非便秘型過敏性腸症候群における便中短鎖脂肪酸：カタボタイピング解析に基づく臨床的に関連性のある層別化因子の可能性

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腸内微生物
第15巻 2023年-第2号
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研究論文
非便秘型過敏性腸症候群における便中短鎖脂肪酸：カタボタイピング解析に基づく臨床的に関連性のある層別化因子の可能性

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19490976.2023.2274128

Giorgio GargariORCID Icon,Giacomo MantegazzaORCID Icon,Valentina Taverniti,Claudio Gardana,Alice Valenza,Federico Rossignoli, すべて表示
記事 2274128｜2023年7月12日受理、2023年10月18日受理、オンライン公開：2023年11月01日
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https://doi.org/10.1080/19490976.2023.2274128
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要旨
腸内細菌叢はIBSの病因において重要な因子であると考えられており、その代謝副産物である短鎖脂肪酸（SCFAs）などは腸の機能や宿主の健康に影響を及ぼすことが知られている。にもかかわらず、IBSにおけるSCFAの正確な役割については依然として議論の的となっている。本研究では、イタリアの19の病院に登録された健常対照者（HC；n＝100）と非便秘患者（IBS-DおよびIBS-M；NC-IBS；n＝240）の糞便サンプルについて、16S rRNA遺伝子プロファイリングによる細菌群集構造とUPLC-MS/MSによるSCFAレベルを調べた。その結果、NC-IBS患者と健常対照者の糞便微生物相には有意な差があり、健常対照者の方がサンプル内生物多様性が高いことが示唆された。さらに、便秘のない患者を、糞便中のSCFA濃度に基づいて2つの異なるサブグループに分類することができ（糞便中の異型度 "高 "と "低"）、それぞれ固有の分類学的細菌シグネチャーによって特徴付けられた。この結果は、SCFAレベルの高い糞便カタボタイプが、IBSの異なる臨床表現型を表している可能性を示唆しており、IBSの診断と治療に示唆を与える可能性がある。本研究は、IBSにおける腸内細菌叢と腸症状の複雑な関係について新たな視点を提供し、その管理における個別化戦略の重要性を強調するものである。

keywords: 胃腸障害腹痛腸内細菌下痢便タイプ酪酸エステルコハク酸メータクソノミクスカタボタイピング
はじめに
過敏性腸症候群（IBS）は一般的な機能性胃腸障害であり、世界中の人口の大部分に影響を及ぼしており、その有病率は地域や診断基準にもよるが、推定7～21％である1。IBSは、下痢（IBS-D）、便秘（IBS-C）、または両者の混合（IBS-M）を含む腸習慣の変化に伴う再発性の腹痛を特徴とし、罹患者の生活の質を著しく損なう。IBSの有病率は高く、その影響も大きいにもかかわらず、IBSの病態生理はいまだによく理解される必要があり、利用可能な治療法は限られた一部の患者にしか有効でないという結果が出ている引用2,引用3。

腸内細菌叢とその代謝産物の変化がIBSの病因に重要な役割を果たしている可能性を示唆する証拠が増えている4。腸内細菌叢は、ヒトの消化管に生息する微生物（主に細菌）の複雑な群集であり、宿主の免疫系と相互作用し、腸の運動や分泌を調節し、栄養素の消化・吸収に関与しているCitation5。腸内細菌叢の主な代謝産物は、短鎖脂肪酸（SCFA）である。SCFAは有機酸の一群で、主に大腸内で食物繊維やその他の炭水化物を細菌が発酵させることによって産生される。特に、ヒトの腸内で最も多く存在するSCFAは、細菌の異化産物である酢酸（C2）、プロピオン酸（C3）、酪酸（C4）であり、近位結腸と盲腸では1リットルあたり数百ミリモルに達すると報告されている6。さらに、ヒトの腸内で検出される細菌の異化作用に由来するその他の有機酸には、バレレート（C5）、乳酸、コハク酸がある7。

SCFAは大腸上皮にエネルギーを供給し、粘液と抗菌ペプチドの産生を刺激し、腸の運動と炎症を制御するため、腸の健康と機能の維持に不可欠である引用8。さらに、SCFAはグルコースおよび脂質代謝の調節、免疫機能の調節、腸-脳間情報伝達の調節など、腸以外にも全身的な影響を及ぼすことが示されている引用9,10。腸内SCFAがヒトの生理や代謝に有益な影響を及ぼすことが実証されているにもかかわらず、IBSにおけるこれらの微生物代謝産物の役割については依然として議論の余地がある。IBS患者では健常対照群と比較してSCFAsの濃度が低いという報告もあれば、濃度が高い、あるいは有意差がないという報告もある11。このような結果の不均一性は、IBSのサブタイプの違いや、食習慣の違い、薬剤の使用状況、その他腸内細菌叢やSCFA産生に影響を与えうる交絡因子の違いによるものと考えられる。最近、下痢を伴うIBS患者（n=11；IBS-D）の小規模コホートにおいて、便秘を伴うIBS患者（n=12；IBS-C）および健常対照者（n=25）と比較して、16週間にわたって糞便中のSCFA濃度が慢性的に上昇したことが報告された12。同様に、Sunらによるメタアナリシスでは、IBS-D患者では健常対照群と比較して糞便中酪酸の有意な増加が証明されている13。それにもかかわらず、IBS-D患者ではSCFAsが減少しているCitation14、酪酸の経口摂取により胃腸症状が改善するCitation15,Citation16など、相反する結果も報告されている。

