進化する天然物と腸内細菌叢の相互作用

ヨーロッパ薬理学雑誌
オンラインでは2023年1月27日、175557号でご覧いただけます。
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進化する天然物と腸内細菌叢の相互作用
著者リンク オーバーレイパネルを開くNing-NingZhanga1E-HuLiua
https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2023.175557
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要旨
腸内細菌叢の状態が人間の健康に影響を与え、細菌叢のアンバランスが複数の疾患を誘発することを示唆する証拠が増えつつある。天然物は、その治療効果と副作用の少なさから、ますます注目を集めている。多くの天然物の活性は腸内細菌叢に依存し、腸内細菌叢は天然物によって調節されることが、新たな研究で裏付けられている。本総説では、腸内細菌叢と宿主疾患との相互作用、および天然物と腸内細菌叢との相互作用の新たな分子機構についてまとめた。様々な天然物の腸内細菌叢代謝物、および天然物の腸内細菌叢への影響に焦点を当て、天然物の生変換経路を要約し、天然物の腸内細菌叢の組成調節、腸粘膜バリアの保護および腸内細菌叢代謝物の調節への影響について論じた。腸内細菌叢と天然物との相互作用を解明することは、天然物の治療メカニズムの解明につながる。

図解要旨
腸内細菌叢と天然物の変換図。
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はじめに
消化管内の微生物叢は複雑な生態系を構成している。成人の腸には何兆もの微生物が生息しており、彼らは自らのホメオスタシスを自己制御することができる（Sender et al.，2016）。腸内細菌叢は、長期的な進化の過程でヒトと動的な平衡関係を形成し、ヒトの生理機能やエネルギー代謝の維持に重要な役割を果たしています（Hills et al.、2019年）。蓄積された研究により、健康な微生物コミュニティは、栄養素の吸収促進（Nunes and Anastasiou, 2021）、生体バリアの機能強化（Kurihara, 2022）、免疫反応の調節（Zhou et al, 2020）に寄与していることが示されています。しかし、いったん多因子にわたる内部または外部環境の変化の影響を受けると、正常な腸内細菌叢のバランスが変化し、生理的機能不全、さらには肥満（Liら、2022c）、炎症性腸疾患（IBD）（Mentellaら、2020）、自閉症（Kangら、2019）などの一連の代謝異常が引き起こされることになる。

天然物は、幅広い供給源、顕著な薬理活性を有する天然由来の化学成分であり、中国では数千年にわたり応用されてきた（Feng et al.、2019年）。腸内細菌叢は、天然物と直接的または間接的に相互作用することができる（Javdanら、2020年）。直接的な相互作用には、微生物由来の酵素による天然物の有効成分への部分的または全面的な変換が含まれる。間接的な相互作用には、同じ宿主の代謝酵素に対する微生物代謝物と投与された天然物との間の競争が含まれる（Jourova et al., 2016; Swanson, 2015）；天然物は、宿主の消化管pH、粘膜バリア、短鎖脂肪酸（SCFAs）含有量によって調節されて腸内細菌叢の組成を間接的に変更できる（Feng et al., 2019）。

最近、天然物と腸内細菌叢が双方向の調節方法を通じて相互作用することを明らかにする証拠が増えている。腸内細菌叢は天然物を代謝するため、様々な程度の生理活性、生体内変換および毒性を有する代謝物を生成する。天然物は、特定の細菌属の成長を抑制または促進し、腸内細菌叢の組成と代謝を調節することによって効果を発揮する（Wang et al.） 例えば、ベルベリンは、細菌のニトロレダクターゼの存在下でジヒドロベルベリンに還元され、ベルベリンの血中への吸収を促進する可能性がある。ベルベリン処理は、Allobaculum、Akkermansia、Lachnospiraceae_NK4A136（SCFAsの生産者）の存在量を増加させ、Acinetobacter、Prebotellaceae_UDG-001、Ruminococcaceae_UCG-002（トリメチルアミン（TMA）の生産者）の存在量を減少させてトリムチルアミンN-酸化物（TMAO）生産性を阻害して動脈硬化を緩和できるかもしれません(Ma et al. , 2022). ノビレチンの長期経口摂取は、腸内細菌叢を変化させ、特にAllobaculumとRoseburiaを増加させ、脱メチル化活性を改善し、SCFA産生を促進することができる（Zhang et al.、2021c）。このような双方向の制御を研究することで、天然物の統合的なメカニズムを理解することができる。本総説では，まず，腸内細菌叢障害と慢性疾患とのクロストークを簡単に紹介した．次に、フラボノイド、アルカロイド、サポニン、多糖類、キノンなどの異なる種類の化合物と腸内細菌叢が相互作用する際の生変換経路と代謝物の生成、および天然物の腸内細菌叢への影響について特にまとめた。

セクションの抜粋
腸内細菌叢と宿主疾患との相互作用
腸内細菌叢は、ヒトの恒常性維持に不可欠であり、免疫系や代謝の数多くの機能に関与している（Armstrong et al.、2019）。子宮内の胎児は、基本的に無菌環境で発育すると正統的に考えられている。出生後、胎児の腸管は微生物によってコロニー化され、24～36カ月かけて安定した構造に向かって成熟する（Clemente et al.） 成体の腸内細菌叢は嫌気性細菌に支配されており、その中でファーミキューテス属と

腸内細菌叢による天然物の代謝
腸内細菌叢は、主にα-ラムノシダーゼ、β-グルクロニダーゼ、β-グルコシダーゼ、β-ガラクトシダーゼ、ニトロレダクターゼ、7α-ヒドロキシラーゼ、プロテアーゼおよび多種類の糖質酵素（グリコシドヒドロラーゼ、糖転移酵素、多糖リアーゼ、糖質エステラーゼ、補助酸化還元酵素）を多様に生産できる(Gong et al, 2020; Savino and Fraaije, 2021)。腸内細菌叢の酵素は、様々な天然物の代謝または変換に関与しており、その代謝

天然物の腸内細菌叢への影響
天然物は、長年にわたり、腸内細菌叢の乱れに関連する疾患の治療薬として確認されてきた。天然物の投与は、経口投与が主である。天然物は、消化管内の微生物叢と出会う。微生物叢は天然物のバイオアベイラビリティを向上させることができる。同様に、天然物はまた、腸内細菌叢の組成と代謝を調節することができる（Wuら、2022）。天然物の腸内細菌叢の種に対する効果

展望と結びの言葉
ミクロ生態学と中国伝統医学の発展に伴い、腸内細菌叢が天然物の薬理効果に重要な役割を果たすことが報告されている。その上、天然物は腸内生態系の調節とバランスの維持に有効であることも実証されている。腸内細菌叢と天然物は、疾患の治療過程において相互に作用し、影響を及ぼし合っています。腸内細菌叢は、天然物の吸収、代謝、代謝に影響を及ぼします。

CRediT著者貢献ステートメント
Ning-Ning Zhang: 調査、可視化、執筆 - 原案。Zheng-Meng Jiang: 概念化、執筆 - 査読と編集。李香瑩：可視化、執筆 - 査読・編集。ヤン・シン 調査。E-Hu Liu: 概念化、方法論、可視化、監修、執筆 - 査読と編集。

利害関係者の宣言
著者は、利益相反がないことを宣言した。我々は、この出版に関連する既知の利益相反がないことを確認したい。また、この研究の結果に影響を与える可能性のある重要な財政的支援はない。

謝辞
中国国家自然科学基金会（82274074、81973443）からの財政的支援に深く感謝する。

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