescot, Sandrine Moutel, Ana Luisa Neves, Michael Olanipekun, Jean-Michel Oppert, Christine Poitou, Francoise Pousset, Laurence Pouzoulet, Christine Rouault, Johanne Silvain, および Henrik Vestergaard
© 2023 The Authors. 米国心臓病学会財団の委託を受け、エルゼビアが発行した。
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