IBS患者における腸内細菌叢の役割を検討するため、イタリアの19の病院から集められた240人の非便秘患者（IBS-DおよびIBS-M；NC-IBS）コホートにおいて、便中短鎖脂肪酸（SCFA）レベルと細菌群集構造を、健常対照（HC）被験者と比較して検討した。その結果、NC-IBS患者は便中SCFAレベル（カタボタイプ）に基づいて異なるサブグループに層別化できることが示唆され、これらのサブグループは特定の分類学的細菌シグネチャーと臨床プロファイルによって特徴づけられる。

研究結果
NC-IBS患者とHC被験者の便中マイクロバイオームは有意に異なる
メタ分類学的解析の結果、HC（n = 100）とNC-IBS患者（n = 235；図1）の間にはいくつかの有意差が認められた。サンプル内の生物多様性（α-diversity）は、4つの異なる指標で測定したところ、HCの方が有意に高いことがわかった：観察された特徴（豊かさの指標）、シャノンのエントロピー（均等性と豊かさの両方を考慮）、Pielouの（均等性の指標）、Faithの系統的多様性（PD）（図2）。逆に、重み付けなしのUniFracでも重み付けありのUniFracでも、IBSとHCのβ多様性に有意な差は見られなかった（Not shown）。それにもかかわらず、糞便サンプル中の細菌分類群のCLR変換存在量に基づくPLS判別分析（PLSDA）を実施することにより、NC-IBSとHCサンプルを分離することが可能であった（結果HC vs. NC-IBS： 0.96；精度：0.67；図3；補足図S1）。

図1. 特定の示されたデータが利用可能な患者数を報告する図。(a)、糞便中の有機酸の定量、(b)、16S rRNA遺伝子プロファイリングによる糞便サンプルのメタタクソノミクス、(c)、腹痛と腸習慣のデータ。

図1. 特定の示されたデータが利用可能な患者数を報告する図。(a)、糞便中の有機酸の定量；(b)、16S rRNA遺伝子プロファイリングによる糞便サンプルのメタタクソノミクス；(c)、腹痛および腸内習慣のデータ。
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図2. 非便秘患者（NC-IBS；n＝235）と健常対照者（HC；n＝100）の糞便細菌群集のサンプル内生物多様性を4種類のα多様性指数で比較。統計はMann-Whitney検定による。**, p < .01; ****, p < .0001).

図2. 非便秘患者（NC-IBS；n＝235）と健常対照者（HC；n＝100）の糞便細菌群集のサンプル内生物多様性を4種類のα多様性指数で比較。統計はMann-Whitney検定による。**, p < .01; ****, p < .0001).
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図3. 非便秘性IBS患者（NC-IBS）と健常対照者（HC）の予測背景を用いたPLS判別分析（PLSDA）。PLSDAモデルのROC（Receiver Operating Characteristic）曲線を補足図S1に示す。

図3. 非便秘性IBS患者（NC-IBS）と健常対照被験者（HC）の予測背景を用いたPLS判別分析（PLSDA）。PLSDAモデルのROC（Receiver Operating Characteristic）曲線を補足図S1に示す。
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IBS-D患者とIBS-M患者を分けながら、メタ分類学的データの解析も行った。その結果、α多様性においても分類学的群集構造においても、これら2つのサブグループ間に有意な差は認められなかった（補足図S2参照）ので、これら2つのサブグループを一緒に解析するという決定を支持した。

いくつかの分類群では、NC-IBSとHCサンプルの間で異なる表現が見られた。特に、バクテロイデーテス門、ファーミキューテス科RuminococcaceaeとChristensenellaceae、およびErysipelotrichales目は、LEfSe分析で明らかになったように、NC-IBSサンプルでは発現量が少なかった（図4a；補足図S3）。逆に、NC-IBSサンプルでは、放線菌のRothia属とCollinsella属（特にC. aerofaciens種）、およびClostridium属（Clostridaceae科）と[Ruminococcus]（現在はMediterraneibacterに再分類、Lachnospiraceae科）、および[Ruminococcus] gnavus種を含むいくつかの固溶系分類群の過剰発現が観察された（図4a；補足図S3）。

図4. 非便秘型過敏性腸症候群（NC-IBS）と健常者（HC）の間で有意に存在量の異なる糞便サンプル中の細菌分類群。(a) LEfSe解析に基づくクラドグラム（単一分類群のLDAスコアは補足図S3に報告）。(b)CLR変換した菌体存在量を用いて行ったマン・ホイットニー検定により決定した有意差のある分類群。各分類群についてより高い存在量とより低い存在量は、それぞれ赤とシアンの背景で報告されている。黒と黄色のヒートマップは、報告された分類単位のCLR変換した存在量の平均を表す。各分類群の系統を示す：pは門、cは綱、oは目、fは科、gは属、sは種。

図4. 便秘を伴わない過敏性腸症候群（NC-IBS）と健常人（HC）の間で有意に存在量の異なる糞便サンプル中の細菌分類群。(a) LEfSe解析に基づくクラドグラム（単一分類群のLDAスコアは補足図S3に報告）。(b)CLR変換した菌体存在量を用いて行ったマン・ホイットニー検定により決定した有意差のある分類群。各分類群についてより高い存在量とより低い存在量は、それぞれ赤とシアンの背景で報告されている。黒と黄色のヒートマップは、報告された分類単位のCLR変換した存在量の平均を表す。各分類群の系統を示す：pは門；cは綱；oは目；fは科；gは属；sは種。
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16S rRNA遺伝子プロファイリングデータ[17]の組成学的性質に基づき、分類学的存在量をCLR変換した後、NC-IBSとHCサンプルの間で発現が異なる細菌分類群を推定した。得られた結果は、NC-IBSサンプルにおけるC. aerofaciensと[R.] gnavusの過剰発現など、LEfSe分析で得られたいくつかの知見を確認した（図4b）。全体として、より高い分類学的レベルでは、CLR変換データの解析から、NC-IBS患者はHCと比較して、放線菌とファーミキューテス（Clostridiales目）が増加し、バクテロイデス（Bacteroidales目）が減少することが示された。科レベルでは、IBS患者に過剰発現していた主な細菌は放線菌科、クロストリジウム科、ラクリス菌科、ブルセラ科、腸内細菌科であった。さらにBacteroidetesの中では、Bacteroides uniformisという種がHCではより多く、NC-IBSではBacteroides plebeiusがより多いことがわかった（図4b）。

続いて、100人のHCと240人のNC-IBSから採取した糞便サンプル中の、酢酸、酪酸、プロピオン酸、バレレート、乳酸、コハク酸など、ヒト腸内細菌の異化作用に由来する一次有機酸の濃度を定量した（図1）。酢酸塩と酪酸塩はほとんどの検体で最も多く検出された有機酸であり、プロピオン酸塩はNC-IBS患者10人とHC1人で最も多く検出され、コハク酸塩はNC-IBS患者4人とHC1人で最も多く検出された。NC-IBS患者4人と1人では、バレレートと乳酸がそれぞれ最も豊富な有機酸であった。NC-IBS患者の酪酸（中央値3.9対3.1mmol/100g糞便；Mann-Whitney検定によるP = 0.007）、コハク酸（0.04対0.00mmol/100g糞便；P = 3.8×10-7）およびバレレート（1.5対1.2mmol/100g糞便；P = 4.3×10-4）は、HC患者と比較して有意に少なかった（表1；図5）。IBSCitation17,Citation18のバイオマーカーとして提唱されているプロピオン酸/酪酸比は、IBS検体とHC検体との間に有意差はなかった。さらに、IBS-D亜型とIBS-M亜型の間でも、糞便有機酸に有意差は認められなかった（補足図S2）。

図5. 非便秘型過敏性腸症候群（NC-IBS）と健常者（HC）の間で有意に異なる存在量を示した糞便サンプル中の有機酸。統計解析はMann-Whitney検定を用いて行い、HCサンプルと比較して統計的に有意な差があることを示した。**, p < .01; ***, p < .001; ****, p < .0001。赤い数字は、対応するデータのσCitation2分散を示す。

図5. 非便秘性過敏性腸症候群（NC-IBS）と健常者（HC）の間で有意に異なる存在量を示した糞便サンプル中の有機酸。統計解析はMann-Whitney検定を用いて行い、HCサンプルと比較して統計的に有意な差を示した。**, p < .01; ***, p < .001; ***, p < .0001。赤い数字は、対応するデータのσCitation2分散を示す。
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表1. 健常人（HC）および非便秘患者（NC-IBS）から採取した糞便サンプル中の有機酸濃度。NC-IBSサンプルのデータは、FC-HおよびFC-Lのカタボタイプで層別化した後にも示されている。すべてのデータはmmol/g糞便で報告されている。Prp/but、プロピオン酸と酪酸の濃度比。統計はMann-Whitney検定によるもので、HC検体と比較して統計的に有意な差を示す。, p < .05; **, p < .01; ***, p < .001; ****, p < .0001.

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全体として、NC-IBS患者は健常人と比較して便中マイクロバイオームに有意な変化を示すことが示された。具体的には、NC-IBS患者の糞便微生物叢において、放線菌、特にC. aerofaciensの一般的な拡大、およびバクテロイデーテス、酪酸、バレレート、コハク酸の減少が示唆された。

SCFAsの糞便中レベルに基づく層別化により、NC-IBSにおける2つの異なるマイクロバイオームクラスターが明らかになった。
調査対象のNC-IBS患者240人について、糞便サンプル中の6種類の微生物異化物（酢酸塩、酪酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、バレレート）の濃度に基づき、主座標分析（PCoA）を用いて教師なしクラスタリング分析を行った（カタボタイピング分析）。最も高いシルエット係数（SI = 0.27）と分散比基準（CH指数 = 77）に基づいて、IBS検体を2つの異なるクラスターに分類することができ、便異化度「高」（FC-H；n = 128）と「低」（FC-L；n = 112）と名付けた（図6a）。FC-H群はFC-L群に比べ、コハク酸を除く6つの代謝物の濃度が有意に高かった。さらに、酢酸、酪酸、プロピオン酸の糞便中濃度は、FC-HよりHCの方が低く、コハク酸は高かった。注目すべきは、FC-L NC-IBS患者に比べ、HC被験者ではすべての代謝物の糞便中濃度が有意に高かったことである（表1）。さらに、プロピオン酸/酪酸比は、HC（0.34；P = 0.011）およびFC-H（0.38；P = 0.066）に比べ、FC-L（中央値0.48）で高いことが観察された。これらの所見から、NC-IBS患者は、細菌異化物の相対的存在量に基づくスパイダーチャート（図6b）から明らかなように、HCよりも高い便中SCFAレベルと低い便中SCFAレベルを特徴とする2つのクラスターに分類できることが示唆される。さらに、IBS-D検体はFC-HとFC-Lの間にそれぞれ60％と40％分布し、IBS-M検体はFC-HとFC-Lの間にそれぞれ45％と55％分布していることから、同定された代謝型はIBSのサブタイプとは重複していない。

図6. 非便秘型IBS患者（NC-IBS）の糞便中有機酸濃度による層別化分析。(a）酢酸塩、酪酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、バレレート酸塩の糞便中濃度に基づく異型分類により作成された主配位分析（PCoA）。(b)相対量で表した細菌異化物の存在量に基づくスパイダーチャート。

図6. 非便秘型IBS患者（NC-IBS）の糞便中有機酸濃度に基づく層別化分析。(a）酢酸塩、酪酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、およびバレレート酸塩の糞便中濃度に基づく異型分類によって作成された主配置分析（PCoA）。(b)相対量として表された細菌異化物の存在量に基づくスパイダーチャート。
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腸内SCFAレベルは腸内の微生物代謝に直接起因するため、IBSサブグループFC-HとFC-Lの糞便細菌群集構造を比較した。CLR変換された存在量の統計解析により、54のOTUを含む73の細菌分類群が異なる表現で存在することが明らかになった（図7）。FC-LでFC-Hより多く存在したのは、Bifidobacterium longum（放線菌門）、Lentihominibacter faecis、Anaerostipes hadrus、Oscillospira（Clostridiales目）、Akkermansia muciniphila（Clostridiales目）に属するOTUを含む12分類群だけであった（図7）。逆に、FC-Hで過剰発現している最も豊富な分類群の中には、Anaerobutyricum soehngenii、Fusicatenibacter saccharivorans、Dorea phocaeensis/formicigenerans、Faecalibacterium duncaniae、Faecalibacterium prausnitziiなど、食物繊維を発酵させてSCFAを産生することが知られている細菌がいくつか見つかった（図7）。

図7. NC-IBS患者の糞便検体中の細菌分類群で、FC-H型とFC-L型の間で有意に異なる存在量を示したもの。有意に異なる分類群は、CLR変換した細菌量を用いて実施したMann-Whitney検定により決定した。黒と黄色のヒートマップは、報告された分類学的単位の平均CLR変換存在量を表す。各分類群について、より高い存在量とより低い存在量は、それぞれ赤とシアンの背景で報告されている。各分類群の系統を示す：pは門；cは綱；oは目；fは科；gは属；sは種。青字で示した分類名は、対応するリードの塩基配列を用いてGenBankで手動BLASTN検索を行い決定した。

図7. FC-H型とFC-L型とで有意に存在量が異なるNC-IBS患者の糞便サンプル中の細菌分類群。有意に異なる分類群は、CLR変換した細菌量を用いて実施したMann-Whitney検定により決定した。黒と黄色のヒートマップは、報告された分類学的単位の平均CLR変換存在量を表す。各分類群について、より高い存在量とより低い存在量は、それぞれ赤とシアンの背景で報告されている。各分類群の系統を示す：pは門；cは綱；oは目；fは科；gは属；sは種。青字で示した分類名は、対応するリードの塩基配列を用いたGenBankの手動BLASTN検索により決定した。
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HCとの比較から、NC-IBSのカタボタイプはα多様性が低いことが示された（補足図S4）。さらに、102の細菌分類群（62のOTUを含む）がHCとFC-Lサンプルを有意に区別することがわかった。一方、HCとFC-Hの間で異なっていた細菌分類群の数は276（206 OTUを含む）であった（補足図S5）。一般に、有意に異なる細菌分類群のほとんどは、HCサンプルと比較してIBSカタボタイプで過剰発現していた（FC-LおよびFC-Hでは、HCと比較して有意に異なる分類群がそれぞれ86および263増加した）。具体的には、FC-LとFC-HはHCに比べてファーミキューテス類が有意に多く、これは主にClostridiales目とその中のLachnospiraceae科の過剰発現によるものであった。また、放線菌（特にCollinsella aerofaciens種）は、HCよりもIBSの両細菌カタボタイプで高い存在度を示した。一方、バクテロイデーテス（Bacteroidetes）門の優占種は、FC-Lではバクテロイデス目（Bacteroidales）とバクテロイデス・ユニフォミス（Bacteroides uniformis）が減少し、FC-Hではリケネラ科（Rikenellaceae）が減少するなど、HCと比較してIBS群で減少した。特に、酪酸産生菌であるF. prausnitziiはFC-HではHCに比べて高く、FC-Lでは低かった（補足図S5）。

全体として、これらのデータは、IBS患者は糞便中のSCFAsレベルに応じて2つのグループ（カタボタイプ）に層別化できることを示している。特に、SCFAs濃度が有意に高いFC-Hは、HCおよびNC-IBS群FC-Lと比較して、多くの分類群（多数の繊維分解菌およびSCFA産生菌を含む）が過剰に発現していることが特徴であった。

糞便カタボタイプは臨床に関連するかもしれない
続いて、FC-HとFC-LのIBSサブグループを、糞便採取の2週間前に登録された臨床パラメータとの関連で比較した。腹痛（NRSスケール、Numeric Pain Rating Scale）、便のタイプ、便の回数を検討した。注目すべきは、FC-H型（n=120）の患者は、FH-L型（n=99）の患者に比べて、腹痛（正規分布：平均値3.8 vs. 3.2；P<0.01）および便型（非正規分布：中央値4.9 vs. 4.4；P<0.0001）のレベルが高かったことである（表2a）。

表2. PROBE-IBS/2コホートの非便秘型IBS患者における便潜血型FC-LとFC-Hの臨床症状。（a）ベースライン時のFC-HとFC-Lのカタボタイプの比較。統計は、データの正規分布に応じて、Mann-Whitney U検定（便の種類と排便回数）または対応のないt検定（腹痛）による。(b）初診時（ベースライン）と最終診察時（16週後）の比較。統計は、データの正規分布に応じて、Wilcoxon符号順位検定（便の種類と排出回数）または対にしないt検定（腹痛）による。*はp＜0.05、**はp＜0.01。

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その後、Kendallの相関分析を行ったところ、腹痛はバレレートおよびプロピオン酸塩に、コハク酸塩は排便回数に有意な正の相関を示したが、FC-Hの異型群においてのみであった（図8）。また、糞便型と酪酸塩は両カタボタイプで正の相関を示したが、糞便型とバレレートはFC-Lカタボタイプでのみ相関を示した（図8）。

図8. FC-L（n=105）とFC-H（n=125）のカタボタイプにおける糞便有機酸とIBS症状の相関分析。ヒートマップはケンドール順位相関のτ係数を表す。アスタリスクはケンドール順位相関の有意性を示す： *, p < .05; **, p < .01。NRS、数値評価尺度。

図8. FC-L型（n = 105）とFC-H型（n = 125）における便中有機酸とIBS症状の相関分析。ヒートマップはケンドール順位相関のτ係数を表す。アスタリスクはケンドール順位相関の有意性を示す： *, p < .05; **, p < .01。NRS、数値評価尺度。
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最後に、PROBE-IBS/2コホートのIBS患者の臨床データを16週間分析し、その間に食事と生活習慣の推奨に基づく従来のIBS治療プロトコールに従った（n = 202）。興味深いことに、FC-H群の患者はFC-L群の患者よりも良好な反応を示した。実際、16週間にわたって、FC-H群では腹痛と便の型が有意に減少したのに対し、FC-L群では便の回数だけが減少した（表2b）。特に、腹痛におけるFC-L群とFC-H群の最初の差は、最初の4週間はFC-H群の方が良好であったため、16週間後には有意ではなくなった（図9）。

図9. 便秘のないIBS患者のPROBE-IBS/2コホートにおいて、便異型度FC-LとFC-Hで層別化した場合の16週間にわたる腹痛の進行。各ポイントは疼痛評価のための数値評価尺度（NRS）の中央値を示す。統計は、各時点におけるFC-LとFC-Hの間のMann-Whitney検定による。各ポイントに近いグレーの数字は患者数を示す。**, P < .01; *, P < .05; n.s., 有意でない。

図9. 便秘のないIBS患者のPROBE-IBS/2コホートにおいて、便異型度FC-LおよびFC-Hで層別化した場合の16週間にわたる腹痛の進行。各ポイントは疼痛評価のための数値評価尺度（NRS）の中央値を示す。統計は、各時点におけるFC-LとFC-Hの間のMann-Whitney検定による。各ポイントに近いグレーの数字は患者数を示す。**, P < .01; *, P < .05; n.s., 有意でない。
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全体として、これらのデータは、糞便カタータイプFC-HおよびFC-Lが異なるIBS症状の重症度によって特徴づけられることを示し、FC-Hカタータイプにおいて糞便SCFAとIBS症状との直接的な関連がより強くなりうることを示唆した。

考察
IBSにおける腸内微生物生態系の役割について多くの研究が行われ、この疾患の潜在的な微生物シグネチャーについていくつかの異なる仮説が提唱されている19。IBSが病因学的レベルでも症状発現においても極めて異質な疾患であるという事実は、矛盾する所見を正当化し、IBSの中でも潜在的に異なるサブタイプを区別する必要性を示唆している。このような背景から、IBS患者を分類する基準として最も一般的に用いられているのは、便通習慣である。この判別戦略を裏付けるように、いくつかの研究では、下痢のIBS患者と便秘のIBS患者との間に有意な違いがあることが強調されており、この違いは、特定の分類群20とSCFAsなどの微生物代謝産物21の両方の観点から、腸内細菌叢のレベルで特に明らかであるようである。そこで本研究では、IBSにおける既存のばらつきを減らすため、便秘優位のIBSを除外し、下痢を伴うIBS患者（IBS-DおよびIBS-M）に限定して解析を行った。(i)便秘を欠くIBS患者の特徴や臨床治療に対する反応に類似性があることを示す既存の科学文献22,引用23;(ii)本研究で明らかになったように、IBS-DとIBS-Mの間で、糞便中マイクロバイオームの分類学的群集構造や糞便中SCFA濃度に有意差がないこと。

NC-IBS患者235人のコホートと、年齢・性別をマッチさせた健常対照者100人のコホートの糞便細菌群集を比較したところ、α-ダイバーシティが有意に低いことCitation20、放線菌門が拡大していることCitation24,Citation25など、すでに文献で明らかになっているいくつかの有意差が浮き彫りになった。さらに、2つの系統的レビューCitation26,Citation27でIBSでも報告されているように、NC-IBSではHCと比較してファーミキューテス（特にClostridiales目）が増加し、バクテロイデーテス（特にBacteroidales目）が減少していることが観察され、これらの分類群がIBS患者の糞便微生物叢における有効な微生物シグネチャーを表している可能性があるという考えが支持された。

利用可能な研究データは、ヒト腸内細菌の主要代謝産物、すなわちSCFAがIBSの病因において重要な役割を果たしている可能性を示唆している。特に、いくつかの機序研究では、これらの有機酸がセロトニン合成、結腸運動、内臓過敏症に直接作用する結果として、下痢優勢型IBSの病態生理に腸管SCFAsが関与していることが示唆されている引用14,引用28-31。その結果、大腸SCFAレベルを調節することが、IBSの潜在的な治療標的となる可能性が示唆されている引用11,引用17,引用32。このことを念頭に置いて、NC-IBS患者の糞便中の主な細菌性異化物を定量した。得られたデータを分析した結果、NC-IBS患者の糞便サンプル中の酪酸、コハク酸、バレレート濃度は、HC患者と比較して低いことが明らかになった。腸内のコハク酸濃度の上昇は炎症と関連しており33、症状の増悪を伴うIBS-D患者において34、IBS-CCと比較したIBS-Dにおいて35報告されている。バレレートはIL-10を増強しTh17細胞を抑制することで自己免疫を抑制することが示されているがCitation36、糞便型と正の相関があり、IBS-D患者ではIBS-CCitation12,Citation13の患者よりも有意に高いことが報告されている。また、便中バレレート濃度は、IBS-D患者における内臓感覚（腹痛または内臓知覚過敏）と相関することが示されたが、健常対照者と比べて有意な差は認められなかったCitation17,Citation37。酪酸については、より広範な、しかし一部矛盾する文献がある。ここに示したデータとは対照的に、以前の発表では、16週間にわたって5回測定した値の中央値として算出した便中酪酸濃度が、IBS-D患者（n=11）の方がIBS-C患者（n=12）や健常対照者（n=23）よりも有意に高かったと報告しているCitation12。また、Sunらによるメタアナリシスでも、便中酪酸はIBS-D患者で健常対照群より高いことが示されている13。それにもかかわらず、他の研究では、IBS-Dの糞便中酪酸濃度はHCCと異ならないことが報告されている18,引用38。

これらの文献から、特にIBS-DとIBS-Cというサブタイプは、IBS患者と健常人との間の酪酸およびその他のSCFAsの大腸レベルの違いに関するあいまいな結果を説明する一因となる可能性が示唆される。しかし、我々の所見では、NC-IBSでは健常人と比較して糞便中SCFAレベルの変動が大きいことが示された（例えば、酪酸のσCitation2分散はNC-IBSで20.5、健常人では6.7；図5）。このことから、NC-IBS患者集団の中に異なるサブグループが存在し、そのサブグループによってSCFAsの臨床的意義が異なる可能性を推測することができた。この仮説を検証するため、我々は、「腸型分類」Citation39として知られる、糞便微生物叢の細菌メタ分類学的データに基づくヒト個人の教師なし層別化にすでに採用されているアルゴリズムを用いて、糞便SCFAレベルのデータを分析した。腸内細菌型の概念は、特定の細菌群の存在量に基づいて腸内細菌叢を少数の異なるコミュニティタイプに分類できることを示唆する、論争の的となっている理論である引用40。これらの腸内細菌型は比較的安定しており、宿主の健康状態や疾患リスクに関与すると提唱されている。腸型の概念に類似して、ここでは、IBS患者をカタボタイプ、すなわちヒト大腸の微生物異化作用によって産生される主な有機酸の糞便中濃度に基づいて別個のグループに層別化できるという仮説を評価することを目的とした。カタボタイピングの適用により、今回調査した240人のIBS患者を、糞便中のSCFA濃度が大きく異なる2群に層別化することができたが、一方の群（カタボタイプFC-H）はHC群と比較して有意に高く、他方の群（カタボタイプFC-L）は有意に低かった。特に、FC-HはFC-Lに比べ、腹痛と糞便型のレベルが高いことから、IBS症状とカタボタイプの間に関連がある可能性が示唆された。というのも、腸管運動や腸管感受性の変化がSCFA産生の変化につながる可能性もあれば、その逆の可能性もあるからである。利用可能な文献によると、SCFAsと腸の症状との関連性については食い違いが見られる。Ringel-Kulkaらは、便中SCFA総量が結腸通過時間と負の相関を示し、便回数と正の相関を示したと報告している18。Tanaらによれば、酢酸およびプロピオン酸レベルが高いことは、腹部症状の有意な悪化と関連している42。それにもかかわらず、Wangらは、SCFAシグネチャーは経時的なIBS重症度とは一貫して関連しなかったと報告している43。さらに、回腸にSCFAを投与すると、ヒトでは回腸運動と腹痛が増加しCitation44、ラットでは内臓知覚過敏が促進されたCitation45,Citation46。しかし、遠位結腸では、モルモットにおいて、酪酸は結腸の推進速度を増加させ、プロピオン酸は減少させることが示されたCitation47。また、酪酸の外因性投与は、IBSCitation28のマウスモデルにおいて結腸運動を亢進させることが示された。それにもかかわらず、最近、3000人の非入院IBS患者を対象とした多施設共同前向き臨床試験で、酪酸ナトリウムの経口投与がIBS症状を効果的に緩和する可能性が示されたCitation16。

本研究では、糞便中のSCFAがより豊富なFC-H異型を有する人の糞便微生物叢は、まさに複数の細菌分類群の過剰発現により、HCのそれとは有意に（FC-Lよりも）異なることが示された。この所見は、FC-Hの異型が、より高度なdysbiosisを有するIBS患者のサブセットを表している可能性を示唆している。最近、Vervierらはショットガンメタゲノミクスを用いて、低FODMAP食前後のIBS-DおよびIBS-M患者56人の糞便サンプルを解析した。教師なしクラスタリングにより、彼らは食事療法に対する臨床反応が異なる2つの糞便微生物叢サブタイプを同定した。特に、"病原性様 "サブタイプ（IBSP）では反応性が有意に亢進しており、ファーミキューテス属と糖質代謝遺伝子に富んでいることが報告された23。したがって、FC-H異型は、低FODMAP食または腸内細菌叢の繊維発酵微生物成分を標的とした他の食事介入から最も恩恵を受ける可能性のあるNC-IBS患者のサブグループを表している可能性があるという仮説を立てた。この仮説の裏付けとして、PROBE-IBS/2試験で患者に提供された食事ガイドライン（繊維質の多い大葉野菜、豆類、繊維含有量の多い果物、全粒穀物の摂取を避けるなど）を遵守することで、FC-Hサブグループにおいて腹痛と糞便の一貫性がより大幅に改善したことが示された。文脈的には、EetemadiとTagkopoulosは、6つの異なる低FODMAP介入試験から得られたメタ分類学的データを分析し、低FODMAP食によく反応する可能性の高いIBS患者は、SCFA代謝経路に関連する推定遺伝子の存在量が多いという特徴があると結論している引用48。同様に、Chumpitaziたちは、FODMAP食に良好な反応を示したIBSの小児において、ルミノコッカス科やFaecalibacterium prausnitziiなどの特定の微生物群のレベルが高く、これらはより高い糖代謝率に関連していることを報告している49。さらに、我々の相関分析では、FC-H異型群においてのみ、酪酸値と糞便型、プロピオン酸値およびバレレート値と腹痛との間に有意な正の相関が認められた。この観察結果は、糞便中のSCFAs濃度が高い患者においてのみ、IBSの病態形成に関与している可能性があり、診断を強化し、より効果的な治療法を選択するための有効なターゲットとなりうるという仮説を支持するものである。具体的には、NC-IBS患者の糞便中有機酸濃度が高いほど、マイクロバイオームを標的とした治療介入が成功する可能性が高いことを示しているのではないかと推測している。低FODMAP食は長期的な持続性に大きな限界があることに加え、IBS患者のこのサブセットは、抗生物質（例えば、リファキシミンなど）、プロバイオティクスまたは生きた生物治療薬（例えば、Blautia hydrogenotrophica、引用50）を含む介入、および便微生物叢移植（FMT）のような治療から実質的な利益を得る可能性が最も高い集団を表している可能性がある。FMTに関しては、大腸の微生物生態系が症状の主な原因となっているIBS患者（今回われわれが仮定したように、特にFC-H患者）において、FMTが最も重要かつ永続的な利点をもたらす可能性があると考えられる。

結論として、本研究ではIBSにおけるSCFAの役割を検討し、特にSCFAのレベルが高いことを特徴とする非便秘患者のサブグループ（FC-H型と名付けた）の存在を検討した。我々は、FC-Hサブグループが特異的な臨床的特徴を有するIBSの明確な臨床表現型を表している可能性があると仮定した。このカタボタイプの同定がIBSの診断と治療に意味を持つかどうかを理解するためには、標準化された分析プロトコルの開発と、便秘のないIBS患者がこのカテゴリーに入るかどうかを確定するのに役立つ糞便有機酸の閾値の同定に、さらなる研究努力がまず向けられるべきである。

全体として、本研究は、IBSにおける腸内細菌叢と腸症状の複雑な関係について新たな視点を提供し、その治療のための個別化戦略の重要性を強調するものである。

患者および方法
研究参加者と臨床評価
本研究では、イタリアの19の病院で募集された、Rome IV基準に従って非便秘型IBS（すなわち、下痢優位のIBS（IBS-D）または混合性食習慣を伴うIBS（IBS-M）；NC-IBS）と診断された合計240名の患者を対象とした。これらの被験者は、PROBE-IBS/2試験（ClinicalTrials.gov Identifier NCT03449628）のコホートからのものであった。加えて、PROBE-IBS/2コホートのIBS患者と年齢・性別が一致する100人の健常対照者も対象とした。試験集団の特徴を表3にまとめた。IBS患者の腹痛を2週間間隔で測定するために、標準的な11段階の数値評価スケール（痛みがないことを示す0から、最悪の痛みを示す10までの範囲）を用いた。最後に、ブリストル便チャートを用いて便の回数と形態を評価した。患者の腹痛と排便習慣は16週間にわたってモニターされた。リクルート時に、患者は補足資料ファイル（Supplementary Methods）に記載されている生活習慣と食習慣に関する推奨を受けた。

表3. 本研究に参加した被験者の人口統計と臨床情報。NC-IBS、PROBE-IBS/2試験の非便秘性過敏性腸症候群患者コホート。HC、健常対照被験者。

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倫理声明
PROBE-IBS/2試験の倫理的承認は、調整センター（Hospital S. Orsola Malpighi - Bologna - 承認識別番号67/2017/U/Sper、2017年6月13日）の委員会および各参加施設の倫理委員会により得られた。本試験はヘルシンキ宣言と優れた臨床実践の原則を遵守して実施された。参加者全員から書面によるインフォームド・コンセントを得た。

糞便サンプル中の有機酸定量
PROBE-IBS/2コホートの240人のIBS患者と100人の健常対照者から採取した糞便サンプル中の有機酸を定量した。測定した有機酸は、酢酸、酪酸、プロピオン酸、バレレート、乳酸、コハク酸であった。超高速液体クロマトグラフィー-高分解能質量分析（UPLC-HR-MS）は、糞便サンプル中のこれらの分子の検出と定量に用いられた。この手法では、Acquity UPLC分離モジュール（Waters, Milford, MA）とExactive Orbitrap MSおよびエレクトロスプレーイオン化用HESI-IIプローブ（Thermo Scientific, San Jose, CA）を用いている。

糞便サンプルのメタタクソノミクス
PROBE-IBS/2コホートの全235名の患者から採取した糞便サンプルと、健常人から採取した100名の対照サンプルについて、16S rRNA遺伝子のプロファイリングによるメタタクソノミクス解析を行った。糞便サンプルは患者により採取され、24時間以内に基準病院に届けられた。その後、サンプルは速やかに-80℃で凍結され、最終的にドライアイスでミラノ大学の中央研究所に移送され、分析が行われた。QIAsymphony PowerFecal Pro DNA Kit（Qiagen社、ミラノ、イタリア）を用い、製造者の説明書に従い、150mgの糞便から全DNAを抽出した。V3およびV4可変領域を含む16S rRNA遺伝子の断片を増幅するために、プライマー341F（5'-CCT ACG GGN GGC WGC AG-3'）および805 R（5'-GAC TAC HVG GGT ATC TAA TCC-3'）（LC Sciences, Houston, TX）を用いた。得られたアンプリコンをNovaSeq 6000、2×250bp（NovaSeq 6000 SP Reagent Kit、500サイクル）を用いてシークエンシングした。得られたシーケンシングリードは、バイオインフォマティックパイプラインQuantitative Insights Into Microbial Ecology (QIIME) 2 version 2022.2を用いて解析し、Greengenesデータベースv. 13_8を用いて、Divisive Amplicon Denoising Algorithm (DADA2; 27214047)を用いて類似度97% (cASV)でクラスタリングされたアンプリコン配列バリアント(ASV)に分類学的割り当てを行った。

データ解析と統計
部分最小二乗判別分析（PLSDA）を含む統計計算は、Rプログラミング言語（バージョン3.4.2）を用いて行った。LDAスコア（log10）のカットオフ値は2.0以上とした。LDAスコア（log10）のカットオフ値が2.0を超えるものを選択した。さらに、中心対数比（CLR）変換を行ったリードアバンダンスについて、Mann-Whitney検定により有意差のある分類群も同定した。酢酸、酪酸、プロピオン酸、乳酸、コハク酸、バレレートの糞便中濃度に基づき、JSD距離とPAM（Partitioning around Medoids）アルゴリズムを用いて、カタボタイピング解析に基づく層別化を行った。セントロイドを用いた主座標分析は、サンプルをグラフィカルに表現するために使用された。本研究で考慮された他のすべての変数との対/非対比較には、Shapiro-Francia検定によって評価された正規分布に応じて、対/非対Student's t検定、またはMann-Whitney U検定、Wilcoxon Signed-Ranks検定が採用された。相関分析は、Kendallのτ順位相関係数を計算して行った。

執筆過程におけるジェネレーティブAIおよびAI支援技術の宣言
本著作を準備する間、著者らはAIを活用した言語モデルChatGPT-3.5 (https://chat.openai.com/)とGrammarly (https://app.grammarly.com/)を使用し、読みやすさと言語の改善を図った。これらのツールを使用した後、著者らは必要に応じて内容を見直し、編集し、出版物の内容に対する全責任を負う。

PROBE-IBS/2グループ共同研究者
ブルーノ・アニバレ（ローマ）；グイド・バジリスコ（ミラノ）；レオニルデ・ボンフラーテ（バーリ）；ミケーレ・チカラ（ローマ）；ロッコ・コシンティーノ（ローマ）；アントニオ・ディ・サバティーノ（パヴィア）；ラファエラ・フェラーロ（ヴェルチェッリ）；フランチェスカ・ガレアッツィ（パドヴァ）；バスティアネッロ・ゲルマナ（ベッルーノ）； ジョヴァンニ・マコーニ（ミラノ）、サンティーノ・マルキ（ピサ）、ジェラルド・ナルドーネ（ナポリ）、マッテオ・ネーリ（キエティ）、ファビオ・パチェ（セリエテ）、ピエロ・ポルティンカーザ（バーリ）、フランコ・ラダエッリ（コモ）、マルチェッロ・ロディ（ヴェルチェッリ）、ジョヴァンニ・サルネッリ（ナポリ）、パオロ・ウサイ（カリアリ）。

補足資料
補足資料
ダウンロード
謝辞
ミラノ大学APCイニシアチブからの支援に感謝する。

情報開示
著者による潜在的な利益相反は報告されていない。

データ利用声明
Metataxonomicの生シーケンスデータはFASTQファイルとしてEuropean Bioinformatics InstituteのEuropean Nucleotide Archive (ENA)にアクセッションコードPRJEB64301で公開されている。処理されたデータは論文に含まれるか、補足資料としてアップロードされる。その他のデータはすべて、リクエストに応じて入手可能である。

補足資料
本論文の補足データは、https://doi.org/10.1080/19490976.2023.2274128 からオンラインでアクセスできる。

追加情報
資金提供
本研究の一部は、Sofar S.p.A.より資金援助を受けた。
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